JPS6354330A - 放射性配位レニウム薬剤の単離および精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 放射性組成物および複合体は、その診断および治療的応
用が著しく増大してきた。診断の目的には、放射性複合
体が、生体臓器、骨格等の像を陰画および陽画の両画像
を与えるために用いられている。９９ｍ−ＴＣ−ジホス
ホネートの放射性薬剤は、骨への転位節を含む骨損傷の
像を造影するために、ときに用いられてきた。造影剤に
は通常低エネルギーのγ線を放射する同位元素が使用さ
れるが、これらは診断的には有用であっても、治療効果
はほとんど示さない。

β線放射同位元素はある種の癌の治療に用いられてきた
が、診断造影には有用ではない。これらのβ線放出放射
性薬剤が有効であるためには、癌の病変部に局在し、生
体内に広く分布してしまわないことが必要である。たと
えば、骨を標的とする治療用放射性薬剤が転移性骨癌の
病変部に集中しないと、有効な治療ができないかまたは
健康な組織および臓器にも障害を与えるような高用聞が
必要になる。

治療剤としては様々な医薬品がこれまで提案されている
。たとえばＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＮｕｃｌｅａｒＭｅ
ｄｉｃｉｎｅ、　１９巻、１号、９８頁、１９７８年に
は、３２ｐ標識ジホスホネートを前立腺癌からの骨への
転移癌を有する患者の治療に使用することが提案されて
いる。ジホスホネートは骨に好んで局在し、また転移癌
組織もしくはその周辺にとくに選択的に集まることが知
られているので有用である。さらに、Ｈａｔｈｉｅｕら
（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｌ５ｏ
ｔｏｐｅｓ　。

３０巻、７２５〜７２０頁、１９７９年）は、ラットモ
デルにおける取り込みを明らかにし、骨新生物の治療へ
のレニウム−１８６標識ジホスホネートトＩＥＤＰ　（
ＨＥＤＰ−１−ヒドロキシエチリデンホスホネート）の
利用を示唆している。類似のジホスホネート複合体がＩ
ｎｔｅｒｎａｔ　１ｏｎａ　ＩＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｌ５ｏ
ｔｏｐｅｓ　。

３３巻、９９〜１０３頁、１９８２年にも開示されてい
る。

これらの文献に開示されたレニウム複合体は、しかしな
がら、レニウム複合体、非複合過レニウム酸塩、二酸化
レニウムおよび他の多くの未確認物質からなる不純な混
合物であって、放射性医薬品としての臨床的価値は乏し
い。これらの混合物の活性成分が単離できていないこと
から、これらの混合物の一部が実際に転移組織もしくは
その周辺に好んで集まり、照射療法が行われるかどうか
を評価することは困難であった。

その後の研究で、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）を用い、　　Ｒｅ−ジホスホネート混合物をその成
分複合体に単離できることが明らかにされた。さらに、
ＨＰＬＣｌｌｔｌｌｌｔ　１８６Ｒｅ−ジホスホネート
複合体が骨の病変部に集まることも示された（たとえば
、Ｎｕｋｌｅａｒｉｃｄｉｚｉｎ、　；こ−３＋８１〜
８２．１９８４参照）。

この学問的研究は、）ＩＰＬＣ単離レニウムジホスホネ
ート複合体が実際、骨の病変部に集まることを証明した
点では興味深いが、広く使用できる実際の治療方法を提
供するという点では問題がある。放射線医薬品を扱う通
常の薬局には、高速液体クロマトグラフィーのような複
雑な操作を定常的に実施する能力はないからである。

これらの研究から、単離レニウム複合体は転移癌骨組織
に集まるが、配位レニウム反応氾合物の製造中に生成す
る不純物が非精製反応混合物の有効な利用を妨げること
が明らかにされた。配位レニウム複合体の単離法として
知られている既知の分離法は、放射性医薬品調剤薬局で
定常的に利用するには複雑すぎるのである。

発明の要約 本発明は、まず、非複合過レニウム酸塩、未反応リガン
ド、二酸化レニウムならびにその他の未確認不純物を通
常含有する配位レニウムの非精製混合物を生成させるこ
とにより、無菌の、パイロン１ンを含まないｔＩｉ射性
医薬品のＩｎを実現するものである。この不純混合物を
ついで、低圧もしくは重力展開カラム中イオン交換樹脂
のような適当な分離メジウムに吸肴させる。不純物の第
一の部分は、適当な溶出液、たとえばイオン交換クロマ
トグラフィーにおいては低イオンモル濃度を有する水溶
液で溶出される。第二の部分は、適当な溶出液、たとえ
ばイオン交換クロマトグラフィーにおいては高イオン濃
度を有する水溶液で溶出される。不純物の第三の部分は
溶出されないでクロマｌ−グラフィー樹脂上に残る。有
用な放射性薬剤は、一般に、第二の分画から集められる
。この放射性薬剤は、カラム上の放射性同位元素の放射
能のとくに２０〜８５％を含む分画であり、３０〜７０
％を含む分画であることがｂつとも有用である。この放
射能における非配位過レニウム酸塩の自在は１０％未満
、二酸化レニウムの自在は１％未満である。

