HU207454B - Method for producing therapeutical preparations containing the radionuclide complexes of macro-ring amino phosphone acids - Google Patents
Method for producing therapeutical preparations containing the radionuclide complexes of macro-ring amino phosphone acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU207454B HU207454B HU901163A HU116390A HU207454B HU 207454 B HU207454 B HU 207454B HU 901163 A HU901163 A HU 901163A HU 116390 A HU116390 A HU 116390A HU 207454 B HU207454 B HU 207454B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- radionuclide
- solution
- ligand
- dotmp
- dose
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title 1
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims abstract description 28
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 54
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical group OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 13
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000011365 complex material Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 70
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 37
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 27
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 24
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 14
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 12
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 12
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 11
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 11
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 11
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 5
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 5
- BAERPNBPLZWCES-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-1-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound OCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O BAERPNBPLZWCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 description 4
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- GNGSOPFGGKKDQP-UHFFFAOYSA-N (phosphonoamino)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)NP(O)(O)=O GNGSOPFGGKKDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HACHPVCYFLSKSB-UMJDSZQGSA-N ManNAz-DBCO-Pam3CSK4 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(N[C@H](CSCC(COC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)OC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)C(N[C@H](CO)C(N[C@H](CCCCN)C(N[C@H](CCCCN)C(N[C@H](CCCCN)C(N[C@H](CCCCN)C(NCCC(N(C1)C2=CC=CC=C2C2N(C(N[C@H]([C@H](C3)O)[C@H]([C@@H]([C@@H](CO)O)O)O[C@@]3(C(O)=O)O)=O)N=NC2C2=C1C=CC=C2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O HACHPVCYFLSKSB-UMJDSZQGSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 ethylene-dimethyl tetraacetic acid Chemical compound 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-NJFSPNSNSA-N gadolinium-159 Chemical compound [159Gd] UIWYJDYFSGRHKR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N holmium-166 Chemical compound [166Ho] KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XYJLPCAKKYOLGU-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonoethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCP(O)(O)=O XYJLPCAKKYOLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072456 Hypocalcaemic seizure Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- JHIDGGPPGFZMES-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n-(2-aminoethyl)hydroxylamine Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCNO JHIDGGPPGFZMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-NJFSPNSNSA-N ytterbium-175 Chemical compound [175Yb] NAWDYIZEMPQZHO-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/06—Chelate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás rák, különösen csonttumorok kezelésére, és csontfájdalmak enyhítésére alkalmas makrogyűrűs aminofoszfonsav radionuklid előállítására, valamint a makrogyűrűs aminofoszfonsavak radionuklid komplexeit tartalmazó kompozíciók és készítmények előállítására.
A csontáttétek kifejlődése rákos betegeknél gyakori és gyakran végzetes esemény. A rákos betegek életminőségét jelentősen rontják a fájdalom, a patológiás csonttörések, a gyakori idegi problémák és az ezen áttétes károsodások által okozott fokozott mértékű immobilitás. Az áttétes megbetegedésben szenvedő betegek száma nagy, mivel az emlőrákban, tüdőrákban vagy prosztatarákban megbetegedettek közel 50%ában kifejlődik a csontáttét. Jelentkezik csontáttét a vese, pajzsmirigy-, hólyag- és méhnyakrák, valamint egyéb rákok esetén is, de ezek összessége nem teszi ki a csontáttétes betegek 20%-át. Az áttétes csontrák ritkán fenyegeti az életet, esetenként a betegek a csontelváltozás felismerését követően évekig élnek.
Kezdetben a kezelés célja a fájdalom enyhítése, ezzel a narkotikumokkal való kezelés csökkenthető, és a beteg járóképessége javítható. Természetesen arra is van remény, hogy néhány esetben a rák gyógyítható.
Radionuklidek alkalmazása rákos csontáttétek kezelésére az 1950-es évek elejére nyúlik vissza. Azt javasolták, hogy a csontelváltozások kezelésére megfelelő formában lévő radioaktív részecskét emittáló nuklidot injektáljanak be. Kívánatos, hogy az ilyen nuklidok a csontelváltozás területén koncentrálódjanak, csak kis mennyiségük érje el a lágy szöveteket és az egészséges csontot. Radioaktív foszfor (P-32 és P-33) vegyületeket javasoltak, de ezen vegyületek nukleáris és biolokalizációs sajátosságai korlátozzák használatukat [lásd például Káplán, E., és mtsai., Journal of Nuclear Medicine 7(1), 1 (1960) szakirodalmi helyen és a 3 065 254 számú amerkai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban].
További kísérletek történtek csontrák kezelésére bórmaradékot tartalmazó foszforvegyületekkel. A szervezette intravénásán beinjektált vegyületek a csontvázrendszerben akkumulálódnak. Ezután a kezelt területet a terápiás sugárzási dózis biztosítására neutronokkal sugározzák be, ezáltal a bort aktiválják (lásd a 4 399 817 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban).
