SA91120234B1 - مركبات (معقدة )من احماض امينو فوسفونية aminophosphonic acic كبيرة الحلقة لعلاج الاورام المتكلسة calcific tumors - Google Patents
مركبات (معقدة )من احماض امينو فوسفونية aminophosphonic acic كبيرة الحلقة لعلاج الاورام المتكلسة calcific tumors Download PDFInfo
- Publication number
- SA91120234B1 SA91120234B1 SA91120234A SA91120234A SA91120234B1 SA 91120234 B1 SA91120234 B1 SA 91120234B1 SA 91120234 A SA91120234 A SA 91120234A SA 91120234 A SA91120234 A SA 91120234A SA 91120234 B1 SA91120234 B1 SA 91120234B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- radionuclide
- composition
- protection
- cua
- composition according
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 16
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical class N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 95
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 9
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims description 19
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 18
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C(O)C2=CC(N)=CC=C21 HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001365914 Taira Species 0.000 claims 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 11
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 7
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 5
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- -1 aminophosphonic acid 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 240000000073 Achillea millefolium Species 0.000 description 1
- 235000007754 Achillea millefolium Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100457021 Caenorhabditis elegans mag-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 101100067996 Mus musculus Gbp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229910018830 PO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N Phosphorus-32 Chemical compound [32P] OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-NJFSPNSNSA-N gadolinium-159 Chemical compound [159Gd] UIWYJDYFSGRHKR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYTUFVYWTIKZGR-UHFFFAOYSA-N holmium oxide Inorganic materials [O][Ho]O[Ho][O] JYTUFVYWTIKZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWCYYNSBGXMRQN-UHFFFAOYSA-N holmium(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Ho+3].[Ho+3] OWCYYNSBGXMRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910001954 samarium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075630 samarium oxide Drugs 0.000 description 1
- FKTOIHSPIPYAPE-UHFFFAOYSA-N samarium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Sm+3].[Sm+3] FKTOIHSPIPYAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000009489 vacuum treatment Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-NJFSPNSNSA-N ytterbium-175 Chemical compound [175Yb] NAWDYIZEMPQZHO-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/06—Chelate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
الملخص: يرمي الاختراع إلى تكوين مركبات معقدة من نويدة مشعة radionuclide نطلق جسيمات مثل 153-Samarium مع أحماض أمينو فوسفونية كبيرة الحلقة macrocyclic aminophosphonic acids معينة يترابط فيها النتروجين والفوسفور من خلال مجموعة alkylene أو مجموعة alkylene تحمل بديلا. وقد وجد أن هذه المركبات المعقدة تصلح للاستعمال في تراكيب ومستحضرات لعلاج الأورام المتكلسة calcific tumers وتخفيف آلام العظام في الحيوانات.
Description
مركبات (معقدة) من أحماض sisal فوسفونية aminophosphonic acid كبيرة الحلقة لعلاج الأورام المتكلسة calcific tumors الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق هذا الاختراع بمركبات معقدة لأحماض أمينو فوسفونية كبيرة الحلقة لعلاج ٠ السرطان cancer وخاصة لعلاج الأورام المتكلسة؛ ولتخفيف آلام العظام»؛ وبطريقة لعلاج ٠ الأورام المتكلسة؛ وبتراكيب ومستحضرات يتكون الجوهر الفعّال فيها من نويدة مشسعة radionuclide (ذرة فردية مميزة) ضمن مركب معقد لحمض gid فوسفوني كبير الحلقة؛ وبعملية لتحضير مركبات معقدة لأحماض الأمينو الفوسفونية كبيرة الحلقة. إن ظهور نقيلة الورم إلى العظم Bone metastasis حدث شائع وغالباً ما يكون كارثة لمريض السرطان. فالألم والكسور المرضية Pathological fractures والاضطرابات العصبية © المتكررة وعدم الحركة الإجباري الذي تسببه هذه الآفات النقيلية تنغص حياة مريض السرطان. وعدد المرضى الذين يعانون من مرض تقيلي كبير إِدّ أن في حوالي #8٠ من كل المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي أو الرئة أو البروستاتة سيتطور المرض في النهاية إلى نقيلة الورم إلى العظم. كما ظهرت نقيلة الورم إلى العظم في مرضى سرطان الكلى والغدة الدرقية والمثانة وعنق الرحم وغيرها من الأورام. بيد أن كافة هذه الأورام مجتمعة vo تمثل أقل من Ye من المرضى الذين يظهرون AL الورم إلى العظم. ونادرآ ما يهدد سرطان العظم النقيلي حياة المريض وأحياناً يعيش المرضى عدة سنوات بعد اكتشاف آفات العظم وفي البداية تتركز أهداف العلاج على تخفيف الألم؛ من ثم خفض الحاجة إلى العقاقير المخدّرة وزيادة الحركة. ومن الواضح Jali Wil إمكانية شفاء بعض أنواع السرطان. ويرجع استخدام النويدات المشعة لعلاج انتقال السرطان إلى العظام إلى Cd © الخمسينات من هذا القرن. فقد اقترح حقن نويدة مشعة تطلق جسيمات في شكل ملائم لعلاج الآفات المتكلسة. ومن المنشود أن تتركز هذه النويدات في منطقة آفة العظم بحيث لا يمل
: ١ إلى الأنسجة الرخوة soft tissues والعظام السليمة إلا أقل قدر ممكن منها. وقد اقترح استخدام مركبات فوسفور مشع 7؟ TV (فوسفور ذو وزن جزيشي P-32) (PV VY و 233) لكن خواص هذه المركبات النووية وتمركزها موضعياً في مواقع معينة في الجسم الحي mT من استخدامها (انظر على سبيل المثال؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 9,4768,764). وقد بذلت محاولة أخرى لعلاج سرطان العظم باستخدام مركبات فوسفور بها شق فلز بوروتي .boron residue وقد حقنت المركبات في الجسم (في الوريد) وتراكمت في الهيكل العظمي. ثم عرضت منطقة العلاج للإشعاع باستخدام نيوترونات لتنشيط فلز البورون وإعطاء جرعة إشعاع علاجية )1960 ,1 (Kaplan, E., et al., Journal of Nuclear Medicine, 1(1), p. (البراءة الأمريكية رقم 4,744,811). :1 وقد شرح استعمال النويدات المشعة لعلاج الأورام المتكلسة في طلب البراءة الأوروبية المنشور رقم Cua VY, YAN قد عرض استعمال 80-153 أو 60-159 أو 116-166 .أو 10-177 أو 170-175 ضمن معقد مع ربائط معينة تختار من حمض ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) أو حمض hydroxyethylenediaminetriacetic acid -(HEEDTA) vo وفي الأساليب المذكورة أعلاه لا يمكن إعطاء جرعات علاجية إلى الورم بدون إصابة الأنسجة السليمة بضرر بالغ. ففي حالات عديدة وبخاصة في آفات العظم النقيلية ينتشسر الورم خلال الهيكل العظمي ولن يفيد عملي البتّر أو التعريض للأشعة الخارجية؛ ٍْ أنظر 1979 .Seminars in Nuclear Medicine, Vol.
IX.No. 2,April, واقترح Lal استخدام 88-186 مع معقد من ثاني فوسفونات mathieu, L. et al., Int.
J.
Applied Rad. & Isotopes, 30, 725-727 (1979); Weineger, J., Ketring, Te Journal of Nuclear medicine, 24 (5), 0125 (1983) لد LAR, et بيد أن كيفية تحضير هذا المعقد والتنقية اللازمة له تحدان من فائدته واستخدامه على نطاق واسع. وأيضاً اقترح استخدام Strontium-89 للمرضى الذين يعانون من آفات العظم التقليدية. لكن يحد من فائدته ارتفاع نصف العمثر OE) يوم) ومستوياته العالية Yo في الدم وانخفاض نسب وجوده في العظام المصابة إلى العحظام السليمة Yé4
¢ أنظر ;)1976( 764 ,116 Firusian, N., Mellin, P., Schmidt, C.
G., The Journal of Urology ا ا )1974( ,199-205 ,93 .Schmidt, C.
G., Firusian, N., Int.
J.
Clin.
Pharmacol., وقد ذكر علاج ملطف للالام نقيلة الورم إلى العظم يستخدم a-amino-(3-iodo-4-hydroxybenzylidene) diphosphonate موسوم 0 باليود المشع- فيد .Eisenhut, M., Journal of Nuclear Medicine 25 (12), 1356-1361 (1984) (131) o بيد أن استعمال اليود المشع بوصفه نويدة مشعة علاجية أمر أقل استحساناً نظراً Jt ad اليود المعروف للتركز موضعياً في الغدة الدرقية. وذكر Eisenhut أن اليوديد هو أحد نواتج الأيض الممكنة لهذا المركب. ويتعلق هذا الاختراع بتركيب واحد على الأقل به نويدةمشضعحة © في معقد مع حمض أمينو فوسفوني كبير الحلقة مثسل حمسض 1,4,7,10-tetraazacyclododecane أو ملحه المقبول فسيولوجياً. ويسبب هذا التركيب أقل ضرر (Sea للأنسجة السليمة عند إعطائه بطريقة هذا الاختراع. والمدهش أن المعقد الجديد أشد فعالية عند نتسبة مولارية (جزيء بالجرام الواحد) للربيطة إلى ligand to metal molar all ratio أقل من أي نسبة مولارية قد عرفت من قبل في هذه التقنية. + الوصف العام للاختراع: يتعلق هذا الاختراع بنويدات dade معينة تطلق جسيمات في معقد مع بعض أحماض أمينو فوسفونية كبيرة الحلقة؛ أي أحماض أمينو فوسفونية كبيرة الحلقة تتضمن 1,4,7,10-tetraazacyclododecane بصفته الشق كبير الحلقة وحيث يرتبط النتروجين في مجموعة amino والفوسفور في شق حمض phosphonic acid بواسطة مجموعة alkylene أو alkylene x يحمل بديلاً؛ وأملاح مقبولة Long To wd منها. ويعتبر pasa 1,4,7,10-tetraazacyclododecanetetramethylenephosphonic (DOTMP) حمض أمينو فوسفوني كبير الحلقة المفضّل. ويمكن إعطاء التركيب على شكل تركيبة محتوية على مواد حاملة ملائمة مقبولة صيدلياً. ويتضمن الاختراع الراهن استخدام المركب المعقد أو التركيب بشكل متوالف مع العقاقير الأخرى و/أو المصادر الإشعاعية. Yes
وقد تبيتن أن تراكيب معينة تحتوي على هذه المركبات المعقّدة مفيدة في علاج
الأورام المتكللّسة في الحيوانات. ويمكن أن يكون إعطاء التراكيب العلاجية ملطفاً
لحالة الحيوان؛ مثلاً بتخفيف الألم و/أو منع نمو الورم و/أو إحداث تراجبع للأورام و/أو القضاء على الأورام.