好ましい態様における本発明の医薬品は、多座配位リン
含有リガンドが放射性核種に配位して生成した骨に集中
的に局在する薬剤である。好ましい放射性核種は１８８
Ｒｅあるいは１８６Ｒｅである。

本発明およびその利点を、以下の記述により、さらに詳
細に説明する。

詳細な記述 本発明によれば、複合レニウムを含有する薬剤は、複合
レニウムのｔよかに二酸化レニウム、非配位過レニウム
酸塩、過剰のリガンドおよび多くの複雑な未確認化合物
を含む粗混合物から得られる。

放射性過レニウム酸塩は各種の方法で形成される。レニ
ウム−１８６は、レニウム金属（レニウム−１８５）を
強力な中性子照射を行うことによって形成される。通常
、１０”／ω・Ｓの中性子束の照射でレニウム−１８６
が生成する。これは本技術分野においてよく知られたと
おりである。

レニウム−１８６金属は、過酸化水素、硝酸等のような
強力な酸化剤で酸化される。この場合、過レニウム酸塩
（ＲｅＯ−）の溶液が生成する。

この溶液をついで、必要に応じて、アンモニアのような
強塩基またはｔ！２酸もしくは硫酸のような強酸で中和
する。生成した溶液中には過レニウム−１８６酸塩とと
もに、レニウム金属の酸化の副生物および中和によって
生成した塩を含０７Ｊ′る。

過レニウム−１８８酸塩の粗水溶液も、レニウム出発原
料としてレニウム−１８５の代わりにレニウム−１８７
を用いるほかは同様にして生成させることができる。さ
らに好ましくは、タングステン−１８８／レニウム−１
８８発生器をたとえば食塩溶液で単に溶出することによ
り過レニウム−１８８酸塩の粗水溶液が生成する。

得られた過レニウム酸塩は、ぞのまま、またはさらに精
製して使用することができる。過レニウム酸塩の精製に
は、放射性核種の粗水溶液を親油性対立陽イオンで処理
する。親油性陽イオンは少なくともわずかに水に溶解し
、過レニウム塩酸と一緒に溶液になるものでなければな
らない。このような例としては、テトラエチルアルソニ
ウム、テトラエチルアルソニウム、ブトエチルホスホニ
ウム、テトラブチルアンモニウム、テトラブヂルホスホ
ニウム、テトラエチルアルソニウム、テトラプロピルア
ンモニウム、テトラプロピルアルソニウム、テトラプロ
ピルホスホニウム、ブトラフ工二ルアルソニウム、デト
ラフェニル小スホニウム、テトラシクロへキシルホスホ
ニウム、テトラシクロへキシルアルソニウム、トリメチ
ルアンモニウム、ジブチルジエチルアンモニウム、１〜
リブチルエチルアンモニウム、トリエチルスルホニウム
等を挙げることができる。これらは一般にハライドとく
にクロライドのような塩である。

会合した過レニウム酸塩は、放射性過レニウム塩を含有
する水性粗混合物に単に親油性対立イオンを加えること
により形成される。親油性対立イオンと会合した過レニ
ウム酸塩は、ついで選択吸収によって水性混合物から分
離される。さらに詳しくは、溶液を逆相分離メジウムに
加え、水性成分は水で除去する。ｆｉ射性過レニウム酸
塩はついでエタノール中に分離できる。この方法はＤｅ
ｕｔｓｃｈらによ’　Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｉｓｏｌａ
ｔｉｎｇＲａｄｉｏａｃｔｉｖｅ　Ｐｅｒｒｈｃｎａｔ
ｃ　ｏｒ　Ｐｅｒｔｅｃｈｎｃｔａｔｅ　ｆｒｏｒａａ
ｎ　Ａｑｕｅｏｕｓ　５Ｏ１ｕｔｉＯｎ　”と題Ｊ−る
特許出願第８０２．７７９号（１９８５年１１月２７日
出願）に開示されているので参照されたい。

レニウム−１８６放射性薬剤はかなりの吊のキャリレー
レニウムを含有している。したがって、レニウム−１８
６放射性薬剤の製造時に存在するＬ／ニウムの総濃度は
１０−３Ｍのオーダーにある。