Radionuklidoknak csontrák terápiájában való felhasználását tárgyalják a 176 288 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben, ahol etilén-dimain-tetraecetsav (EDTA) vagy hidroxi-etil-etilén-diamin-triecetsav (HEEDTA) ligandumokkal komplex kötésben lévő Sm-153, Gd-159, Ho-166, Lu-177 vagy Yb-175 alkalmazását ismertetik.
Az előzőekben ismertetett eljárás szerint nem biztosítható a tumorra a kívánt terápiás dózis anélkül, hogy az ép szövetek jelentősen károsodnának. Számos esetben, különösen áttételes csontelváltozások esetén a tumor a csontvázrendszerben szétterjedt, és amputáció vagy külső sugárbesugárzás nem célszerű (lásd a Seminars in Nuclear Medicine, IX. kötet, 2. szám, 1979 április szakirodalmi helyen).
Javasolták már Re-186 difoszfonáttal alkotott komplexének alkalmazását [Mathieu, L. és munkatársai, Int. J. Applied Rád. & Isotopes 30, 725-727 (1979); Weinenger, L., Ketring, A. R., és munkatársai, Journal of Nuclear Medicinel 24(5), 125 (1983)]. Ennek a komplexnek az előállítása és a szükséges tisztítás azonban korlátozzák alkalmazhatóságát és széles körű elterjedését.
Javasolták stroncium-89 alkalmazását is áttétes csontelváltozásban szenvedő betegek kezelésére. Ennek hosszú felezési ideje (50,4 nap), magas vérszintje és az ép csonthoz viszonyított alacsony elváltozást okozó aránya korlátozzák felhasználhatóságát [lásd Firusian, N., Mellin, P., Schmidt, C. G., The Journal of Urology 116; Schmidt, C. G., Firusian, N., Int. J. Clin. Pharmacol. 93, 199-205, (1974)].
Csontáttétek tüneti kezelésére J-131-gyel jelzett aamino-(3-jód-4-hidroxi-benzilidén)-difoszfonát alkalmazását javasolták [Eisenhut, M., Journal of Nuclear Medicine 25(12), 1356-1361 (1984)]. A radioaktív jódnak terápiás radionuklidként való alkalmazása azonban semmiképpen nemkívánatos annak a jól ismert ténynek a következtében, hogy a jód hajlamos a pajzsmirigyben való lokalizálódásra. Eisenhut a jódot, mint a fenti vegyület egyik lehetséges metabolitját említi.
Nem várt módon olyan felismerésre jutottunk, amely a fenti problémák jó részét, megoldja. Olyan kompozíciót állítottunk elő, amely makrogyűrűs aminofoszfonsavval, például 1,4,7,10-tetraazaciklododekán-1,4,7,10-tetrametilén-foszfonsavval vagy fiziológiás szempontból elfogadható sójával alkotott radionuklid komplexből áll, ez a kompozíció a találmány szerinti módon adagolva minimális veszélyt jelent az ép szövetekre. Nem várt módon a találmány szerint előállított komplex hatékonyabb alacsony ligandum: fém mólarány mellett, mint a technika állása szerint ez eddig ismert volt.
A találmány az olyan komplexet tartalmazó kompozíció előállítására vonatkozik, amely (1) makrogyűrűs egységként egy olyan (II) általános képletű 1,4,7,10-tetraazaciklododekánt vagy fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazza, amelyben A, B, C és D jelentése (2) általános képletű, ahol n értéke 1-3; és (2) legalább egy Sm-153, Gd-159, Ho-166, Lu-177, Y-90 vagy Yb-175 rádión uklidot tartalmaz, és az így létrejött kompozíció terápiásán hatékony. Különösen előnyösek azok a makrogyűrűs egységek, amelyeknek (2) általános képletű csoportjában n értéke 1. Az előnyös makrogyűrűs aminofoszfonsav az 1,4,7,10-tetraazaciklododekán-1,4,7,1O-tetrametilén-foszfonsav (DOTMP). A kompozíciók adagolhatok megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokkal készítményekké formálva. A találmány szerint előállított komplexet, kompozíciót vagy készítményt egy vagy több egyéb anyaggal, hatóanyaggal, kezeléssel és/vagy sugárforrással kombinálva alkalmazzuk, amelyek mindegyike a csontrák terápiájában vagy a csontfájdalom enyhítésében hasznos.
A találmány szerint előállított komplexet tartalmazó kompozíciók némelyikét alkalmasnak találtuk álla2
HU 207 454 Β tok csonttumorainak kezelésére. A terápiás kompozíció adagolása alkalmas lehet az állat tüneti kezelésére, például fájdalmának enyhítésére és/vagy a tumor növekedésének gátlására és/vagy a tumor visszafejlesztésére és/vagy a tumor elpusztítására. Amint azt a későbbiekben részletesebben fogjuk tárgyalni, a radionuklid, a makrogyűrűs aminofoszfonsav és az ezekből, képzett komplex tulajdonságait jelentős tényezőként vesszük figyelembe annak meghatározásánál, hogy egy adott kompozíció ilyen kezelésre alkalmas-e. '
A készítmények találmány szerinti előállítása során legalább egy radionuklidnak legalább egy, az előzőekben meghatározott makrogyűrűs aminofoszfonsavval, különösen a (H) általános képletű vegyületek körébe tartozó makrogyűrűs aminofoszfonsavval alkotott komplexét gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal elegyítjük. A készítmények előállítási módja szakember számára ismert. Steril készítményeket állítunk elő szuszpenzió, injektálható oldat vagy más gyógyászati szempontból megfelelő készítmény alakjában.