: وبالإضافة إلى ذلك؛ يشمل الاختراع الراهن Lad تركيبات تشتمل على نويدة dada
واحدة على الأقل في معقد مع أحد أحماض أمينو الفوسفونية كبيرة الحلقة وفقآ للاختراع على
الأقل وحامل؛ سواغ أو ناقل له مقبول صيدلياً. وشعرف طرق تحضير هذه التركيبات Jus
وهذه التركيبات معقمة وقد تكون على شكل معلق؛ محلول قابل للحقن؛ أو تركيبات أخرى
ملائمة مقبولة صيدلياً. ويمكن استخدام أوساط تعليق مقبولة (Gly ia مع أو بدون مواد
١ مساعدة.
ض ويشمل الاختراع الراهن استخدام عامل آخر أو معالجة أخرى واحدة أو أكثر تساعد في علاج الأورام WLR SO عندما تتُستخدم مقترنة مع التراكيب أو التركيبات الموصوفة في هذا البيان. الوصف التفصيلي للاختراع:
Al a py " الاختراع نحو تراكيب بها نويدة مشعة واحدة على الأقل في معقد مع حمض shad فوسفوني كبير الحلقة واحد على JAY) وفقآ للاختراع وأملاح مقبولة فسيولوجياً منه. كما يشمل الاختراع تركيبات بها نويدة مشعة واحدة على الأقل في معقد مع حمض أمينو فوسفوني كبير الحلقة واحد على الأقل وفقا للاختراع وأملاح مقبولة فسيولوجياً منه وحامل؛ سواغ أو ناقل له مقبول صيدلياً.
2 وتستخدم التراكيب والمستحضرات وفقآ لهذا الاختراع لمعالجة الأورام Aa TI في الحيوانات. وتحتوي هذه التراكيب على بعض النويدات المشعة في معقد مع بعض أحماض أمينو فوسفونية كبيرة الحلقة أو أملاح مقبولة فسيولوجياً منها. وكما سيشرح بتفصيل أكبر lia تعتبر خواص النويدة المشعة وخواص حمض أمينو الفوسفوني كبير الحلقة والمركسب
: المعقد ade JT SRA عوامل مهمة لتحديد فعالية أي تركيب معين مستخدم في مثقل هذه
ve المعالجة.
: : وتستطيع النويدات المشعة التي 25 Bla الجسيمات المستخدمة في التراكيب وفقآ للاختراع تزويد كثافة تأين محددة عالية بدرجة تكفي لتخفيف الألم و/أو منع نمو الورم و/أو إحداث تراجع للأورام؛ و/أو القضاء على الورم كما تستطيع تكوين مركبات Ba ina مع ربائط حمض أمينو الفوسفونية كبيرة الحلقة الموصوفة في هذا البيان. وتشمل النويدات المشعة ٠ التي تبين أنها مفيدة في تطبيق الاختراع (Sm-153) Samarium-153 و (Ho-166) Holmium-177
و (Yb-175) Ytterbium-175 وى (Lu-177) Lutetium-177 و .(Gd-159) Gadolinium-159 والأحماض الأمينو فوسفونية كبيرة الحلقة والتي وجد Lgl مفيدة في مركبات هذا الاختراع هي أحماض أمينو فوسفونية كبيرة الحلقة تتضمن شق 1,4,7,10-tetraazacyclododecane بوصفه الشق الحلقي الكبير حيث يرتبط النتروجين .1 المجموعة amine والفوسفور الخاص بشق حمض الفوسفور بشق alkylene أو Jey alkylene
بديلاً بالصيغة )١( X ٍ )0( ¢ ا Y n حيث يمثل كل من (X) و(7) على حدة؛ هيدروجين أو شق هيدروكسيل أو كربوكسيل أو فوسفوني أو هيدروكربون به من ذرة إلى 4 ذرات كربون والأملاح المقبولة فسيولوجيا © للأصول الشقية الحمضية 5 =(n) ١-؟ بشرط أنه عندما يكون (n) أكبر من ١ يجوز أن يكون (X) و(7) مماثلين لب أو مختلفيئن عن (X) و (7) لأية ذرة كربون أخرى. ويمثل هيكل الصيغة التالية بعض الربائط التي يمكن استخدامها في مركبات هذا الاخترا ع: A Cc NFS N N سس C N N >So لاصو
, حيث يمثل كل من البدائل (B)s (A) و( (C و(0) على حدة هيدروجين أو شق هيدروكربون به من ١ إلى 4 ذرات كربون أو شق بالصيغة ا X X xX! . PO3Hg . | : : OH : ¢ 1 “أو COOH 1 ¢ ; ¢ y y 1 n n n' والأملاح المقبولة فسيولوجياً للأصول الشقية الحمضية حيث تدل (X) و(7) 5 )0( على معانيها ٠ المذكورة من قبل Jus كل من (X) و(77) على حدة على هيدروجين أى شق ethyl of methyl و(ه)- Y أو ¥ بشرط أن يكون بديلان على الأقل من بدائل التتروجين المذكورة هما مجموعتان تحتويان فوسفوراً كما 25 وصفهما سابقاً هنا. وقد وجد أن النويدات المشعة المعقدة مع حمض أمينو فوسفوني كبير الحلقة هي على الأقل واحدة من النويدات المشعة المختارة من المجموعة المحتوية على Ho-166 5 Sm-153 و
Yb-175 0٠ و Yb-175 5 Lu-177 و00-159. وتيسيراً للشرح ستدعى التراكيب المحتوية على مزكب معقتّد من نويدة مشعة وحمض أمينو فوسفوني كبير الحلقة في هذا الاختراع غالبا هنا 'تراكيب النويدة المشضسعة" أو
"التراكيب" وسيدعى Fide الحمض الأمينو فوسفوني الكبير الحلقة "الربيطة أو "الخلاب ."chelant vo | ويعني المصطلح “حيوانات"؛ عندما يستخدم هنا حيوانات ذوات دم دافئ Lay في ذلك البشرء ويقصد به أن يشمل حيوانات في حاجة لعلاج للأورام المتكلسة أو تحتاج لتخفيف آلام العظام. ويشمل المصطلح "الأورام المتكلسة' الأورام الأولية tumors :هم حيث يكون الهيكل العظمي هو أول موضع الإصابة والأورام الغازية Cua cinvasive tumors يغزو الورم 3٠ - الأولي الهيكل العظمي أو أورام أنسجة أخرى تتكلس وسرطان العظام النقيلي حيث يتفشضى الورم من مواضع أولية أخرى مثل البروستاتة والثدي إلى الهيكل العظمي.
: ولأغراض هذا الاختراع تعتبر المركبات المعقدة الموصوفة هنا وأملاحها المقبولة فسيولوجياً متكافئة في التراكيب الفغّالة علاجياً. وتدل الأملاح المقبولة فسيولوجياً على أملاح بالإضافة مع أحماض لتلك القواعد التي تكون Tale مع مجموعة حمضية واحدة على الأقل من
الربيطة أو الربائط المستخدمة والتي لن تؤدي إلى تأثير فسيولوجي معاكس ملحوظ عند ٠ إعطائها إلى حيوان بجرعات تتفق مع الممارسة العقاقيرية (الدوائية) الجيدة وستوصف بضعة أمثلة لهذه الممارسة هنا. وتشمل القواعد الملائمة Nie هيدروكسيدات وكربونات وبيكربونات الفلزات القلوية والفلزات الأرضية القلوية مثل «potasssium hydroxide «sodium hydroxide magnesium carbonate «sodium bicarbonate ¢potassium carbonate ¢calcium hydroxide ونحوهاء؛ النشادر ammonia والأمينات الأولية والثانوية والثلاثية primary, secondary and tertiary amines ٠ ونحوها. ويجوز تحضير الأملاح المقبولة فسيولوجياً بمعالجة الحمض الأمينو فوسفوني كبير الحلقة بقاعدة ملائمة. وتوجد مستحضرات هذا الاختراع في الشكل الصلب أو السائل وتتضمن نويدة مشعة مركبة مع الربيطة. ويجوز أن تكون هذه المستحضرات في شكل مجموعة قابلة للتركيب بحيث يمزج المكونان الاثنان في الوقت المناسب قبل الاستخدام. وسواء أعدت المستحضرات في صورة ممزوجة Bama أو في صورة مجموعة كما ذكر فإنها تحتاج عادة إلى Jala مقبول صيدلانياً. ويجوز أن تعد تراكيب الحقن موضوع الاختراع الحالي على شكل محلول أو معلق. dey | تحضير مستحضرات ملائمة فمن المسلم به بشكل cole أن قابلية الملح للذوبان في الماء أعلى من قابلية الحمض لوحده (الطليق). ولإعداد المستحضر بشكل محلول؛ ينشذاب x المركب المعقد (أو مكوناته المنفصلة حسب الرغبة) في سواغ مقبول صيدلانياً. وتشمل ثلك الحوامل مذيباً ملائماً Ta gas حافظة Jie كحول (Benzyl عند الحاجة؛ ومنظمات للأس الهيدروجيني. وتشمل المذيبات المفيدة على سبيل المقال الماء والكحولات dll carbonate esters 5 phosphonate esters 5 glycols وتحتوي هذه المحاليل الماثية على ما لا يزيد عن nor بالحجم من المذيب العضوي. ٍ 4
وتتطلب المعلقات القابلة (pial باعتبارها تراكيب للاختراع الحالي وسط تعليق Wl مع أو بدون إضافات ليكون السواغ. ويمكن أن يكون وسط التعليق على daw المثال polyvinylpyrrolidone مائي أو زيوت خاملة Jie زيوت نباتية أو زيوت معدنية مكررة تكريراً : دقيقاً أو .aqueous carboxymethylcellulose ويجوز؛ عند الاقتضاء؛ أن تثشختار إضافات م ملائمة مقبولة فسيولوجياً لحفظ المركب المعقّد (Clea من عوامل تغليظ مقل ¢«polyvinylpyrrolidone ¢<carboxymethylcellulose هلام gelatine و .alginates وكذلك تصلح مواد AL xa في السطح surfactants عديدة لتكون عوامل تعليق» ومن أمثلتها lecithin ونواتج اتحاد salkylbenzenesulfonates <naphthalenesulfonates <alkylphenolpolyethylene oxide polyoxyethylene sorbitan esters وتستطيع مواد عديدة تؤثر في خاصية طرد الماء hydrophobicity Ve والكثافة density والتوتر السطحي surface tension لوسط المعلق الماثي أن تساعد في صنع معلقات للحقن في حالات فردية. Sad تبين أن موائع الرغوة السيليكونية sorbitol «Silicon antifoams وأنواع السكر عوامل تعليق مفيدة. وينبغي أن تتوافر معايير معينة في المركبات المعقدة المستخدمة في مستحضرات أو تراكيب هذا الاختراع الحالي إلى أقصى حد ممكن. ض vo ويختص معيار منها باختيار النويدة المشعة. فخواص النويدة المشعة هامة؛ بيد أن العامل الحاسم هو الخواص الكلية للتركيب الذي يحتوي على المركب المعقد المكون من النويدة والحمض الأمينو فوسفوني الكبير الحلقة. فقد يتغلب تفوق خاصية أو أكثر من خواص : الربيطة أو النويدة على عيوب أية خاصية؛ لذلك ينبغي أن يدرس اتحادهما Lae في جملته كما يستخدم في التركيب. : وثمة حاجة لتراكيب تتوافر فيها المعايير التالية التي تمكّن من توصيل جرعات إشعاع علاجية إلى أورام متكلسة بأقل جرعات ممكنة إلى الأنسجة الرخوة. iad ينبغي توصيل النويدة المشعة تفاضلياً إلى العظم لا إلى النسيج الرخو. وعلى الأخص لا ينبغي BU) أن تمتص النويدة المشعة في الكبد أو في الدم. وكذلك ينبغي إزالة النويدة المشعة Tag ae من الأنسجة غير العظمية لتجنب تلف هذه الأنسجة بلا داع. Sad ينبغي إزالة النويدة من الدم سريعاً. أله
١
والاستخدام المقترح للمستحضرات والتراكيب موضوع هذا الاختراع هو علاج الأورام المتكلسة في الحيوانات؛ ويشمل المصطلح "أورام متكلسة" عندما يستخدم هناء أورام أولية حيث يكون الهيكل العظمي هو الموضع الأول للإصابة أو أورام أنسجة أخرى تتكلس أو سرطان العظام النقيلي حيث يتفشى الورم من مواضع أولية أخرى مثل البروستاتة والثدي إلى ٠ الهيكل العظمي. ويوفر هذا الاختراع وسيلة لتخفيف الألم و/أو تقليل حجم الورم و/أو منع
نموه و/أو منع انتشاره و/أو تراجعه و/أو القضاء عليه بإعطاء جرعة إشعاع علاجية. ويجوز تقديم المستحضرات أو التراكيب في جرعة وحيدة أو على جرعات متعددة على مدى زمن طويل. وينبغي أن يكون توصيل النويدة المشعة إلى الورم بكميات كافية لتحقيق الفوائد المشار إليها أعلاه.