レニウム−１８８の生成にＷ−１８８／Ｒｅ−１８８発
生器を用いる場合は、レニウム−１８８放射性薬剤の製
造時に存在するレニウムの総濃度は１０−８〜１０−６
Ｍのオーダーにある。

得られた過レニウム酸塩を次に、骨に集中するリガンド
に配位する。骨に集中するリガンドには一１二および多
座配位リガンドが包含される。この種のリガンドとして
はとくにポリおよびピロボスフェート、ホスホネート、
ホスホナイトおよびイミドジホスフエー１−を挙げるこ
とができる。好ましいリガンドは、 一般式 で示されるジホスホネートおよびその医薬的に許容され
る塩である。

特異的なリガンドとしては、Ｒ１はＲ２が以下の基であ
るジホスホネートを挙げることができる。

略名 Ｒ１＝ＣＨＲ２＝ｃ　　ト４　３　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１１ＥＤＰＲ１＝ＯＨＲ２
−ＨＨＨＤＰ ！”（−ＨＲ２＝　　ト１　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１４［ＩＰＣト１　□　　−
Ｃ００Ｈ Ｒ＝ＨＲ２＝Ｎ　（ＣＨ３）２　　　０Ｈ／’、０Ｒ−
＝ＨＲ＝Ｃト（ＣＨＮＨ２＾ＥＤＰＲ＝ＣＨＲ＝ＣＨＣ
Ｈ２ＮＨ２ＡＰＤ ｌ　　　　　２　　２ また、式 ％式％ （式中Ｒは一般にＮＨ２またはＣ１〜Ｃ１ｏアルキルで
あり、Ｒ′およびＲＩＩは一般に１−１またはＣ１〜Ｃ
１ｏアルキルである）で示されるモノホスホネートおよ
びその医薬的に許容される塩も適当である。類縁のアル
ソネートリガンドも適している。

これらのリガンドと会合する対立イオンは、−般的には
、Ｎａ“のようなアルカリ金属ならびに医薬的に許容さ
れる他の任意の対立イオンである。

これらはもちろんよく知られているところであって、本
発明の一部を構成するものではない。

骨に集まるリガンドについては、Ｒａｄｉｏ−ｐｈａｒ
ｍａｃｃｕｔｉｃａｌｓ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ａｎｄ　
Ｃｌ１ｎｉｃａｌＰｅｒＳｐｅＣｔｉＶｅＳ、第２巻、
１２８〜１４０頁、１９８６年に記載されている。

次に、放射性過レニウムＭ塩を還元し、選ばれたリガン
ドと配位させる。たとえば、過レニウム酸塩の水溶液を
、リガンドおよび還元剤、さらに所望により緩衝剤およ
び／またはアスコルビン酸、ゲンチシン酸もしくはｐ−
アミノ安息香酸のような抗酸化剤と合する。複合体形成
反応は、選ばれたリガンドの存在下、過レニウム酸塩を
同時に還元することにより行われる。適当な３元剤とし
ては塩化第一錫、水素化ホウ素ナトリウム、亜ジチオン
酸ナトリウム、金属錫およびホルマミジンスルフィン酸
を挙げることができる。形成した複合体は還元剤および
リガンドを包含した名称、たとえば　　Ｒｅ　（Ｓｎ）
ＨＥＤＰ、　　　Ｒ（３（Ｎａ−Ｂ）（４）ＭＤＰ等の
ように呼ばれる。

放射性造影剤の製造については、　　Ｒｅ（Ｓｎ）ＨＥ
ＤＰの例により以下に詳細に説明する。

［ １８６Ｒｅ　（Ｓｎ）ＨＥＤＰの［３には、１８６一過
レニウムＭ塩（Ｒｅ０４）をトＩＥＤＰリガンドの存在
下に第一錫イオンによって還元づ′る。

代表的なプレバレージョンはＲｅ（７５〜１００１Ｃ１
Ｒｅとともに）０．５ｊｌｌｆｆ、ＳｎＣｌ２　’２Ｈ
２０２５〜３０ｊｌ！Ｊ、中性ｐＨにおける第一錫塩の
沈殿を防１するＮ　ａ２１−１２ＨＥ　Ｄ　Ｐ　　７５
’９および抗酸化剤としてアスコルビン１１９１０１５
Ｆを含有する。この混合物のｐＨはＨＥＤＰの場合３．
０〜３．５が適当であるが、この値は他のリガンドでは
異なってくる。これらの試薬は、本技術分野における標
準的方法に従い、無菌の、凍結乾燥キットとすることが
できる。過レニウム酸塩の水溶液を、錫−ＨＥＤＰｕ合
物と合し、加熱するかまたは放置して数時間インキュベ
ートする。