Gyógyászati célra alkalmas szuszpendáló közeget alkalmazhatunk segédanyagokkal vagy anélkül. Az állatnak való beadásra alkalmasak azok a steril készítmények, amelyek az előzőekben ismertetett radionuklidot olyan mennyiségben tartalmazzák, hogy az állatnak beadva az állat testtömegére számítva legalább 0,02 mCi/testtömeg-kg, előnyösen legalább 0,2 mCi/testtömegkg dózist biztosítson.
A találmány szerint előállított kompozícióban felhasznált részecskét emittáló radionuklidok képesek arra, hogy eléggé magas, lokalizált ionizációs sűrűséget biztosítsanak a fájdalom enyhítésére, és/vagy a tumor növekedésének gátlására, és/vagy a tumor visszafejlődésének kiváltására, és/vagy a tumor szétroncsolására, és a fentiekben leírt makrogyűrűs aminofoszfonsav ligandumokkal komplexek képzésére képesek. A találmány szerinti gyakorlatban hasznosnak talált radionuklidok a következők: szamárium-153 (Sm-153), holmium-166 (Ho-166), itterbium-175 (Yb-175), lutécium-177 (Lu-177), ittrium-90 (Y-90) és gadolínium-159 (Gd-159).
Az egyszerűség kedvéért a találmány szerint előállított radionuklid-makrogyűrűs aminofoszfonsav komplex kompozíciókat a továbbiakban esetenként „radionuklid kompozíció” vagy „kompozíció” megjelöléssel illetjük, és a makrogyűrűs aminofoszfonsavszármazékra „ligandum” vagy „kelátképző” megjelöléssel hivatkozunk.
Az „állat” megjelölésen melegvérű emlősöket értünk, ebbe a körbe beleértjük az embert is, a megjelölésen olyan állatokat értünk, amelyeknek csontrák folytán vagy csontfájdalom enyhítése folytán kezelésre van szükségük.
A „csontrák” megjelölésen primer tumorokat értünk, amely esetekben a csontvázrendszer a tumor kifejlődésének elsődleges helye, továbbá invazid (ráterjedő) tumorokat, amely esetekben a primer tumor ráterjed a csontváz-rendszerre, vagy elmeszesedett szövettumorokat, továbbá áttétes csontrákot, ahol a neoplazma más elsődleges helyekről, például a prosztatáról vagy az emlőről terjed át a csontvázrendszerre.
A találmány szempontjából á leírt komplexeket és fiziológiás szempontból elfogadható sóikat egyenrangúnak tekintjük a terápiásán hatékony kompozíciókban. Fiziológiás szempontból elfogadható sókon azon bázisokkal alkotott sókat értjük, amelyek az alkalmazott ligandum vagy ligandumok legalább egy savas csoportjával sót képeznek, és amely sók az állatnak a jó farmakológiai hatás eléréséhez szükséges dózisban beadva nem váltanak ki jelentős káros fiziológiás hatást; néhány gyakorlati példát a leírásban bemutatunk. Megfelelő bázisok például az alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, és -hidrogén-karbonátok, például a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a kalcium-hidroxid, a kálium-karbonát, a nátrium-hidrogén-karbonát, a magnézium-karbonát; az ammónia, továbbá primer, szekunder és tercier aminok. A fiziológiás szempontból elfogadható sók előállíthatók a fentiekben ismertetett makrogyűrűs aminofoszfonsavak, megfelelő bázissal való reagáltatásával.
A találmány szerint előállított szilárd és folyékony készítmények az aktív radionuklidot ligandummal komplexszé alakított formában tartalmazzák. Ezek a készítmények kit formájában is létrehozhatók oly módon, hogy a két komponenst a felhasználás előtti megfelelő időben elegyítjük. Függetlenül attól, hogy a készítményeket előre elegyítettük vagy kit formájában hoztuk létre, általában gyógyászati célra alkalmas hordozóanyag felhasználása szükséges. Továbbá, a stabilitás biztosítása és egyéb szempontok elérése céljából, ha a készítményt olyan formában szállítjuk a végső felhasználónak, hogy az a radionuklidot komplexszé alakítva tartalmazza, a komplexet és egy puffért tartalmazó készítményt fagyasztva, kit formájában szállítjuk, és a készítményt később, a használatot megelőzően olvasztják ki.