ye وستتفاوت "الكمية الفخّالة" أو "الكمية ALT add) علاجيا” من تركيب النويدة المشضعة الذي يعطى لعلاج الأورام المتكلسة lai لعوامل Jie عمثر المريض ووزنه وصحته والورم المتكلس المعالج ونظام العلاج المتبع وطبيعة تركيب النويدة المشعة الذي يعطى. Wiad ls" إلى فاعلية أقل لنويدات مشعة من ذوات نصف العمشر الأطول .longer half lives وستكون طاقة الانبعاثات Sale حاسماً في تحديد مقدار A lel) الضروري ويجوز أن
ye تلستخدم تراكيب هذا الاختراع بجرعات مفيدة لكنها ليست علاجية.
والجرعة الملائمة من التركيب أو المستحضر موضوع هذا الاختراع للاستخدام في هذا الاختراع لا تقل عن ١07 ملي كوري (Ci) لكل كيلو جرام من وزن الجسم. و”الجرعة الفعالة علاجيا" من التركيب أو المستحضر موضوع هذا الاختراع للاستخدام لا تقل عن ٠,7 ملي كوري (mCi) لكل كيلوجرام من وزن الجسم.
:0 وعادة تعطى الكمية الفعالة المستخدمة لعلاج الأورام المتكلسة في مجرى الدم في جرعة وحيدة أو على عدة جرعات ويحدد الطبيب المتمرس في التقنية بسهولة الكميات اللازمة لتحقيق هذا العلاج بتطبيق الأساليب القياسية.
ويجوز أن تضم النويدة المشعة إلى الربيطة في أي ظروف تتيح لهما تكوين مركب
معقد. وعامة فكل ما يلزم هو المزج في الماء عند أس هيدروجيني (pH) متحكم فيه Ming)
© اختيار الأس الهيدروجيني على اختيار الربيطة والنويدة المشعة). ويتكون المركب المعقد Yea :
برابطة كيميائية ويؤدي إلى تركيب نويدة مشعة مستقر Lin أي مستقر بالنسبة لتفكك النويدة المشعة عن الربيطة. وعندما تؤخذ مركبات حمض الأمينو فوسفوني الكبير الحلقة المعقدة بنسبة مولارية بين ربيطة وفلز لا تقل عن ١:١ تقريباً ويفضل من ١:١ إلى ٠:7 والأفضل من ١:١ إلى ٠ 1:16 فإنها تعطي توزيعات في الأحياء Gi مع العوامل الممتازة لعلاج الهيكل العظمي. وبالمقارنة تؤدي المركبات المعقّدة من أحماض أمينو فوسفونية معينة أخرى إلى بعض تمركز موضعي إلى حد ما في الأنسجة الرخوة (مثل الكبد) إذا لم تستخدم كميات فائضة من الربيطة. ولا يستحب الفائض الضخم من الربيطة إذ قد تكون الربيطة غير المتصلة بالمركب سامة للمريض أو قد تؤدي إلى توقف القلب أو تشنجات نتيجة لنقص الكالسيوم في الدم. كذلك فالربائط من الأحماض الأمينو فوسفونية الكبيرة الحلقة مفيدة عندما يثحتاج إلى كميات كبيرة من الفلز (أي لفلزات لها فاعلية نوعية منخفضة (low specific activity ففي هذه الحالة؛ تستطيع الربائط المكونة من الأحماض الأمينو فوسفونية الكبيرة الحلقة؛ ترسيب كميات Ad في العظم أكبر مما هو ممكن عند استخدام ربائط من أحماض أمينو فوسفونية غير حلقية. ويتمثل تطبيق مفضل لهذا الاختراع في تركيب أو مستحضر فعّال علاجياً يحتوي على مركبات معقدة من نويدة مشعة واحدة على الأقل من ¢(Gd-159) (116-166)؛ (177سا)ء (YB-175) 5 )80-153( مع (DOTMP) أو ملح (أو أملاح) له مقبول فسيولوجياً.
(Says إعطاء توليفات Combinations من مختلف النويدات المشعة آنفة الذكر لعلاج إ أورام متكلسة. ويمكن أن تندمج التوليفات كمركبات كما وصف فيما تقدم بضم النويدات المختلفة في of واحد أو بخلط نويدتيئن مشعتيئن قد تراكبت كل منهما على حدة أو © بإعطاء aT Fre aS pe من نويدتيثن مختلفتيُن تباعاً. وبالإمكان تحقيق نفس
النتائج المفيدة من التوصيل الجيد للنويدة المشعة إلى منطقة الورم لكن مع حدوث تلف طفيف 0 ٠ للنسيج الرخو بإعطاء الربيطة والنويدة المشعة بكيفية تتيح تكوين مركب معقد من Basil المشعة والخلاب في موضع الورم المتكلس في الجسم؛ كأن تعطى النويدة المشضعة والمقدار المناسب من الربيطة في آن واحد أو في آن واحد تقريبآً؛ أو بإعطاء الربيطة ونويدة مشضعة vo مركبة مع ربيطة أضعف أي ربيطة تتعرض لتبادل مع ربائط هذا الاختراع بحيث يتكون
مركب النويدة المشعة والخلاب المنشود من خلال تبادل ربائط في موضع الورم في الجسم الحي. ويجوز أن يعطى التركيب أو المستحضر في جرعة وحيدة أو على عدة جرعات على
مدى زمن أطول. ويمكن تحضير الأحماض الأمينو فوسفونية بعدة طرق تكوين معروفة. ومن الطرق ٠ ذات الأهمية الخاصة تفاعل مركب يحتوي على ذرة هيدروجين أمين متفاعلة reactive amine hydrogen واحدة على الأقل مع مركب aldehyde) carbonyl أو (ketone أو مشتق له. وطليع الأمين A471 0-tetraazacyclododecane) amine precursor 1( المستخدم في صناعة الأحماض الأمينو فوسفونية كبيرة الحلقة هو مادة متوفرة تجارياً. : وقد عرفت طرق لإدماج مجموعة (carboxyalkylating) carboxyalkyl لتعطي مشتقات ve أمينية تحتوي على carboxyalkyl dc sane (البراءة الأمريكية رقم حر ا كما عرفث طرق تزود بدائل hydroxyalkyl وى alkylphosphonic (البراءة الأمريكية رقم (Y.¥AA AA على نتروجينات الأمين. ويمكن إنتاج النويدات المشعة بعدة طرق في مفاعل نووي يقذف نويدة بالنيوترونات للحصول على نويدة مشعة؛ Win vo (80-152) + نيوترون -> (Sm-153) + أشعة جاما. وثمة عملية أخرى للحصول على النويدات المشعة هي قذف النويدات باستخدام جسيمات منتجة من مسرع خطي linear accelerator أو سيكلوترون «0761000. dg سبيل آخر ! للحصول على التويدات المشعة هو عزلها من مخلوط نواتج الانشطار النووي Fission product mixtures ولا أهمية بالنسبة لهذا الاختراع بكيفية الحصسول على النويدة أ المشعة. Sad لإشعاع أكسيد ساماريوم (,0و«8) لإنتاج 80-153 توزن الكمية المنتشودة من الهدف أولا في قارورة من المرو (قارورة كوارتز) quartz وتسد القارورة fawn محكماً بلهب في فراغ وتلحم في Ade ألومنيوم. وتشع Adal) للفترة الزمنية المتشودة ثم تبرد لعدة ساعات وتفتح عن بُعد في خلية ساخنة. وتتُزال قارورة المرو وتتُتقل إلى علبة للقفازات vo تهشم في قارورة زجاجية تسد Moa بحاجز من مطاط وغطاء مجعد من ألومنيوم. ثم
يضاف ١ مليلتر من محلول حمض هيدروكلوريك (كلور الماء) تركيزه من ١ إلى ؛ أمثال تركيز المحلول المولاري إلى القارورة من خلال محقن لإذابة (,5:0). وبمجرد إذابته يخفف المحلول إلى الحجم المناسب بإضافة ماء. ثم يتُزال المحلول من قارورة الإذابة الأصلية التي تحتوي على شظايا قارورة المرو المهشمة ويُتقل بمحقن إلى قارورة مصسل ٠ زجاجية نظيفة ثم يستخدم هذا المحلول لتحضير المركب. ويمكن استخدام عمليات ممائلة لتحضير (Y-90) ¢(Gd-159) ¢(Yb-175) ¢(Lu-177) و .(Ho-166) ويوفر الاختراع الموصوف هنا وسيلة لتوصيل كمية علاجية therapeutic amount من التنشاط الإشعاعي radioactivity للأورام المتكلسة. بيد أنه من المناسب أيضاً إعطاء كمية "تحت ْ علاجية sub-therapeutic amount (أي "كمية مفيدة") لتحديد مصير النويدة المشعة باستخدام آلة © تصوير ومضي scintillation camera قبل إعطاء الجرعة العلاجية. Jha ug الجرعات العلاجية بكميات كافية لتخفيف الألم و/أو منع نمو الورم و/أو إحداث تراجع الورم و/أو القضاء على الورم. وتحدد كميات النويدة المشعة الضرورية لتوفير الجرعة العلاجية المنشودة تجريبياً وتحول إلى القيمة BT لكل تركيب معين. وستتغير كمية النشاط الإشعاعي المطلوبة لتوصيل جرعة علاجية Ges للتركيب الخاص المستخدم. فمثلاآً سيحتاج لفاعلية أقل للنويدات المشعة ذات نصف العمْر الأطول. وكذلك ستكون طاقة الانبعاث Sale في تحديد كمية النشاط الضرورية. ويمكن إعطاء التركيب الذي ينبغي أن يأخذه المريض في علاج وحيد أو 2 Fa على أجزاء عديدة Jan TS في أوقات مختلفة. وقد يتيح إعطاء التركيب ٍْ على جرعات مجزّأة من تقليل تلف نسيج غير مستهدف. وقد يكون إعطاء جرعات متعددة أشد فعالية. 0 ويجوز استخدام تراكيب هذا الاختراع مقترنة مع عوامل A328 أخرى Ss مقؤمات ANSE تزيد من الفعالية العلاجية للتراكيب و/أو تيسر تعاطي التراكيب. وقد أجريت دراسات لتحديد التوزيع الإحيائي الكيفي qualitative biodistribution للنويدات المشعة المختلفة في الأحياء بحقن التراكيب في جرذان والحصول على صور أشضعة Lala للحيوان كاملة على أوقات مختلفة يصل مداها إلى ساعتيُئن بعد الحقن.