１８６Ｒｅ　（Ｓｎ）ＨＥＤＰの場合は、通常、反応混
合物を９０〜１００℃に１０分間加熱する。

複合体形成の程度を調べるには、ペーパークロマトグラ
フィー法を使用できる。長さ１０ｃｍ、幅約１．５ｃｍ
の’ｔ４ｈａｔｍａｎ　３ｍ濾紙片を使用する。濾紙片
の１．５αｇ、３．０ｃｍおよび７．ＯＣａ＋のどころ
にｆ箪で横線を引く。こ濾紙片２枚の１．５αのマーク
のところに、　　Ｒｅ　（Ｓｎ）ＨＥＤＰブレバレージ
ョンの小滴（１〜５μｍ）をスポットする。一方の濾紙
片はアセトンで、他方は０．１５Ｍ　　ＮａＣｊ！で溶
出する。溶媒が濾紙片の頂部に達したとき、濾紙片を取
り、乾燥し、３αおよび７αのマークで切断する。２枚
の濾紙片の各断片についてＮａｌウェル検出鼎中でカウ
ントする。複合体の収率は、このカウントから次式によ
って求める。

複合体収率（％） −１００−％ＲｅＯ−％ＲｅＯ２ （〉９０％であるべきである） インキュベーション後、　　Ｒｅ（Ｓｎ）ＨＥＤＰを成
分に含む複合体混合物を、適当な分離メジウムを使用し
て、低圧または重力展開クロマトグラフィー操作によっ
て精製する。

低圧のＨｎは著しい高圧、一般に５００〜４．０００　
ｐｓｉで操作されるＨＰＬＣと区別す意味である。低圧
は一般に４０ｐｓｉ未渦の圧力を意味し、単に重力展間
カラムが好ましい。この種の低圧カラムＨＰＬＣに比べ
効率が低いと考えられるが、安価であり、また使用およ
び無菌でパイロジエンを含まない状態の維持が容易であ
る。したがって低圧カラムで有効であれば臨床的に有用
であり、ＨＰＬＣは一般には臨床的に有用ではない。

適当な分離メジウムとしては、イオン交換樹脂、イオン
交換膜、サイズ排除メジウム、アルミナもしくはシリカ
のような金属酸化物逆相基質等を挙げることができる。

とくに有用な分離メジウムには、Ｃｅ７Ｊ！ｅｘ　　Ｄ
ＥＡＥ、Ｃｅ１ｊ！ｅｘＱＡＥ、５ｅｐｈａｄｅｘ　　
ＱＡＥ、ｌ５ｏＲｘ２０．５ｅｐｈａｄｅｘ　　ＤＥＡ
Ｅ、ＤｏｗｅｘＡＧ−１−ＭＰ、Ｄｏｗｅｘ　　ＡＧ−
１およびＱＭＡ等、Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃ、　　Ｓ
ｅｐ、　　Ｐａｋ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅとして市販され
ているものが包含される。

分離メジウムは、製造業者の桁別に従い、通常、滅菌水
中に２４時間保存したのち滅菌水で洗浄して［１する。

Ｉｆされたメジウムを次に、本技術分野の熟練者にはよ
く知られた技術を用いてカラムの充填に使用する。この
カラムは、輸送および放射性薬剤の￥Ｊ造に適当な無菌
のパイロジエンを含まない様式に４１４できる（第１図
）。

調製されたカラムに粗１８６Ｒｅ（Ｓｎ）トＩＥＤＰ混
合物をロードする。Ｃｅ１１ｅｘＤＥＡＥのようなイオ
ン交換メジウムを使用する場合はロード前に、粗混合物
がイオン交換メジウムに吸着されるように十分低いイオ
ン強度を達成するために３Ｘ１０’Ｍアスコルビン！溶
液で希釈する。ロードしたイオン交換カラムをまず、低
イオン強反水溶液で溶出する。この水溶液のイオン強度
は（１〜１０）ＸＩＯ’モルのオーダーとすることが好
ましい。　　Ｒｅ　（Ｓｎ）ＨＥＤＰの場合は、この溶
液はく１〜５）Ｘ１０’Ｍアスコルビン酸とする。この
最初の溶出液は、不純物の除去にはカラム客間の約３倍
を通過させなければならない。

イオン交換カラムは次に高イオン強度の水溶液で溶出す
る。この高イオン強度溶液は、たとえば生理食塩水、０
．１０〜０．１５Ｍリン酸ナトリウム、０．１５Ｍ酢酸
ナトリウム等のような医薬的に許容される溶液であるこ
とが好ましい。一般に、高イオン強度溶液のイオン濃度
は０．１０〜約０．３０モルの範囲とすべきである。溶
出した組成物を安定化するために、この溶液には、抗酸
化剤としてアスコルビン酸、溶出生成物の安定化の補助
にリガンドを少量添加することが好ましい。