Injektálható készítményeket a találmány szerint szuszpenzió vagy oldat formájában állíthatunk elő. A megfelelő készítmények előállítása során figyelembe kell venni, hogy általában a só vízben való oldhatósága jobb, mint a szabad savé. Az oldat formájú készítmények előállítása során a komplexet (vagy kívánt esetben a külön komponenseket) gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagban oldjuk. Ilyen hordozóanyagok például a megfelelő oldószerek, tartósítószerek, például benzil-alkohol, és kívánt esetben pufferek. Alkalmas oldószerek például a víz, a vizes alkoholok, glikolok és foszforát- vagy karbonát-észterek. A vizes oldatok legfeljebb 50 térfogat% szerves oldószert tartalmaznak.
Injektálható szuszpenzió készítményeket folyékony szuszpendáló közeg hordozóanyagnak segédanyaggal vagy segédanyag nélkül való alkalmazásával készítünk. A szuszpendáló közeg lehet például vizes poli(vinil-pirrolidon), valamely inért olaj, például növényi olaj vagy nagy tisztaságú ásványi olaj, továbbá vizes karboxi-metil-cellulóz. Amennyiben a komplexet .szuszpenzióban kell tartani, megfelelő, fiziológiai szempontból elfogadható segédanyagokat alkalmazhatunk, például sűrítőanyagokat, így karb3
HU 207 454 Β oxi-metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t, zselatint vagy alginátokat. Számos felületaktív szer is jól használható szuszpendálószerként, ilyen például a lecitin, az alkil-fenolok, a poli(etilén-oxid)-adduktumok, a naftalinszulfonátok, az alkil-benzolszulfonátok és a poli(oxi-etilén)szorbitán-észterek. Egyes esetekben az injektálható szuszpenziók elkészítésében számos olyan anyagot is használhatunk, amelyek a folyékony szuszpenzió hidrofób jellegét, sűrűségét vagy felületi feszültségét befolyásolják. Például alkalmazhatunk szilikon habzásgátlókat, szorbitot és cukrokat szuszpendálószerekként.
A találmány szerinti kompozíciókban vagy készítményekben alkalmazott komplexeknek néhány követelménynek meg kell felelniük, amint azt az alábbiakban ismertetjük.
Az egyik követelmény a radionuklid megválasztására vonatkozik. Míg a radionuklid jellemzői fontosak, a radionuklid-makrogyűrűs aminofoszfonsav komplexet tartalmazó kompozíció összességében vett tulajdonságai jelentik a meghatározó tényezőt. Bármely tulajdonság hiányossága leküzdhető a ligandumnak vagy a radionuklidnak valamely jobb tulajdonságával, a ligandum és radionuklid kombinációja az alkalmazott kompozíció formájában, egészében tekintendő.
Szükség mutatkozott olyan készítmény iránt, amely a következő olyan követelményeknek eleget tesz, amelyek lehetővé teszik azt, hogy a csonttumorokba terápiás sugárdózist lehessen juttatni, és ezzel egyidejűleg a lágy szöveteket minimális dózis érje. Például a radionuklidot előnyösen inkább a csonthoz kell juttatni, mint a lágy szövetbe. Pontosabban, nemkívánatos az, hogy akár a máj, akár a vér felvegye a radionuklidot. Továbbá, a radionuklidnak hamar ki kell ürülnie a nemcsont szövetből, hogy elkerülhető legyen az ilyen szövetek szükségesnél nagyobb károsodása, például gyorsan ki kell ürülnie a vérből.
A találmány szerint előállított kompozíciók és készítmények állatok csonttumorjának terápiás kezelésére javasolhatók. A leírásban „csonttumor” megjelölésen olyan elsődleges tumorokat értünk, amelyek kifejlődésének első helye a csontvázrendszer, továbbá olyan szövet-tumorokat, amelyek elmeszesedtek, vagy más elsődleges helyekről, például a prosztatáról vagy az emlőről a vázrendszerre átterjedő áttétes csontrákokat. A találmány szerint előállított kompozíciók és készítmények terápiás sugárdózis biztosítása révén alkalmasak a fájdalom csökkentésére, és/vagy a csonttumorok méretének csökkentésére, és/vagy növekedésük gátlására, és/vagy terjedésük gátlására, visszafejlődésük előidézésére, és/vagy elpusztítására.
A találmány szerint előállított kompozíciók vagy készítmények adagolhatok egyetlen dózisként vagy hosszú időtartamon át több dózisban. A radionuklidnak kielégítő mértékben kell eljutnia a tumorhoz ahhoz, hogy az előzőekben ismertetett jótékony hatását kifejtse.
A radionuklid kompozíció „hatásos mennyisége” vagy „terápiásán hatásos mennyisége”, amelyet a csonttumorok kezelésére be kell adni, számos tényezőtől függően változó, befolyásolják például a beteg kora, testtömege és egészségi állapota, a kezelendő csonttumor maga, a megválasztott kezelési rend, továbbá az adott esetben konkrétan adagolandó radionuklid kompozíció. Például kisebb aktivitás szükséges a hosszabb felezési idejű radionuklidokból. Az emisszió energiája ugyancsak egy tényező a szükséges aktivitás mennyiségének meghatározásánál. A találmány szerint előállított kompozíciók alkalmazhatók olyan dózisokban is, amelyek hasznosak, de nem terápiásak.