' وقد حصل على بيانات كمية عن توزيع النويدات في الأحياء qualitative biodistribution بحقن ٠٠١-٠١ ميكرولتر من التركيب في وريد ذيل جرذان من نوع Sprague Dawley ذكور غير مخذّرة. ثم وضعت الجرذان في أقفاص مبطنة بورق امتصاص لجمع البول المفرز كله قبل الذبح. وبعد فترة معينة من الزمن قتلت الجرذان بخلع ٠ الرقبة وشرحت الأنسجة المختلفة. ثم شطفت العينات بمحلول ملحي cd "i Lag Saline بالتنشيف على ورق امتصاص ووزنت وقيست الفعالية الإشعاعية في العينات باستخدام dae
ومضي من Nal وقد oy الأمثلة التالية لتساعد على فهم الاختراع لكنها لا تحد من مجاله. ْ تحضير المواد الأولية: ٠ مثال :١ أضيف؛ إلى قارورة كروية (أي مستديرة القاع) لها ثلاثة أعناق سعة ٠٠١ مل (مليلتر) مزودة بمقياس درجات حرارة ومكنتّف ترجيع reflux condenser ودثار تسخين ¥,£A cheating mantle جم Y+,Y) (ملي مولار)) من 1,4,7,10-tetraazacyclododecane VE مل ماء. وعولج هذا المحلول بإضافة 17:7 مل من حمض هيدروكلوريك مرككز VY جم من حمض فوسفوروز AVA) ملي مولار) وسحّين إلى ٠١١ درجة مئوية. وقلب المزيج أثناء الترجيع بشدة وأضيف إليه نقطة نقطة VY جم ١1007( ملي مولار) من formaldehyde (77 بالوزن في الماء) في بحر ساعة واحدة. وعند نهاية هذه المدة سحّن مزيج التفاعل تحت الارتجاع ساعتين إضافيتيتن ثم أبعدت Ay Tugs al مزيج التفاعل ليبرد Gala عند درجة حرارة الغرفة لمدة 67,8 ساعة ثم JS, مزيج © التفاعل تحت التفريغ عند 560 درجة مئوية إلى مادة Aa نصف صلة بنية ضاربة للحمثرة. وأضيف Fo مل من الماء إلى المادة نصف الصلبة التي شرعت تذوب ثم بدأت تتجمد. ثم صب المعلق كله في 50869 مل Acetone مع التقليب الشديد. ورشح الراسب ذو اللون الأبيض الضارب إلى الصفرة الناتج تحت التفريغ وجشفّف طوال الليل ليعطي ٠١,64 جم (معدل الإنتاج- 57») من DOTMP خام. وأذيبت عينة مقدارها ١7 - © جم )10,¥ ملي مولار) من DOTMP خام في 7 مل ماء بإضافة ١٠١ ميكرولقر من اص
" ammonium hydroxide مركّز ٠١( ملي مولار) في ٠٠١ ميكرولتر ليعطي محلول عند أس هيدروجيني (pH) يتراوح من YY ثم أضيف هذا المحلول دفعة واحدة إلى 0,£ مل من YO HCI (نظامي أو عياري) ١,*( ملي مولار) ومزج Tas وتثرك ليستقر وفي غضون ساعة واحدة أخذت بلورات مربعة صغيرة تتكون على جدران الزجاج تحت سطح السائل
0٠ وتثُشركت البلورات تتكاثر بدون تعويق لمدة ١١١ ساعة أخرى ثم فشصلت البلورات بالطرق برفق على جدران الوعاء ورشضّحت وغسلت أربع غسلات بمقدار * مل من ماء في كل غسلة ci” dag في الهواء إلى وزن ثابت لتعطي ٠,١4 جم (معدل الإنتاج- +67( من DOTMP الصلب المتبلر.
ا مثال ١أ (1A)
١ وضع في قارورة كروية سعة YOu مل لها ثلاثة أعناق 1,97 جم rE) ملي مولار) من +1,4,7,10-tetraazacyclododecane ثم أضيف لهذه القارورة ١4,5 جم VY) 1 ملي مولار) من phosphorous acid و١٠ مل من ماء منزوع الأيونات YA مل من HCl مركسشز YY) ,+ مولار).
ووؤصيلّت القارورة aT 3a ترجيع وزوّدت بقضيب تقليب ومقياس درجة
حرارة مزود بجهاز مراقبة لضبط درجة الحرارة. وأضيف محلول منفصسل من 1١ جم
YY) ,+ مولار) من Formaldehyde ماني تركيزه 7١ إلى قمع إضافة سعة ٠٠١ مل ووصل
بالقارورة. وسخسّتت القارورة إلى درجة حرارة الترجيع (حوالي 100 درجة مئوية) مع
التقليب الشديد. وأضيف محلول Formaldehyde نقطة نقطة على مدى 6-٠١ ؛ دقيقة. pA المحلول وقثلتب ثلاث ساعات إضافية ثم برد ببطء إلى درجة حرارة الجو
»+ - المحيط.
ونسُقل محلول التفاعل إلى قارورة كروية سعة 9080 مل وصلت بجهاز تبخير دوار. وحوّل المحلول إلى مادة نصف صلبة لزجة عنبرية اللون (لاحظ أن الحرارة لا تتعدى £0 درجة مثوية (Ea) وعولجت هذه المادة نصف الصلبة بحوالي ٠١ مل من Acetone le النقاء (HPLC grade) في صورة سائل لينتج زيت لزق لزج لونه بني زاهٍ. وأذيب هذا
Bil aay Acetone لتر ١ مل ماء وأضيف ببطء مع التقليب الشديد إلى YY الزيت في Yo
: :0 JLT) من وعاء ال AY Acetone لتصفيته أو لتنقيته) وجفّف الزيت زاهي اللون تحت التفريغ ليعطي ١76,6 جم (معدل الإنتاج- 51( من DOTMP الخام وأضيف» إلى 1,1 جم من DOTMP الخام هذاء 79,7 جم من ماء منزوع الأيونات مع بذرة بلورة وتثشرك المحلول طوال الليل. ثم رشح الراسب الناتج من معاملته تحت التفريغ وغسل بماء بارد (oY (معدل الإنتاج- DOTMP جم من €,V0 تحت التفريغ ليعطي Gata ٠ منتج كما DOTMP ملي مولار) من 0,8Y) وأجريت تتقية أخرى بإذابة ؟ جم مل (*,71 ملي مولار) من VY وصف في الفقرة السابقة في ¥ مل ماء بإضافة ملي YALA) هذا المحلول بإضافة 1,4 مل ya © ang. 3° S ya ammonium hydroxide مولار) من حمض 1301 مركتّز وعندئز ترسسّب ناتج صلب أبيض. ورشضّح هذا . النقي DOTMP من (9A) =z GY) الراسب تحت التفريغ وجفّف ليعطي 7,47 جم (معدل - في (HPO, 40828 جزء في المليون (مما يتناسب مع مقدار ١١,8 ويتميز بطيف مفرد عند
FIP طيف الرنين المغنطيسي النووي مثال (؟) 50-153 إنتاج 50-153 في مفاعل مثل مفاعل أبحاث جامعة ميسوري. وينتج Sa
A بإشعاع .58.0 درجة نقائه 14,05 في عاكس الصف الأول بتدفق نيوترون ve 0+ نيوترون/سم'.ث (على السنتيمتر المربع في الثانية). وعادة يواصل الإشعاع لمدة "٠ x كوري/جم. 100-٠٠٠١ ساعة ليعطي 50-153 نشاطه النوعي ١ إلى الكمية المنشودة من الهدف في قارورة Yl ولإشعاع (:8::0) لإنتاج 500-153 توزن ً باللهب تحت التفريغ وتلحم في علبة ألومنيوم. وتشع (أي Lea Tou مرو وتسد القارورة ساعات وتفتح عن بعد في Baal بالإشعاع) العلبة للفترة الزمنية المنشودة وتبرّد ale" © قفازات وتهشم في قارورة زجاجية Ade قارورة المرو وتُنتقل إلى JS خلية ساخنة. إلى القارورة من خلال HOI محكماً. ثم تضاف كمية ملائمة من محلول حمض Tans Yang تسد محلول 5-153 إلى الحجم الملائم aid To وبمجرد إذابة و50 SMO; محقن لإذابة المحلول من قارورة الإذابة الأصلية التي تحتوي على شظايا قارورة Ja بإضافة ماء. ثم زجاجية نظيفة. Serum بمحقن إلى قارورة مصل Ji المرو المستخدمة في الإشعاع ve
:0 مثال (Y) Ho-166 SUC بوزن ٠-١,* مجم من أكسيد الهولميوم (,0:ه11) في قارورة مرو. وتسد القارورة Tan محكماً وتوضع في علبة ألومنيوم تسد بلحام. وتشعرض العينة للإشعاع (عادة لمدة ؛ 77-7 ساعة) في المفاعل (عاكس الصف الأول؛ تدفق نيوترون الم ايا نيوترون/سم'.ث) بعد الإشعاع تفتح القارورة ويُذاب الأكسيد باستخدام HCI ؛ نظامي أو عياري (أي أربعة أمثال العياري) وقد يكون التسخين ضرورياً. ثم يستخدم ماء لتخفيف العينة إلى حجم مناسب. 140.0 Sms ْ 60159 بوضع ١١( GAO; مجم) في قارورة مرو تسد بإحكام. وتوضع القارورة داخل Ade ألومنيوم تسد بإحكام وتعرض للإشعاع لمدة Vo ساعة في مفاعل عند تدفق نيوترون En aula ins "٠١78 وتُذاب محتويات قارورة المرو باستخدام HCI ويتٌضاف الماء للحصول على محلول 60-159 في ١,١ HCL عياري. وعندما تشكرر الطريقة التي وردت في الأمثلة FY £ باستخدام الأكسيد الملاثم فإن النظائر المشضعة Yb-175(Yttebium-175) radioisotopes وكذلك (Lu-177) Lutetium-177 تكون قد تم تحضيرها. مثال (ه) أذيبت الربيطة المنتجة في مثال YY) )1( ١ مجم) في lg Sua AVA من ماء ١ مقطّر و١١ ميكرولتر من محلول الصودا الكاوية NaOH + 09 ونقل حجم بلغ ٠١ ميكرولتر من هذا المحلول إلى قارورة بها 1,5 مل من محلول (Sm) (محلول Sm تركيزه ١,9 © ملي مولار (أي ١0607 من المحلول الجزيثي) في حمض ١ HO 'نظامي قد زود بمقدار ¥ ميكرولتر _ من 50-153 ليكون مقتفياً tracer lade وضبط الأس الهيدروجيني (pH) إلى AV بإضافة NaOH وكانت كمية Sm الموجودة في صورة مركب معد ST من 4 كما حدد باستشراب طبقي بتبادل أيونات .ion exchange chromatography وقد أعطى هذا محلولاً يحتوي على Sm بتركيز 7 ملي مولار بنسبة مولارية بين ربيطة إلى فلز بلغت Yo حوالي ب لذ Yea
: :0 وأخذت جرذان Sprague Dawley وتثركت خمسة أيام لتتأقلم ثم حلقنت في وريد الذيل بمقدار ٠٠١ ميكرولتر من محلول Sm الذي وصف أعلاه وتزن الجرذان بين Vou و060٠ جم عند الحقن. وبعد ساعتيشن ali TE الجرذان بخلع الرقبة وفترحت. وحددت كمية النشاط الإشعاعي في كل نسيج بالعد في عداد ومضي من يوديد صوديوم (Nal) مقترن ٠ بجهاز تحليل متعدد القنوات multichannel analyzer وقورنت الإحصاءات بإحصاءات في ٠٠ ميكرولتر من محاليل قياسية لتحديد النسبة المئوية من الجرعة في كل نسيج أو عضو. وقد cn Tag النسبة المئثوية للجرعة المحقونة في الأنسجة المختلفة في جدول .)١( ّ| وتمثل الأرقام متوسط “ جرذان لكل قيمة بيانات معطاة. جدول )١( ْ ل Sm-DOTMP' oA عظام vol as
YY كيلى dab م عضلات 10 Ved دم ' النسبة المولارية من الربيطة إلى الفلز Las ١,5 ١ مثال )3( أذيبت الربيطة المنتجة في المثال YY) ١ مجم) في AVA ميكرولتر ماء مقر و5١ ميكرولتر من NaOH 00 ونقل حجم بلغ Wo ميكرولتر من هذا المحلول إلى قارورة تحتوي على 1,0 مل من محلول (Ho) (تركيزه ,+ ملي مولار من Ho في 1101 مزوّد بمقدار - ؟ ميكرولتر من (Ho-166) ليكون مقتفياً مشعاً وضتشبيط الأس الهيدروجيني (pH) إلى