溶出液のｐＨは医薬的に許容される薬剤を提供するよう
にまた別の反応が起こることを防止するように保持され
なければならない。ｐＨは４〜９の範囲とすることがで
きるが、５〜８に維持することがちつとも有用である。

正確な値は使用したリガンドおよびクロマトグラフィー
条件によって決定される。　　Ｒｅ　（Ｓｎ）ＨＥＤＰ
の場合、適当な溶出液は、０　、　Ｏ１Ｍ　　Ｎ　ａ２
ＨＥ　Ｄ　Ｐおよび３Ｘ　１０　’Ｍアスコルビン酸を
含有するＤ１１５．Ｏの０．９％ＮａＣｊ！である。

一般には総レニウム放射能の２５〜８５％、好ましくは
３０〜７０％がカラムから溶出する。この放射能を別個
のフラクションに集め、もつとも高い放射比活性と化学
的純度を示すフラクションを放射性薬剤として使用する
。一般に、最終の放射性薬剤は約１０〜３０＋ｎＣｉ／
−の放射比活性を有し、総容量は５〜１０ｄである。こ
の放射性薬剤を次に０．２２ミクロンの滅菌耳金、好ま
しくはテフロンのような不活性材料製のもの、たとえば
Ｈｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｃａｒｐ、製の０．２２ミクロン
Ｍｉｌｌｅ−ｘ　　ＦＧまたはＦ　Ｉｕｏｒｏｐｏｒｅ
を通して濾過する。％Ｒｅ０−および％ＲｅＯ２を定量
する適当な品質管理処理を行ったのち、望ましいフラク
ションを治療すべき患者に直接注射する。

本発明の利用法を、さらに以下の１８６Ｒｅ（Ｓｎ）Ｄ
ＭＡＤの製造に関する詳細な記述により説明する。

例２ 水２ｄを含有する血清バイアル中に、アスコルビンＭ１
０Ｉｔｇ、５ｎＣ１”　２Ｈ２０２５ｑおよびＤＭＡＤ
７５＃Ｉ！Ｊを溶解する。Ｉ）Ｈは１〜２の範囲である
（これらの試薬は本技術分野における標準方法により、
無菌の凍結乾燥されたキットとすることができる）。こ
の試薬溶液に　　ＲｅＯ４をＪＪＯえ、生成した混合物
を９０〜１００℃に１０分間加熱する。この反応混合物
についてＲｅＯ４およびＲｅＯ２を定量する。希釈した
反応混合物をＣｅｊ！ｊ！ｅＸ　　ＤＥＡＥカラムに添
加し、ついで３Ｘ１０’Ｍアルコルビン ラム容量と流して不純物を除去する。次に所望の放射性
薬剤を０．０１Ｍ　　ＤＭＡＤおよび３Ｘ１０−３Ｍア
ルコルビン酸を含有するｐ）１２．２の０、９％ＮａＣ
１で溶出する。この溶液に滅菌ＮａＯＨ溶液を加えてｌ
）Ｈを５〜７とし、上述したと同様にして０．２２ミク
ロン濾耳金通して濾過する。

得られた放射性薬剤の品質を明らかにするため、第１図
には例１によって得られた放射性薬剤をラットに注射し
た場合に認められる像を示す。第２図には、本発明の方
法によって精製しておらず、Ｈａｔｂｉｅｕの文献″Ｐ
ｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｒ　Ｒｈｅｎｉｕｍ−１８６
Ｌａｂｅｌｌｅｄ　ＩＩＥＤＰ　ａｎｄ　Ｉｔ’ｓ　Ｐ
ｏｓｓｉｂｌｅ　ｌＪｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅＴｒ（！ａｔ
ｌｅｎｔ　ｏｆ　Ｏｓｓｃｕｓ　Ｎ（！ＯｐｌａＳｉｌ
Ｓ”に記載されたとほぼ同一の方法で製造された放射性
薬剤を用いた場合に得られる像を示す。

以上述べたように、本発明の方法によれば、放射性薬剤
がきわめて迅速かつ容易に得られ、また、高速液体クロ
マトグラフィーまたはその他の高度な難しい分離技術に
よって得られる放射性薬剤と実質的に等しい成績を速成
することができる。本発明の方法は、放射性薬剤調剤室
において使用するのにとくに適していて、有効な分離を
行うのに高度な技術的能力を要しない。