A találmány szerint előállított kompozíciók vagy készítmények megfelelő dózisa legalább 0,02 mCi/testtömeg-kg. A kompozíció vagy készítmény „terápiásán hatásos dózisa” legalább 0,2 mCi/testtömeg-kg.
A csonttumorok kezelésére alkalmazott hatásos dózist jellemzően általában a véráramba adjuk be egyetlen vagy több dózis formájában. A kezelés hatásossága érdekében beadandó mennyiséget szakember könnyen meghatározhatja, az alkalmazás ismert módon történik.
A radionuklid és a ligandum bármilyen olyan körülmény mellett kombinálható, amelyek mellett komplexet alkot. Általában más nem is szükséges, mint vízben, szabályozott pH mellett történő elegyítés (a pH megválasztása a ligandumtól és a radionuklidtól függő). A komplex kémiai kapcsolódás révén jön létre, és viszonylag stabil radionuklid kompozíció keletkezik, például a kompozíció stabil a radionuklidnak a ligandumtól való disszociációja szempontjából.
A makrogyűrűs aminofoszfonsav komplexek ha legalább 1:1, előnyösen 1:1 és 3:1 közötti, még előnyösebben 1:1 és 1,5:1 közötti ligandum: fém mólarányban alkalmazzuk, olyan biológiai eloszlást adnak, amely a csontváz kezelésére alkalmas szerek legkiválóbbjainak megfelelő. Ezzel ellentétben bizonyos más aminofoszfonsav-komplexek a lágy szövetek egyes helyein (például a májban) lokalizálódnak, ha nem alkalmaznak ligandum felesleget. A ligandum nagy feleslege nem-kívánatos, mivel a komplexben nem kötött ligandum a betegre nézve toxikus lehet, és szívmegálláshoz vagy hipokalcémiás görcshöz vezethet. Továbbá, a makrogyűrűs aminofoszfonsav ligandumok hasznosak akkor, ha nagy mennyiségű fém szükséges (például olyan fémek esetén, amelyek fajlagos aktivitása alacsony). Ebben az esetben a makrogyűrűs aminofoszfonsav ligandumok azon képessége használható ki, hogy az aktivitásnak nagyobb részét raktározzák a csontba, mint amennyi lehetséges lenne nem gyűrűs aminofoszfonsav ligandumok alkalmazása esetén.
A találmány egy előnyös megvalósítási formája olyan terápiásán hatékony kompozíciók és készítmények előállítása, amelyek a Gd-159, Ho-166, Lu-177, Sm-153, Y-90 és Yb-175 radionuklidok közül legalább egyet és DOTMP-t vagy fiziológiás szempontból elfogadható sóját (sóit) tartalmazzák.
A csonttumorok terápiás kezelésére az előzőekben ismertetett különböző radionuklidok kombinációja alkalmazhatók. A kombinációk kialakíthatók oly módon, hogy a radionuklidokat egyidejűleg alakítjuk komplexszé úgy, hogy két külön komplexszé alakított radio4
HU nuklidot elegyítünk, vagy két külön komplexszé alakított radionuklidot egymást követően adagolunk. A radionuklidnak a tumor területére való juttatása, és a lágy szövetek kismértékű károsítása terén azonosan jó eredmények érhetők el úgy is, hogy a ligandumot és a radionuklidot olyan formában adagoljuk, amely lehetővé teszi, hogy a radionuklid kelátkomplex in situ képződjön, például a radionuklidot és a megfelelő mennyiségű ligandumot, vagy a ligandumot és egy gyengébb ligandummal komplexben lévő radionuklidot - azaz olyan radionuklid ligandum komplexet, amely ligandum-kicsérélődésen megy át, és a kívánt radionuklidkelátkomplex képződik a ligandum in situ kicserélődésével - egyidejűleg vagy közel egyidejűleg adagoljuk. A találmány szerint előállított kompozíciók vagy készítmények adagolhatók egyetlen dózisban, vagy hosszabb időtartamon át több dózisban.
Az aminofoszfonsavak számos ismert szintetikus eljárással állíthatók elő. Különös jelentőségű az a reakció, amelynek során egy legalább egy reakcióképes amin-hidrogént tartalmazó vegyületet karbonilvegyülettel (aldehiddel vagy ketonnal) és foszforossavval vagy származékával reagáltatjuk. A makrogyűrűs aminofoszfonsavak előállításának amin-prekurzora (1,4,7,10-tetraazaciklododekán) kereskedelmi forgalomban kapható anyag.
Olyan karboxi-alkilező eljárások, amelyekkel karboxi-alkil-csoportot tartalmazó aminszármazékok állíthatók elő, jól ismertek (lásd a 3 726 912 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban), ugyancsak ismertek olyan eljárások, amelyekkel az amin-nitrogénekre alkil-foszfonsav- és hidroxi-alkilhelyettesítők vihetők (lásd például a 3 398198 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban).