V4 الموجودة في صورة مركب معقّد Ho وكانت كمية (NaOH) بإضافة الصودا الكاوية AY يحتوي على Vlas أكثر من #99 كما حددت من استشراب طبقي بتبادل أيونات وأعطى هذا
0+ ملي مولار (Ho) بنسبة مولارية من الربيطة إلى الفلز بلغت حوالي 1,#9. وتشركت جرذان Sprague Dawley لمدة © أيام لتتأقلم ثم Cu a في وريد ٠ الذيل بمقدار ٠٠١ ميكرولتر من محلول Ho سالف الذكر. وكان وزن الجرذان بين You و٠١٠٠ جم عند الحقن. وبعد ali TE dele الجرذان بخلع الرقبة وفثرحت. cia Za كمية النشاط الإشعاعي في كل نسيج بالعد في عداد ومضي من (Nal) مقترن بجهاز تحليل متعدد القنوات . وقورنت الإحصاءات بإحصاءات في ٠٠١ ميكرولتر من محاليل ْ قياسية لتحديد النسبة المئوية لكل جرعة في كل نسيج أو عضو. وقد وضحت النسبة المثوية de nll. المحقونة في الأنسجة المختلفة في جدول (7). وتمثل الأرقام متوسط ¥ جرذان لكل قيمة بيانات معطاة. جدول Y) لمركب معقد 110001117 es | ged كبد NY كيلى vf طحال ae عضلات ال د ا ' النسبة المولارية من الربيطة إلى الهولميوم تقارب 1,0 مثال )¥( vo وضعت كمية بلغت ٠4,5 مجم من الربيطة المنتجة في المثال (١أ) في قارورة وأذيبت في 7760 ميكرولتر ماء 05 ميكرولتر من NaOH + %0 ووضع ٠١٠١١ ميكرولتر من أ
' محلول +,Y) Sm ملي مولار في ١,١ HCI نظامي؛ مزود ب (Sm-153 في قارورة منفصلة وأضيف ٠١ ميكرولتر من محلول الربيطة. وضبط الأس الهيدروجيني للمحلول (pH) إلى A-Y ٠ بإضافة NaOH ومرر المحلول خلال ¥ أعمدة من بلاستيك يحتوي كل منها على 8 مل من راتنج تبادل أيونات (Sephadex C-25) (علامة تجارية) من شركة Pharmacia ٠١ وحددت كمية Sm كمركب معقد باستشراب طبقي بتبادل كاتيونات Cation فكانت 95 161. ووضع ٠١٠١١ ميكرولتر من محلول (Ho) )7+ ملي مولار Ho في !110 قد زود ب (Ho-166 في قارورة منفصلة وأضيف ٠١ ميكرولتر من محلول الربيطة سالف الذكر. وضبط الأس الهيدروجيني للمحلول إلى AY بإضافة J" ag NaOH المحلول خلال عمودين من : بلاستيك يحتوي كل منهما على 1,0 مل من راتنج تبادل أيونات Sephadex C-25) من شركة (Pharmacia 1. وحددت كمية Ho كمركب معقد باستشراب طبقي بتبادل كاتيونات فكانت 268 وتشركت جرذان Sprague Dawley © أيام لتتأقلم ثم حقنت في وريد الذيل بمقدار ٠ ميكرولتر من المحلوليثن سالفي الذكر. وكان وزن الجرذان بين ١59١8 و0٠٠٠ جم Ne الحقن. وبعد cli TE" dela الجرذان بخلع الرقبة. وأخذت الأنسجة ووزنت Gl ag كمية النشاط الإشعاعي بالعد في عداد ومضي من (Nal) مقترن بجهاز تحليل متعدد القنوات. ve وقورنت الإحصاءات في كل نسيج بالإحصاءات في ٠٠١ ميكرولتر من محاليل قياسية لتحديد النسبة المئوية للجرعة في كل نسيج أو عضو. وقد وضّحت النسبة المثوية للجرعة المحقونة في الأنسجة المختلفة في جدول (7). وتمثل الأرقام متوسط © جرذان لكل قيمة بيانات معطاة. ِ Yes
جدول )¥( النسبة المئوية للجرعة المحقونة في الأنسجة المختلفة لكل مركب معقد فلز DOTMP— (so) (sm) عظام on 1¢ as لا 17,4 كلى YY +, Y4 “hk Jak | ; م" عضلات £4‘ YY دم SY و مال (A) وضع ٠4,9 مجم من الربيطة المنتجة في المثال ١أ في قارورة وأذيبت في Vie
(Gd) ميكرولتر من محلول ٠٠٠١ ووضع 960 NaOH ميكرولتر من O05 ميكرولتر ماء ٠ في (Gd-159 نظامي يحتوي كميات مقتفية من +) HCI في Gd ملي مولار ٠١.7 (محلول ميكرولتر من محلول الربيطة. وضبط الأس الهيدروجيني VO قارورة منفصلة. وأضيف كمركب معقد باستشراب طبقي Gd وحددت كمية NaOH بإضافة /<-١ إلى (pH) للمحلول %39 فكانت أكبر من Cation exchange chromatography بتبادل كاتيونات ليتأقلم © أيام ثم حقن في وريد الذزيل بمقدار Sprague Dawley وتثرك جرذ ١ ميكرولتر من المحلول سالف الذكر. وكان وزن الجرذ 100 جم عند الحقن. وبعد 8 بخلع الرقبة وضشرح وحددت كمية النشاط الإشعاعي في كل dal 8 lel مقترن بجهاز تحليل متعدد القنوات. وقورنت الإحصاءات (Nal) نسيج بالعد في عداد ومضي ميكرولتر من محاليل قياسية لتحديد النسبة المئوية ١75 في كل نسيج بالإحصاءات في
. للجرعة في كل نسيج أو عضو. وقد mT img النسبة المثوية للجرعة المحقونة في الأنسجة المختلفة في جدول (4). جدول (4) كد م كلى يرو إٍْ طحال لم يكشف عنها * عضلات من oo J ' النسبة المولارية من الربيطة إلى الفلز 1,0 تقريبا. ° ٌ كانت الإحصاءات في الطحال أقل من الخلفية. مثال )3( أذيب ٠ مجم من الربيطة المنتجة في مثال ١أ في 977 ميكرولتر من ماء مقطر A ميكرولترات من ٠ NaOH #9 ونقل ١١ ميكرولتر من هذا المحلول إلى قارورة بها ١,8 ١ مل من محلول (Lu) (محلول ١7 ملي مولار Lu في ١١ HCI نظامي مزود بمقدار ١ ميكرولتر من 10-177 ليكون مقتفياً (Lede وضبط الأس الهيدروجيني (pH) إلى A=Y بإضافة 4 وكانت نسبة Lu الذي يوجد كمركب معقّد أكبر من #94 بالاستشراب الطبقي بتبادل الأيونات. وأعطى هذا محلولاً يحتوي على ١7 ملي مولار Lu بنسبة مولارية من الربيطة إلى الفلز بلغت حوالي 3,0 vo وتثتركت جرذان Sprague Dawley لتتأقلم ° أيام ثم حثقنت في وريد الذيل بمقدار ٠ ميكرولتر من محاليل Lu سالفة الذكر. وكان وزن الجرذان بين 700-١9١ جم عند الحقن. وبعد ساعتيّين قتلت الجرذان بخلع الرقبة وشرحت. وحثذدّت كمية Lal الإشعاعي في كل نسيج dally في عداد ومضي ب Nal مقترن بجهاز تحليل متعدد القنوات. وقورنت الإحصاءات بإحصاءات في ٠٠١ ميكرولتر من محاليل قياسية لتحديد النسبة المئوية
ٍ ٍ 7 للجرعة في كل نسيج أو عضو ag جدول ) م( النسبة a shall للجرعة المحقونة في الأنسجة المختلفة. وتمثل الأرقام متوسط ؟ جرذان لكل قيمة بيانات معطاة. Jo )°( النسبة المئوية للجرعة المحقونة في الأنسجة المختلفة لمركب Lu-DOTMP! 2" Sra النسيج pas all عظام of كبد REN كلى oY vee Jak ved Colac دم 9 ',r ' النسبة المولارية من الربيطة إلى اللوتشيوم Ta ٠,5 o مثال ) f { مقارن : بطريقة مماثلة للمستخدمة سابقاً ul cp Ta تحتوي على مركبات daa "30 من 80-153 مع عدة أحماض فوسفونية موجودة في السوق لا تحتوي على رابطة alkylene بين ذرة التتروجين وذرة الفوسفور (وهي الرابطة اللازمة في الربيطة الحالية) . X N 0 092 Y n Mag 1: موضع تمركز 80-153 في الأحياء بعد ساعتيئن من إعطاء التراكيب للجرذان بالكيفية التي وصفت فيما تقدم. وقد وضحت النتائج في جدول )1( وتشمل الربائط المستخدمة حمض methylenediphosphonic ويحتوي على المجموعة الرابطة (P-CH,-PO3H,)
‘e . وحمض hydroxyethylidinediphosphonic ويحتوي على مجموعة .(P-C(CH;) (OH)~PO:H,) وبيروفسفات يحتوي على المجموعة الرابطة P-O-PO;H, و imidodiphosphosphate ويحتوي على المجموعة الرابطة N-POsH, والمركبات المعقدة الفلزية لهذه الربائط هي عوامل معروفة لعلاج الهيكل العظمي. Dad تلرزستعمل مركبات (Te) المعقتدة مع MDP و HEDP PYPS ٠ على نطاق تجاري بصفتها عوامل تشخيص لإصابات العظام. بيد أن هذه الربائط لا تلائم التوصيل الانتقائي ل 80-153 إلى الهيكل العظمي كما يتضح من وجود الجزء الكبير من النشاط الإشعاعي في الكبد و/أو الدم. ويوضّح جدول )1( موضع تمركز 580-153 في الجسم الحي في الجرذان بعد ساعتيْن من الحقن وتمثل النتائج النسبة المئوية للجرعة المحقونة في النسيج. ١ جدول )1( المحقونة في HEDP ض تمثل الأرقام الموجودة في جدول )1( للمركبات المعقدة Sm-153 مع Sm-153 5 «MDP مع Sm-153 5 <HEDP مع 777 5 Sm-153 مع IDP متوسط نتائج © و © و © و جرذان على التوالي. Yea
Claims (1)