本発明は、放射性薬剤調剤室において使用するためのキ
ットの製造にとくに適している。このキットには、還元
剤たとえば塩化第一錫２５ＷＬｊ、リガンドたとえばＨ
ＥＤＰ　　７５ｑおよび抗酸化剤の凍結乾燥混合物のバ
イアル１１を包含させることが好ましい。さらにこのキ
ットには、分離カラム１２０）収集容器１３、第一の溶
出液１４を含有する第二のバイアル、および第二の溶出
液１５を含有する第三のバイアルを包含すべきである。

分離カラムを分離メジウムによって充填し、そのまま使
用できるように無菌のパイロジエンを含まない包装を行
うこともできる。

第１図に示すように、カラムに栓をし縁曲げ加工した金
属でシールして、滅菌状態に保持づ”る。

同様にバイアル１１も栓をし、シールする。無水エタノ
ール１１１１＋！中レニウム−１８６（通常、７５〜１
００ｍＣ１の過レニウム酸塩−１８６を含有するレニウ
ム０．５η）が上述の精製操作で得られる。塩化第一錫
とリガンドを含むバイアル１１は滅菌水２ｄで再生ずる
。レニウム−１８６をバイアル１１中に注入し、得られ
た混合物を９０−１００℃の油浴中で約１０〜１５分間
加熱するか、または室温に数時間放置する。この選択は
リガンドおよび反応ｐＨによる。次にこの反応混合物を
滅菌分離カラム１２の頂部に添加する。カラム１２はた
とえばＣｅ１ｉｅｘ　　ＤＥＡＥが充填されていて、三
方バルブ１７に接続できる出口１６が設けられている。

カラムの大きさは通常、１．５ｃｍ！、Ｄ、Ｘ２．Ｏｃ
ｍである。。

第一の位置で三方バルブ１７は不要の物質を側口１８を
通して排出させる。第二の位置では、物質を底部口１つ
を通して収集容器１３に排出させる。第二の排出用開口
１９は皮下用注射針２１に連結させるのが好ましく、こ
れにより所望のフラクションを直１＆、好ましくは真空
バイアルとじて収集容器１３に集める。このバイアル１
３にはまた、収集した放射性薬剤を安定化するために金
属錫の小片を含有させることもできる。

一般にｔよ３Ｘ１０”３Ｍアス］ルピン酸の第一の滅菌
溶出液約１０ｍ１をカラムに流し、排出口から排出させ
る。次に第二の溶出液約１０ｄをバイアル１５から取り
、カラムの頂部に添加する。第二の溶出液は３　Ｘ　１
０　’Ｍアス］ルピン酸と１×１０’Ｍリガンドを配合
した生理食塩水とすることが好ましい。この第二の溶出
液約１ｄを排出口を通して排出させ、次に、収集口を通
して３〜５ｍｌを真空バイアル中に捕集する。この物質
を濾過すれば、直接、診断および治療のために患者に汀
則することができる。キットにｔよ、適当な耳金、好ま
しくは０．２２ミクロンのテフロン濾過１を包含させる
ことしできる。

このキットの利点は、簡ｔ！ｉなことと有効なことであ
る。精巧な装置を用いないで、放）１性薬剤調剤室で簡
単に製造できる。精巧な分１ｔｎ装置によらないでも、
さらに調製、精製を必要としないで使用できる有効な放
射性薬剤が得られる。

本発明をさらに明瞭にするため、以下の臨床例において
、本発明の放射性薬剤と９９ＩＩＩＴｃ（Ｓｎ）〜ＩＤ
Ｐを骨への転移層を有する患者の造影に使用９ｍ し、比較する。　　Ｔｃ　（Ｓｎ）ＭＤＰは診療所にお
いて使用されている標準的な診断用骨造影剤である。

臨床例 前立腺癌を有し、それが骨に広がっている男性９ｍ 患者、７１歳に、　　丁ｃ　（Ｓｎ）ＭＤＰ２４ｍｃｉ
を注射した。血管内に注（ト）して３時間１ｕに、患者
の骨の転位病病変部をγ−カメラを用いて）ｈ影した。

得られた像を第５図に承り。

４日後、同一の患者に、例１に記載した方法によって製
造した１８６Ｒｅ　（Ｓｎ）ＨＥＤＰ化合物４．９ｍＣ
１を注射した。３時間後に、再びγ−カメラを用いて患
者を造影した。得られた像を第４図に示す。血中および
尿中クリアランスを１８６Ｒｅ　（Ｓｎ）ＨＥＤＰの注
射後７２時間にわたって調べたところ、血中からのクリ
アランスはきわめて速やかで（３時間後の残留組は６％
未満）、２２２時間後でに尿中に５７％が排泄された。