A radionuklidok előállítása is több módon lehetséges. Nukleáris reaktorban egy nuklid neutronokkal bombázható a radionuklid előállítására, például:
Sm-152 + neutron-> Sm-153 + gamma.
Más módon úgy is előállíthatok radionuklidok, hogy nuklidokat lineáris gyorsítóan vagy ciklotronban előállított részecskékkel bombázunk. További lehetőség radionuklidok előállítására hasadási termék-elegyekből való izolálásuk. A radionuklid előállításának módja a találmány szempontjából nem kritikus.
Például Sm-153 előállítására Sm2O3-at sugárzunk be oly módon, hogy a kívánt mennyiségű célanyagot kvarc csőbe mérjük be, a csövet vákuumban lánggal leforrasztjuk, majd alumínium tartályba forrasztjuk. A tartályt a kívánt időtartamon át besugározzuk, néhány órán át hűtjük, majd távirányítással radioaktív kamrában felnyitjuk. A kvarc csövet eltávolítjuk, kesztyűs manipulátorba áthelyezzük, egy üvegcsőben összetörjük, majd a csövet gumiszeptummal és alumínium zárósapkával lezárjuk. A csőbe ezután fecskendővel 1 ml 1-4 mól/literes hidrogén-kloridot adunk a Sm2O3 oldására.
Az oldódás megtörténte után az oldatot vízzel a megfelelő térfogatra hígítjuk. Ezután az oldatot ebből az oldásra használt csőből, amely az összetört kvarc
454 B 2
I cső darabjait tartalmazza, fecskendő segítségével tiszta, üveg szérumcsőbe visszük át. Ezt az oldatot használjuk azután a komplex készítésre. Hasonló módon járunk el Lu-177, Yb-175, Gd-159, Y-90 és Ho-166 előállítására.
A találmány szerint előállított kompozíciók és készítmények terápiás mennyiségű radioaktivitásnak- a csonttumorokba való szállítására alkalmasak. Kívánatos lehet azonban „szubterápiás” mennyiség (azaz „hasznos mennyiség”)' adagolása is terápiás dózis adagolását megelőzően a radionuklid sorsának meghatározására, amelyet szcintillációs kamera alkalmazásával végezhetünk. Terápiás dózison olyan dózis beadását értjük, amely elegendő a fájdalom enyhítésére, és/vagy a tumor növekedésének gátlására, és/vagy a tumor visszafejlesztésére és/vagy a tumor elpusztítására.
A radionuklidnek a kívánt terápiás dózist biztosító mennyiségét kísérletesen határozzuk meg és optimalizáljuk minden egyes kompozíció esetén. A terápiás dózis biztosításához szükséges radioaktivitás mennyisége minden egyes alkalmazott kompozíció esetén változó. Például, kisebb aktivitás szükséges a hosszabb felezési idejű radionuklidból. Az emisszió energiája ugyancsak befolyásoló tényező a szükséges aktivitás mennyiségének meghatározásánál. Az adagolandó kompozíció beadható egyetlen kezelésként vagy több részletre osztható és különböző időkben adható be. A kompozíciónak rész-dózisokban való beadása lehetővé teszi, hogy a nem-célszöveteket érő károsodást minimálisra csökkentsük. Az ilyen több dózisban való beadás hatékonyabb.
A találmány szerint előállított kompozíciók más hatóanyagokkal és/vagy olyan anyagokkal együtt alkalmazhatók, amelyek a kompozíció terápiás hatékonyságát fokozzák és/vagy adagolását megkönnyítik.
A biológiai eloszlás minőségi meghatározását úgy végezzük, hogy különféle radionuklideket patkányokba beinjektálunk, és a beinjektálástól számított 2. órától kezdve különböző időpontokban az állat teljes testének gamma-sugár képét vizsgáljuk.
A biológiai eloszlás mennyiségi meghatározására a kompozíció 50-100 μΐ-ét nem anesztetizált, hím Sprague-Dawley patkányok farki vénájába injektáljuk. A patkányokat ezt követően abszorbens papírral bélelt ketrecekbe helyezzük, a papír az állat leölését megelőzően kiválasztott teljes vizelet mennyiség összegyűjtésére szolgál. Egy megadott idő után az állatokat a nyaki csigolya elmozdításával leöljük, és különböző szöveteit boncolással elkülönítjük. A mintákat sóoldattal öblítjük, abszorbens papíron szárazra itatjuk, majd megmérjük. A minták radioaktivitását NaJ szcintillációs számlálóval mérjük.
A következő, nem korlátozó példák a találmány jobb megvilágítására szolgálnak.