- Yo calcific تركيب ملائم لإعطائه لحيوان مصاب بألم العظام أو مصاب بورم متكلئءئس -١ \ macrocyclic يتضمن حمض a" Ge واحد أو أكثر يشتمل على مركب tumer 7 1,4,7,10- منه يحتوي على Lager wd أو ملح مقبول aminophosphonic ¥ بصفته الشق كبير الحلقة وحيث يرتبط النتروجين والفوسفور عن tetraazacyclododecane ¢ يحمل بديلاً بالصيغة alkylene أو شق alkylene طريق شق ° . c Y 1 n chydroxyl على حدة من الفئة التي تتكون من هيدروجين» YX حيث ييختار كل من v ذرات كربون وأملاح 4-١ شقية هيدروكربونية بها من J geal 5 phosphonic carboxyl A إلى 7 شريطة ١ صحيحاً من fac n مقبولة فسيولوجياً للأصول الشقية الحمضية؛ ويمثل q X أنه عندما يكون « > ١؛ قد يكون كل من # و 7 مماظيئن ل أو مختلفيئن عن EY على أي ذرة من ذرات الكربون الأخرى؛ وتتُختار نويدة مشعة واحدة على Y و ١١ و70-175 وحيث cLu-177 <Ho-166 «Gd-159 «Sm-153 الأقل من الفئة التي تتكون من VY العظام أو لمعالجة الأورام a ca dail علاجيآً YLT ad يكون التركيب الناتج 11 المتكللسة. Ve .Gd-159 التركيب وفقاآً لمطلب الحماية )1( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن -" ١ .80-153 التركيب وفقآً لمطلب الحماية ) \ ( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن -Y ١ Lu-177 تكون النويدة المشعة عبارة عن Cua )١( لمطلب الحماية Ty ؛- التركيب ١ا 11 ١ 0— التركيب وفقآً لمطلب الحماية ) Cua ( ١ تكون النويدة المشعة عبارة عن 76-175. ١ - التركيب وفقآً لمطلب الحماية ) Cua ١ تكون النويدة المشعة عبارة عن 116-166. -Y ١ التركيب Gy لمطلب الحماية )١( حيث يكون كل من YX عبارة عن هيدروجين و« يساوي A ٠ +- التركيب Gay لمطلب الحماية )1( حيث تكون النسبة المولارية من الربيطة ligand إلى ْ 0 . النويدة المشعة حوالي ١:١ على الأقل. :ْ ١ 4- التركيب وفقاً لمطلب الحماية )١( حيث يكون لحمض macrocyclic aminophosphonic Y البنية التالية: ' ا N N >So لالص حيث 5 Jia البدائل BA © و0 كل منها على حدة من هيدروجين؛ وأصول شقية o | هيدروكربونية بها من AY ذرات كربون؛ 1 X X x i | } OH 1 0 . 01 0 أو C +— COOH ¢ i ! | Y Y nj n n n ¥ v وأملاح من الأصول الشقية الحمضية مقبولة فسيولوجياً حيث يكون كل من Y 5X و « A كما عرف ile ويكون كل من ل و Y على حدة عبارة عن هيدروجين» أصسول 9 شقية من methyl أو cethyl '« يساوي ١ أو ؛ شريطة of يكون بديلان على الأقل من: ض i. بدائل النتروجين المذكورة عبارة عن مجموعة تحتوي على فوسفور. ١ .60-159 لمطلب الحماية )4( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن Gay التركيب ٠١ ١ .580-153 تكون النويدة المشعة عبارة عن Cua )9( التركيب وفقآ لمطلب الحماية -١ ١ Lu-177 تكون النويدة المشعة عبارة عن Cua (3) التركيب وفقآً لمطلب الحماية -١ ١ .706-175 التركيب وفقآً لمطلب الحماية ) 4( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن —VY ١ .116-166 التركيب وفقاآً لمطلب الحماية (9) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن -4 ١ ض macrocyclic aminophosphonic لمطلب الحماية ) 6 حيث يكون حمض Gag التركيب Vo ١ أو ملح 1,4,7,10-tetraazacyclododecanetetramethylenephosphonic عبارة عن حمض Y مقبول فسيولوجياً منه. ض ض 1 .04-159 تكون النويدة المشعة عبارة عن Cum (10) لمطلب الحماية Tay التركيب -\1 ١ .580-153 لمطلب الحماية )10( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن Wig التركيب -١١7 ١ .70-175 لمطلب الحماية )10( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن Tg التركيب -٠ ١ Lu-177 التركيب وفقاً لمطلب الحماية )10( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن -4 ١ Ho-166 تكون النويدة المشعة عبارة عن Cun (V0) لمطلب الحماية Tay التركيب -٠١ ١ Y 4YA ligand التركيب وفقاً لمطلب الحماية )10( حيث تتراوح النسبة المولارية من الربيطة — YY ١ AF إلى حوالي ١:١ إلى النويدة المشعة من حوالي ligand حيث تتراوح النسبة المولارية من الربيطة (V0) لمطلب الحماية Wy التركيب YY ١ Ae إلى حوالي ١:١ إلى النويدة المشعة من حوالي Y تركيب معقسّم ملائم لإعطائه لحيوان مصاب بألم العظام أو مصاب بورم YY ١ متكلّس واحد أو أكثر يشتمل على نويدة مشعة واحدة على الأقل تُشختار من الفئة Y مع Aina و10-177 في 70-175 <Ho-166 «Gd-159 Sm-153 التي تتكون من v واحد على الأقل أو ملح مقبول فسيولوجياً منه؛ macrocyclic aminophosphonic حمض £ حيث يرتبط التتروجين والفوسفور 1,4,7,10-tetraazacyclododecane يحتوي على شق ° يحمل بديلاً بالصيغة alkylene أو شق alkylene عن طريق شق 1 0 X { } Ya hydroxyl حيث يسُختار كل من #5 و7 على حدة من الفئة التي تتكون من هيدروجين؛ A¢phosphonic «carboxyl 4 | وأصول شقية هيدروكربونية بها من AY ذرات كربون وأملاح y مقبولة فسيولوجيا من الأصول الشقية الحمضية؛ ويمثل « عددا صحيحا من Fol ١ ١ شريطة أنه عندما يكون « > ١؛ قد يكون كل من * و Y مماثلين ل أو مختلفين عن X VY ولا على أي ذرة من ذرات الكربون cs AY) وحيث توجد النويدة المشعة على شكل de a بمقدار يحتوي على ١07 ملي كوري على الأقل لكل كيلوجرام من وزن جسم ve الحيوان المذكور.Yen a ligand حيث تكون النسبة المولارية من الربيطة (YY) التركيب وفقآً لمطلب الحماية —YE ١ على الأقل. ١:١ إلى النويدة المشعة حوالي Y عبارة macrocyclic aminophosphonic يكون Cua (YV) التركيب وفقآً لمطلب الحماية —Yo \ أو ملح مقبول 1,4,7,10-tetraazacyclododecanetetramethylenephosphonic عن حمض 7 ٍ فسيولوجياً منه. v .Sm-153 حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن (Y ¥) 7؟- التركيب وفقآً لمطلب الحماية ١ .116-166 تكون النويدة المشعة عبارة عن Cua (YY) التركيب وفقآً لمطلب الحماية -7١ ١ .0604-159 حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن (VF) لمطلب الحماية Gay التركيب —YA ١ .70-175 حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن (Y ¥) التركيب وفقاً لمطلب الحماية —Y4 ١ Lu-177 تكون النويدة المشعة عبارة عن Cua (YY) لمطلب الحماية Gay التركيب Fs ١-١ ١ | التركيب وفقاً لمطلب الحماية (YO) حيث تتراوح النسبة المولارية من الربيطة إلى Y النويدة المشعة من حوالي ١:١ إلى حوالي AF ١ “؟- التركيب وفقآً لمطلب الحماية ) 2 (Y حيث تتراوح النسبة المولارية من الربيطة إلى 7" النويدة المشعة من حوالي Ye) إلى حوالي :1 ١ ١ - تركيب صيدلي يشمل التركيب وفقاً لمطلب الحماية ) Y 52a als ( ١ صيدلياً..Gd-159 حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن (FY) لمطلب الحماية Way ؛؟- التركيب ١ Sm-153 حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن (TF) لمطلب الحماية Gy التركيب Yo ١ Lu-177 حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن (V1) 1؟- التركيب وفقآً لمطلب الحماية ١ .70-175 حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن (YT) لمطلب الحماية Tidy التركيب YY ١ض ١ 4؟- التركيب Gy لمطلب الحماية (VF) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 116-166. -*١ ٠ تركيب صيدلي يشمل التركيب ly لمطلب الحماية )3( وحاملا مقبولاً صيدليا. ١ 6- التركيب Gay لمطلب الحماية (79) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 60-159. ١ ١؟- التركيب Tidy لمطلب الحماية (9؟) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن .Sm-153 —£Y ١ التركيب Gy لمطلب الحماية (TY) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن Lu-177 ١ "؛- التركيب وفقآً لمطلب الحماية (99) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن Yb-175 ١ 4- التركيب ay لمطلب الحماية (YA) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن Ho-166 aS ji -5 ١ صيدلي يشمل التركيب وفقاً لمطلب الحماية (V0) وحاملاآ مقبولاً صيدلياً. ١ £7 — التركيب وفقاً لمطلب الحماية )£0( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 064-159.ّ —£Y ١ التركيب Gd لمطلب الحماية )£0( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن Sm-153 —£A ١ التركيب وفقآً لمطلب الحماية )£0( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن Lu-177 ١ 4- التركيب وفقآً لمطلب الحماية )£0( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 70-175. -٠ ١ التركيب Tay لمطلب الحماية )£0( Cua تكون النويدة المشعة عبارة عن 116-166. -5١ ١ | تركيب صيدلي يشمل التركيب Gy لمطلب الحماية (YF) وحاملاآً مقبولا صيدلياً. —oY ١ التركيب وفقاً لمطلب الحماية )01( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 60-159. —oF ١ التركيب وفقاً لمطلب الحماية )01( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 500-153. —o¢ ١ التركيب Gy لمطلب الحماية (51) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن Lu-177 —o00 ١ التركيب وفقاً لمطلب الحماية )01( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 70-175. ض ١ - التركيب Gy لمطلب الحماية )01( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن Ho-166 ض - -©١ طريقة لمعالجة حيوان مصاب بورم متكلّس واحد أو أكثر تشمل إعطاء الحيوان Y المذكور مقدار فال علاجياً من تركيب واحد على الأقل يتضمن مركباً Taira 7 يشمل حمض macrocyclic aminophosphonic واحد على الأقل أو ملح مقبول فسيولوجياً ¢ منه يحتوي على 1,4,7,10-tetraazacyclododecane بصفته الشق كبير الحلقة وحيسث ° يرتبط التتروجين والفوسفور عن طريق أصل شقي من alkylene sl alkylene يحمل1 ا بالصيغة Shy 1 0 , v n chydroxyl على حدة من الفئة التي تتكون من هيدروجين؛ YX حيث ييختار كل من A ذرات كربون وأملاح A=) وأصول شقية هيدروكربونية بها من phosphonic «carboxyl 9 ¥ إلى ١ صحيحاً من Tae « مقبولة فسيولوجياً من الأصول الشقية الحمضية؛ ويمثل ve1 شريطة أنه عندما يكون « > )6 قد يكون كل من * و Y مماليئن ل of مختتفيشن VY عن 5X 7 على أي ذرة من ذرات