この試験において、注射後の血圧または心拍数の異常な
上昇または変化は認められず、また患者の血球数もしく
は血液生化学検査にも変化はみられなかった。図から明
らかなように、　　Ｒｅ（Ｓｎ）ＨＥＤＰで得られた株
は、γ線放出９９”Ｔ　ＣＭ　Ｄ　Ｐを用いて１ｑられ
た像と実！１的に同一である。これは、Ｒｅ複合体がβ
放出体でもあり、したがってγ−カメラによって得られ
た診断的情報と直接関連する治療的可能性を示すので、
きわめて重要である。すなわち、得られた像は適用した
照射用量の正確な指示を与える。一般に、診断的応用に
際しては１５〜２０ｍＣ１までの１８６Ｒｅ　（Ｓｎ）
ＨＥＤＰが使用できる。

治療的使用に際しては、骨髄の不可逆的破壊を防止りる
ために、骨髄に与えられる用量が１００ｒａｄ未満にな
るようにする。しかしながら、重症例においては、骨髄
をある程度犠牲にしても、転位層病変部の治療のために
さらに大用吊を使用することができる。一般には骨髄照
射が１Ｑ　Ｑ　ｒａｄ未満になるような投与量が好まし
い。患者によっ８Ｇ ではもつと大ｍの放射能投与を要し、　　Ｒｅ（Ｓｎ）
ＨＤＥＰ数百ｌＣ１までの静脈内注射が行われる。患者
の血球数が適切であれば、数カ月後にこの治療を反復す
ることもできる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明に使用するキットの分解図である。第２
〜５図は生物の形態を示す写真である。 第２図は本発明の放射性薬剤で得られたラットの造影像
である。第３図は非精製放射性薬剤で得られたラットの
造影像である。第４図は本発明の放射性薬剤を用いて得
られたヒト頭蓋骨前項部の像である。第５図は標準的骨
造影剤である９９ＩＩＩＴＣ（Ｓｎ）ＭＤＰを用いて得
られたヒト頭蓋骨前項部の像である。