A kiindulási anyagok előállítása
A) példq
DOTMP előállítása
Hőmérővel, visszafolyató hűtővel és fűtőköpennyel
HU 207 454 Β ellátott 100 ml-es háromnyakú gömblombikba 3,48 g, 20,2 mmól 1,4,7,10-tetraazaciklododekánt és 14 ml vizet mérünk. Az oldathoz 17,2 ml tömény hidrogén-kloridot és 7,2 g, 87,8 mmól foszforossavat adunk, majd az elegyet 105 °C hőmérsékletre melegítjük. A visszafolyató hűtő alatt forralt szuszpenziót erősen keverjük, és 1 óra alatt 13 g, 160,2 mmól 37 tömeg%-os vizes formaldehidet adunk hozzá. Az 1 óra elteltével a reakcióelegyet további 2 órán át forraljuk, majd a fűtést eltávolítjuk és az elegyet hagyjuk lehűlni és szobahőmérsékleten 62,5 órán át állni. Az oldatot ezután vákuumban 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A kapott viszkózus, vörösesbarna, félszilárd anyaghoz 30 ml vizet adunk, amely az anyagot először oldani kezdi, de aztán az anyag megszilárdul. A teljes szuszpenziót erőteljes keverés mellett 400 ml acetonba öntjük. A kapott piszkosfehér csapadékot vákuumban szűrjük, és éjszakán át szárítjuk. így 97%-os hozammal 10,69 g nyers DOTMP-t nyerünk.
A nyers DOTMP 2,0 g-os, 3,65 mmól mintáját 2 ml vízben oldjuk 700 pl, 10,0 mmól tömény ammóniumhidroxidnak 100 pl-es részletekben való hozzáadásával. így pH = 2-3 értékű oldatot nyerünk. Ezt az oldatot egyszerre hozzáadjuk 4,5 ml, 13,5 mmól 3 n hidrogénklorid-oldathoz, alaposan összekeverjük, majd ülepedni hagyjuk. 1 óra múlva apró, közel négyzetes kristályok kiválása indul meg az üveg falain a folyadék felülete alatt. A kristályokat további 111 órán át zavartalanul hagyjuk növekedni, majd az edény falairól finoman lerázzuk, szűrjük, 3 ml-es vízrészletekkel négyszer mossuk, majd levegőn tömegállandóságig szárítjuk. így 60%-os hozammal 1,19 g fehér, kristályos szilárd DOTMP-t nyerünk.
B) példa
DOTMP előállítása
250 ml-es, háromnyakú gömblombikba 6,96 g 0,04 mól 1,4,7,10-tetraazaciklododekánt mérünk. A lombikba 14,5 g, 0,177 mól foszforossavat, 30 ml ionmentes vizet és 28 ml, 0,336 mól tömény hidrogén-kloridot adunk.
A lombikot visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatjuk és keverőpálcálval látjuk el, valamint hőfokszabályozóval ellátott hőmérőt csatlakoztatunk hozzá. Külön készítünk 26,0 g, 0,32 mól 37%-os vizes formaldehid oldatot, 100 ml-es adagolótölcsérbe töltjük, és az előbbi lombikhoz csatlakoztatjuk. A lombik tartalmát erős keverés niellett visszafolyató hűtő alatt forrásba hozzuk (mintegy 105 °C). A formaldehid oldatot 30-40 perc alatt hozzácsepegtetjük a lombik tartalmához. Az elegyet melegítés mellett további 3 órán át keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre hűtjük.
A reakcióelegyet 500 ml-es gömblombikba viszszük és a lombikot rotációs bepárló berendezéshez csatlakoztatjuk. Az oldatot viszkózus, borostyánszínű félszilárd maradék nyeréséig bepároljuk, a bepárlás során a hőmérséklet soha nem haladhatja meg a 40 °C értéket. A kapott félszilárd anyaghoz mintegy'300 ml
HPLC minőségű acetont adunk, így halványbarna, ragadós viszkózus olajat nyerünk. Az olajat 22 ml vízben oldjuk, és lassan, erős keverés mellett 1 liter acetonhoz adjuk. Az acetont dekantáljuk, a megmaradt halványszínű olajat vákuumban szárítjuk. így 76%-os hozammal 16,6 g nyers DOTMP-t nyerünk. A kapott nyers DOTMP 13,1 g-jához 39,3 g ionmentes vizet és egy oltókristályt adunk, és az oldatot, éjszakán át állni hagyjuk. A kapott csapadékot vákuumban szűrjük, hideg vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 36%-os hozammal 4,75 g DOTMP-t nyerünk.
A további tisztítást úgy végezzük, hogy 3,0 g, 5,47 mmól fenti módon előállított DOTMP-t 3 ml vízben oldunk, 2,2 ml, 31,5 mmól tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával. Az oldatot 2,4 ml, 28,8 mmól tömény hidrogén-klorid hozzáadásával megsavanyítjuk, ekkor fehér szilárd anyag csapódik ki. A csapadékot vákuumban szűrjük, majd szárítjuk, így 81%-os hozammal 2,42 g tisztított DOTMP-t nyerünk, amely a 3iP nem-kapcsolt NMR spektrumban 11,5 ppm-nél szingulettet ad (85%-os foszforsavhoz viszonyítva).