الكربون الأخرى؛ وتتٌختار نويدة مشعة واحدة Vr على الأقل من الفئة التي تتكون من .Yb-175 5 <Lu-177 ¢Ho-166 ¢Gd-159 ¢Sm-153 —0A ١ الطريقة وفقآً لمطلب الحماية (OV) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 060-159. ٠١ #4- الطريقة وفقاً لمطلب الحماية Cua (OV) تكون النويدة المشعة عبارة عن Sm-153 -٠ ١ الطريقة Gag لمطلب الحماية Cua (° Y) تكون النويدة المشعة عبارة عن Lu-177١ | )= الطريقة Gag لمطلب الحماية (لا م( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 70-175. ١ 7+- الطريقة (Gig لمطلب الحماية (OV) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن Ho-166 ١ ">- الطريقة Gag لمطلب الحماية )0( حيث يكون كل من YX عبارة عن هيدروجين و« Y يساوي Aا ry ١ 4- الطريقة وفقآً لمطلب الحماية Cua (OV) يكون لحمض macrocyclic aminophosphonic 7 البنية التالية: A RRL N N CL N N >So راصو LIT ¢ تختار البدائل CBA © كل منها على حدة من هيدروجينء وأصسول ° شقية هيدروكربونية بها من 4-١ ذرات (ORS 1 xX! ل X I i 1 C PO3Hg ‘ 0 OH ‘ أو COOH 0 5 1 | : Y Y x! n 8 n' v وأملاح من أصول شقية حمضية مقبولة فسيولوجياً حيث يكون كل من X و7 وه كما A عرف lle ويكون كل من 2 و لا على حدة عبارة عن هيدروجين؛ أصول شقية 9 من «methyl أو cethyl ’0 يساوي أو oY شريطة أن يكون بديلان على الأقل من ١ بدائل النتروجين المذكورة عبارة عن مجموعة تحتوي على فوسفور. ١ 5+- الطريقة 884( لمطلب الحماية ) ¢ ( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن .Gd-159 ١ 7- الطريقة وفقاً لمطلب الحماية )14( Cua تكون النويدة المشعة عبارة عن .Sm-153 —Y ١ الطريقة Gig لمطلب الحماية ) ¢ ّ( حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن Lu-177 ١ 8+- الطريقة وفقآً لمطلب الحماية ) ¢ 1( Cua تكون النويدة المشعة عبارة عن Ho-166 ١ 4- الطريقة Gag لمطلب الحماية ) 4) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 70-175. اTi macrocylic aminophosphonic يكون حخض Cua (1) الطريقة وفقاآً لمطلب الحماية -V ١ أو ملح 1,4,7,10-tetraazacyclododecanetetramethylenephosphonic عبارة عن حمض Y منه. Wasa مقبول : v .060-159 حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن (Vo) الطريقة وفقآً لمطلب الحماية -7١ ١ .80-153 حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن (Vo ) لمطلب الحماية Gag الطريقة —VY ١ .70-175 حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن (v ٠ ) الطريقة 885( لمطلب الحماية —VY ١ Lu-177 حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن (Vr) لمطلب الحماية Ta الطريقة -4 ١ .116-166 حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن (Vo) الطريقة وفقآً لمطلب الحماية —Ve \ حيث الحيوان هو إنسان. (Ve) الطريقة وفقآً لمطلب الحماية - ١ YU 28 طريقة لمعالجة حيوان مصاب بألم العظام تشمل إعطاء الحيوان المذكور مقداراً —VY ١ معدا يشمل حمض US je علاجياً من تركيب واحد على الأقل يتضمن Y واحد على الأقل أو ملح مقبول فسيولوجياً منه يحتوي macrocyclic aminophosphonic Y بصفته الشق كبير الحلقة وحيث يرتبط النتتروجين 1,4,7,10-tetraazacyclododecane على $ يحمل بديلاً بالصيغة alkylene أو alkylene والفوسفور عن طريق أصل شقيYé4vo } X : 0 Y n v حيث يُختار كل من YX على حدة من الفئة الثي تتكون من هيدروجين؛ hydroxyl phosphonic ¢carboxyl A وأصول شقية هيدروكربونية بها من A=) ذرات كربون وأملاح 3 مقبولة فسيولوجياً لأصول شقية (dunes ويمثل n عدداً صحيحاً من ١ إلى شريطة ١ | أنه عندما يكون « > ١؛ قد يكون كل من 5X 7 مماثليئن ل أو Olina عن X ١ و ا على أي ذرة من ذرات الكربون الأخرى؛ وتٌُختار نويدة Anda واحدة على JAY) "7 تشختار من الفئة التي تتكون من Lu-177 Ho-166 <Gd-159 Sm-153 7 و70-175. ١ 78- الطريقة وفقاً لمطلب الحماية (YY) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 61-159. ١ 4- الطريقة وفقآً لمطلب الحماية (VV) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 50-153. -٠ 01 الطريقة وفقاً لمطلب الحماية (VV) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن Lu-177 —AY ١ الطريقة Ta لمطلب الحماية Cua (VV) تكون النويدة المشعة عبارة عن 116-166. —AY ١ الطريقة وفقآً لمطلب الحماية Cua (VV) تكون النويدة المشعة عبارة عن 70-175. —AY ١ الطريقة Tay لمطلب الحماية Cua (VV) يكون حمض macrocyclic aminophosphonic Y عبارة عن حمض 1,4,7,10-tetraazacyclododecanetetramethylenephosphonic أو ملح: مv مقبول فسيولوجياً منه. ١ 4- الطريقة 5 (8d لمطلب الحماية (AY) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 60-159. ١ : 5+- الطريقة Gig لمطلب الحماية Cum (AT) تكون النويدة المشعة عبارة عن Sm-153 ١ 5- الطريقة Tag لمطلب الحماية (AY) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 70-175. —AY ١ | الطريقة Td لمطلب الحماية (AY) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن 10-177. —AA \ الطريقة وفقاً لمطلب الحماية (AY) حيث تكون النويدة المشعة عبارة عن Ho-166
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/284,876 US5059412A (en) | 1984-06-04 | 1988-12-19 | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA91120234B1 true SA91120234B1 (ar) | 2004-09-04 |
Family
ID=23091854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA91120234A SA91120234B1 (ar) | 1988-12-19 | 1991-11-20 | مركبات (معقدة )من احماض امينو فوسفونية aminophosphonic acic كبيرة الحلقة لعلاج الاورام المتكلسة calcific tumors |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5059412A (ar) |
| EP (2) | EP0408701B1 (ar) |
| JP (1) | JP2515929B2 (ar) |
| KR (1) | KR0178966B1 (ar) |
| CN (1) | CN1025983C (ar) |
| AR (1) | AR248140A1 (ar) |
| AT (1) | ATE112689T1 (ar) |
| AU (3) | AU639899B2 (ar) |
| BR (1) | BR8907255A (ar) |
| CA (1) | CA2005880C (ar) |
| CY (1) | CY1902A (ar) |
| DE (1) | DE68918852T2 (ar) |
| DK (1) | DK175479B1 (ar) |
| ES (1) | ES2061010T3 (ar) |
| FI (1) | FI101857B1 (ar) |
| HK (1) | HK146795A (ar) |
| HU (1) | HU207454B (ar) |
| IE (2) | IE66391B1 (ar) |
| IL (1) | IL92784A (ar) |
| MX (1) | MX18786A (ar) |
| NO (1) | NO180434C (ar) |
| NZ (1) | NZ231818A (ar) |
| PT (1) | PT92619B (ar) |
| SA (1) | SA91120234B1 (ar) |
| WO (1) | WO1990006776A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA899734B (ar) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5059412A (en) * | 1984-06-04 | 1991-10-22 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US5645818A (en) * | 1989-03-24 | 1997-07-08 | Guerbet S.A. | Diagnostic compositions comprising a complex formed by a nitrogenous macrocyclic ligand with metal ions |
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| WO1991016075A1 (en) * | 1990-04-20 | 1991-10-31 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Bone marrow treatments |
| MC2260A1 (fr) * | 1990-06-18 | 1993-04-26 | Dow Chemical Co | Formulations de produits radiopharmaceutiques,leur methode d'administration et leur procede de preparation |
| HU211735B (en) * | 1990-06-18 | 1995-12-28 | Dow Chemical Co | Method for obtaining macrocyclic amino-phosphonic acid complexes |
| DE4035760A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5320829A (en) * | 1991-12-10 | 1994-06-14 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for inhibiting plaque formation |
| US5428139A (en) * | 1991-12-10 | 1995-06-27 | The Dow Chemical Company | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as radiopharmaceuticals |
| US5739294A (en) * | 1991-12-10 | 1998-04-14 | The Dow Chemical Company | Bicyclopol yazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as contrast agents |
| AU703340B2 (en) * | 1995-06-26 | 1999-03-25 | Chelator Llc | Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition series elements, and their use in medical therapy and diagnosis |
| US5834456A (en) * | 1996-02-23 | 1998-11-10 | The Dow Chemical Company | Polyazamacrocyclofluoromonoalkylphosphonic acids, and their complexes, for use as contrast agents |