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. （１）リガンドと複合体を形成した放射性過レニウム酸
   塩、ＲｅＯ＿２および過剰のリガンドの水性複合混合物
   から無菌の、パイロジエンを含まない放射性薬剤を製造
   するにあたり、上記混合物を分離メジウムに加え、上記
   混合物の望ましくない第一部分を溶出液で低圧において
   溶出して不純物を除去し、ついで上記混合物の所望の第
   二部分を医薬的に許容される溶出液で溶出して上記カラ
   ム上のＲｅの放射能の約２０〜８５％を有しさらに非配
   位過レニウム酸塩含量１０％未満、ＲｅＯ＿２含量１％
   未満の上記第二部分の分画を集めることを特徴とする方
   法
2. （２）分離メジウムはイオン交換メジウムであり、第一
   の溶出液のイオン強度は約１×１０＾−＾３Ｍ未満、医
   薬的に許容される溶出液のイオン強度は少なくとも約０
   ．１Ｍである特許請求の範囲第１項に記載の方法
3. （３）医薬的に許容される溶出液は食塩水、リン酸ナト
   リウム水溶液および酢酸ナトリウム水溶液よりなる群か
   ら選ばれる特許請求の範囲第２項に記載の方法
4. （４）医薬的に許容される溶出液にはさらに抗酸化剤を
   含有させる特許請求の範囲第３項に記載の方法
5. （５）抗酸化剤はアスコルビン酸、ゲンチシン酸および
   ｐ−アミノ安息香酸よりなる群から選ばれる特許請求の
   範囲第４項に記載の方法
6. （６）ＲｅはＲｅ＾１＾８＾８である特許請求の範囲第
   １項に記載の方法
7. （７）ＲｅはＲｅ＾１＾８＾６である特許請求の範囲第
   １項に記載の方法
8. （８）医薬的に許容される溶出液にはさらに遊離リガン
   ドを含有させる特許請求の範囲第３項に記載の方法
9. （９）リガンドはポリホスフェート、ピロホスフェート
   、ホスホネート、ジホスホネート、イミドジホスフェー
   ト、ポリホスホネートおよびアルソネートよりなる群か
   ら選ばれるリガンドの１種である特許請求の範囲第１項
   に記載の方法
10. （１０）特許請求の範囲第１項に記載の方法によって単
    離された第二の分画からなる放射性薬剤
11. （１１）特許請求の範囲第２項に記載の方法によって単
    離された第二の分画からなる放射性薬剤
12. （１２）特許請求の範囲第３項に記載の方法によって単
    離された第二の分画からなる放射性薬剤
13. （１３）特許請求の範囲第４項に記載の方法によって単
    離された第二の分画からなる放射性薬剤
14. （１４）特許請求の範囲第５項に記載の方法によって単
    離された第二の分画からなる放射性薬剤
15. （１５）特許請求の範囲第６項に記載の方法によって単
    離された第二の分画からなる放射性薬剤
16. （１６）特許請求の範囲第７項に記載の方法によって単
    離された第二の分画からなる放射性薬剤
17. （１７）特許請求の範囲第８項に記載の方法によって単
    離された第二の分画からなる放射性薬剤
18. （１８）特許請求の範囲第９項に記載の方法によって単
    離された第二の分画からなる放射性薬剤
19. （１９）特許請求の範囲第１０項に記載の放射性薬剤の
    有効量を注射することからなる転位癌骨病変部の診断お
    よび治療方法
20. （２０）特許請求の範囲第１１項に記載の放射性薬剤の
    有効量を注射することからなる転位癌骨病変部の診断お
    よび治療方法
21. （２１）特許請求の範囲第１２項に記載の放射性薬剤の
    有効量を注射することからなる転位癌骨病変部の診断お
    よび治療方法
22. （２２）特許請求の範囲第１３項に記載の放射性薬剤の
    有効量を注射することからなる転位癌骨病変部の診断お
    よび治療方法
23. （２３）特許請求の範囲第１４項に記載の放射性薬剤の
    有効量を注射することからなる転位癌骨病変部の診断お
    よび治療方法
24. （２４）特許請求の範囲第１５項に記載の放射性薬剤の
    有効量を注射することからなる転位癌骨病変部の診断お
    よび治療方法
25. （２５）特許請求の範囲第１６項に記載の放射性薬剤の
    有効量を注射することからなる転位癌骨病変部の診断お
    よび治療方法
26. （２６）特許請求の範囲第１７項に記載の放射性薬剤の
    有効量を注射することからなる転位癌骨病変部の診断お
    よび治療方法
27. （２７）特許請求の範囲第１８項に記載の放射性薬剤の
    有効量を注射することからなる転位癌骨病変部の診断お
    よび治療方法
28. （２８）放射性過レニウム酸塩からパイロジエンを含ま
    ない放射性薬剤を形成させ単離するためのキットにおい
    て、リガンドと上記過レニウム酸塩を還元し上記リガン
    ドのＲｅへの配位を行うのに有効な還元剤を含有する第
    一のバイアル；カラムおよび分離メジウム；上記カラム
    に上記メジウムを充填し、リガンド複合放射性過レニウ
    ム酸塩、ＲｅＯ＿２およびリガンドからなる溶液を上記
    カラムに添加した場合、上記カラムから不純物を選択的
    に除去できる第一の溶出液を含有する第二のバイアル；
    放射性レニウム複合体を上記カラムから選択的に除去で
    き、医薬的に許容される第二の溶出液を含有する第三の
    バイアルからなるキット
29. （２９）メジウムはカラム中に充填されている特許請求
    の範囲第２８項に記載のキット
30. （３０）メジウムはイオン交換樹脂からなる特許請求の
    範囲第２８項に記載のキット
31. （３１）第一の溶出液は低イオン濃度の水溶液からなり
    、医薬的に許容される溶出液は高イオン濃度の水溶液か
    らなる特許請求の範囲第３０項に記載のキット
32. （３２）リガンドおよび還元剤は凍結乾燥されている特
    許請求の範囲第２８項に記載のキット
33. （３３）第二のバイアルはさらに抗酸化剤を含有する特
    許請求の範囲第３１項に記載のキット
34. （３４）抗酸化剤はアスコルビン酸、ゲンチシン酸およ
    びｐ−アミノ安息香酸よりなる群から選ばれる特許請求
    の範囲第３３項に記載のキット
35. （３５）第三のバイアルはさらに遊離リガンドを含有す
    る特許請求の範囲第２８項に記載のキット
36. （３６）リガンドは主としてポリホスフェート、ピロホ
    スフェート、ホスホネート、ジホスホネート、ポリホス
    ホネート、イミドジホスフェートおよびアルソネートよ
    りなる群から選ばれる特許請求の範囲第２８項に記載の
    キット
37. （３７）カラムにはさらに第一の排出口と第二の排出口
    を有する三方バルブに接続した出口を設けた特許請求の
    範囲第２８項に記載のキット
38. （３８）カラムにはさらに第二の排出口に固定するよう
    に適用されたシリンジ針を設け、キットにはさらに真空
    密栓バイアルを包含する特許請求の範囲第３７項に記載
    のキット
39. （３９）さらに真空収集バイアルを包含する特許請求の
    範囲第２８項に記載のキット
40. （４０）収集バイアルには金属錫の小片を含有させた特
    許請求の範囲第３９項に記載のキット