| US6005083A (en) | 1997-03-28 | 1999-12-21 | Neorx Corporation | Bridged aromatic substituted amine ligands with donor atoms |
| JP2003501488A (ja) * | 1999-06-11 | 2003-01-14 | ネオルックス コーポレイション | 骨髄抑制のための高投与量放射性核種錯体 |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| US6565828B2 (en) * | 2000-04-07 | 2003-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| AU2002249935A1 (en) * | 2001-01-08 | 2002-08-19 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
| WO2002055112A2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-07-18 | Bristol Myers Squibb Co | Polypodal chelants for metallopharmaceuticals |
| US7045116B2 (en) | 2001-12-13 | 2006-05-16 | Dow Global Technologies Inc. | Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals |
| US20030228256A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-11 | Inverardi Luca A. | Methods of achieving transplantation tolerance through radioablation of hemolymphopoietic cell populations |
| WO2007008232A2 (en) | 2004-09-03 | 2007-01-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Locoregional internal radionuclide ablation of abnormal tissues. |
| WO2011149844A1 (en) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Iso Therapeutics Group Llc | Delivery of high dose therapeutic radioisotopes to bone |
| PT3054996T (pt) | 2013-10-07 | 2023-08-01 | Igl Pharma Inc | Processo para preparar agentes ósseos terapêuticos de alta pureza |
| WO2016191413A1 (en) | 2015-05-25 | 2016-12-01 | Iso Therapeutics Group, Llc | Dotmp kit formulations for radioisotopes |
| US11369700B2 (en) | 2015-05-25 | 2022-06-28 | IGL Pharma Inc. | DOTMP kit formulations for radioisotopes |
| PL3519394T3 (pl) | 2016-09-27 | 2020-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Sposób wytwarzania krystalicznej postaci o modyfikacji a kalkobutrolu |
| WO2018148209A1 (en) | 2017-02-08 | 2018-08-16 | Iso Therapeutics Group, Llc | Method of use for therapeutic bone agents |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3965254A (en) * | 1973-05-23 | 1976-06-22 | The Procter & Gamble Company | Compositions for the treatment of calcific tumors |
| US4017595A (en) * | 1975-08-28 | 1977-04-12 | Research Corporation | Bone-seeking indium-113m or indium-111 organic phosphonate complexes |
| CA1078731A (en) * | 1976-12-16 | 1980-06-03 | Charles E. Frosst And Co. | Skeletal imaging kit utilizing triethylene tetramine hexa (methylene phosphonic acid) |
| US4957939A (en) * | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
| SU1098937A1 (ru) * | 1983-03-25 | 1984-06-23 | Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова | 1,4,7,10-Тетра/диоксифосфорилметил/-1,4,7,10-тетраазациклододекан в качестве комплексона дл св зывани катионов меди /п/,кобальта /п/,кадми /п/,свинца /п/ и лантана /ш/ |
| US4898724A (en) * | 1984-06-04 | 1990-02-06 | The Dow Chemical Company | Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US5059412A (en) * | 1984-06-04 | 1991-10-22 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US5064633A (en) * | 1984-06-04 | 1991-11-12 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use |
| AU563671B2 (en) * | 1984-06-04 | 1987-07-16 | Dow Chemical Company, The | Organic amine phosphonic acid complexes |
| US4885363A (en) * | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
| FR2614020B1 (fr) * | 1987-04-14 | 1989-07-28 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands. |
| US4853209A (en) * | 1987-05-18 | 1989-08-01 | The Dow Chemical Company | Bone marrow suppressing agents |
| US4882142A (en) * | 1988-12-19 | 1989-11-21 | The Dow Chemical Company | Bone marrow suppressing agents |
| US4976950A (en) * | 1988-12-19 | 1990-12-11 | The Dow Chemical Company | Bone marrow suppressing agents |
-
1988
- 1988-12-19 US US07/284,876 patent/US5059412A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-15 WO PCT/US1989/005782 patent/WO1990006776A1/en active IP Right Grant
- 1989-12-15 JP JP2501907A patent/JP2515929B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-15 KR KR1019900701800A patent/KR0178966B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 ES ES90901464T patent/ES2061010T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-15 BR BR898907255A patent/BR8907255A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-12-15 CY CY190289A patent/CY1902A/xx unknown
- 1989-12-15 AU AU48282/90A patent/AU639899B2/en not_active Expired
- 1989-12-15 HU HU901163A patent/HU207454B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 EP EP90901464A patent/EP0408701B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-15 AT AT90901464T patent/ATE112689T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 DE DE68918852T patent/DE68918852T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-18 IL IL9278489A patent/IL92784A/en unknown
- 1989-12-18 IE IE406389A patent/IE66391B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-18 NZ NZ231818A patent/NZ231818A/en unknown
- 1989-12-18 CA CA002005880A patent/CA2005880C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-18 IE IE940833A patent/IE940833L/xx unknown
- 1989-12-19 AU AU47009/89A patent/AU4700989A/en not_active Abandoned
- 1989-12-19 CN CN89109819A patent/CN1025983C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 EP EP19890313308 patent/EP0375376A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-19 AR AR89315722A patent/AR248140A1/es active
- 1989-12-19 ZA ZA899734A patent/ZA899734B/xx unknown
- 1989-12-19 PT PT92619A patent/PT92619B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 MX MX1878689A patent/MX18786A/es unknown
-
1990
- 1990-08-16 DK DK199001959A patent/DK175479B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-08-17 NO NO903632A patent/NO180434C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-08-17 FI FI904084A patent/FI101857B1/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-20 SA SA91120234A patent/SA91120234B1/ar unknown
-
1993
- 1993-11-12 AU AU50685/93A patent/AU657641B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-09-14 HK HK146795A patent/HK146795A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA91120234B1 (ar) | مركبات (معقدة )من احماض امينو فوسفونية aminophosphonic acic كبيرة الحلقة لعلاج الاورام المتكلسة calcific tumors | |
| US4898724A (en) | Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| AU625644B2 (en) | Bone marrow suppressing agents | |
| JP2003501488A (ja) | 骨髄抑制のための高投与量放射性核種錯体 | |
| US4897254A (en) | Radioactive compositions for the treatment of calcific tumors | |
| US5064633A (en) | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use | |
| JPS6354330A (ja) | 放射性配位レニウム薬剤の単離および精製方法 | |
| EP0164843B1 (en) | Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| AU650944B2 (en) | Method of treating and/or diagnosing soft tissue tumors | |
| US5066478A (en) | Radio labeled organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| EP0225409A1 (en) | Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| JPH0662440B2 (ja) | 石灰性腫瘍の治療のためのアミノカルボン酸錯体 | |
| AU624283B2 (en) | Organic amine phosphonic acid complexes | |
| AU654169B2 (en) | Compositions and method for soft tissue tumors | |
| Hirsch et al. | A Review of Its Properties and Current Status in Nuclear Medicine | |
| WO1989006980A1 (en) | Radiopharmaceuticals | |
| JPH08505398A (ja) | 放射線撮影イメージング剤に有用な六座配位子類 | |
| WO1994012523A1 (en) | Steroid-21-phosphate complex of technetium-99m |