C) példa
Sm-153 előállítása
A Sm-153 olyan reaktorban állítható elő, mint például a Missouri Egyetem kutatóreaktora. Az Sm-153-at 99,06%-os dúsított ’52Sm2O3 első reflektor sorban 8xl013 ncutron/cm2xsec neutron fluxus mellett való besugárzásával állítjuk elő. A besugárzást általában 50-60 órán át végezzük, így 1000-1300 Ci/g fajlagos aktivitású Sm-153-at nyerünk.
A Stn2O3 Sm-153 nyerése céljából való besugárzáshoz először a besugárzandó vegyületet kvarc csőbe mérjük, majd a csövet lánggal vákuumban lezárjuk, és alumínium tartályba hegesztjük. A tartályt a kívánt időtartamon át besugározzuk, néhány órán át hűtjük, majd távirányítással radioaktív kamrában kinyitjuk. A kvarc csövet eltávolítjuk, és kesztyűs manipulátorba visszük át, üvegcsőbe ürítjük, majd az üvegcsövet lezárjuk. A csőbe fecskendőből megfelelő mennyiségű hidrogcn-klorid-oldatot adunk, ezzel a Sm2O3-t feloldjuk. Ha a Sm2O3 feloldódott, a szamárium oldatot vízzel megfelelő térfogatra hígítjuk. Az oldatot az oldásra használt csőből, amely a kvarc besugárzó cső darabjait tartalmazhatja, eltávolítjuk, fecskendővel tiszta, üveg szérumcsőbe visszük át.
D) példa
Ho-166 előállítása
A holmium-166-ot úgy készítjük, hogy 0,5-1,0 mg Ho2O3-t kvarc csőbe mérünk. A csövet leforrasztjuk és alumínium tartályba helyezzük, amelyet hegesztéssel lezárunk. A mintát reaktorban besugározzuk (általában 24-72 órán át, az első reaktorban, 8xl013 neutron/cm2xsec neutronfluxus mellett). A besugárzás befejezése után a csövet felnyitjuk és az oxidot 4 n hid6
454 B
HU rogén-kloridban feloldjuk. Ehhez melegítés lehet szükséges. A minta megfelelő térfogatra való hígításra vizet alkalmazunk.
E) példa
Gd-159 előállítása
Gadolínium-159-et úgy készítünk, hogy 1,1 mg gadolínium-oxidot kvarc csőbe mérünk. A csövet alumínium tartályba hegesztjük, majd 30 órán át reaktorban 8xl0‘3 neutron/cm2xsec neutronfluxus mellett besugározzuk. A kvarc cső tartalmát hidrogén-kloridban oldjuk, az oldathoz vizet adva nyerjük a Gd-159 0,1 n hidrogén-kloridos oldatát.
F) példa
Y-90 előállítása
Nemradioaktív ittrium (Y) oldatot készítünk 15,1 mg YC13x6 H2O 11,24 ml vízben való oldásával. Az oldatból 1500 μΐ-t 0,5 ml Y-90 oldatot tartalmazó csőbe viszünk (a Y-90 oldatot 1 mg Y2O3-nak neutron besugárzásával, majd ezt követően 1 n hidrogén-kloriddal 0,5 ml végtérfogatra való oldásával készítjük).
G) példa
Yb-175 és Lu-177 előállítására
Ha a C), D), E) vagy F) példák szerinti eljárást követjük a megfelelő oxid alkalmazásával, az itterbium-175 (Yb-175) és lutécium-177 (Lu-177) radiöizotópokat nyerjük.
A végtermékek előállítása
1. példa
Sm-DOTMP és Sm-153-DOTMP előállítása és biológiai eloszlása mg, az A) példa szerinti ligandumot 878 μΐ desztillált vízben és 15 μΐ 50%-os nátrium-hidroxidban oldjuk. A kapott oldat 15 μΐ-jét 1,5 ml Smoldatot tartalmazó csőbe visszük (2 μΐ Sm-153 jelzőizotóppal jelzett 0,3 mmól/Les Sm 0,1 n hidrogénkloridos oldata). Az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 7-8-ra állítjuk, ioncserélő kromatográfiás meghatározás szerint az Sm több mint 99%-a komplex formájában található. A kapott oldat 0,3 mmól/1 Sm-tartalmú, és a ligandumoknak a fémhez viszonyított mólaránya mintegy 1,5.
Sprague-Dawley patkányokat 5 napig hagyunk akklimatizálódni, majd 100 μΐ, az előzőekben ismertetett Sm-oldatot injektálunk be farki vénájukba. A patkányok az injekció beadását megelőzően 150-200 g testtömegűek. Az injekció beadása után 2 órával a patkányokat a nyaki csigolya kimozdításával leöljük, majd az állatokat felboncoljuk. Egyes szöveteik radioaktivitását többcsatornás analizátorhoz kapcsolt nátrium-jodid szcintillációs számlálóval mérve határozzuk meg. A beütésszámokat 100 μΐ standard beütésszámaihoz hasonlítjuk, így az egyes szövetek vagy szervek dózis%-át határozzuk meg. A beinjektált dózis értékeit néhány szövetre vonatkozóan az I. táblázatban ismertetjük. A megadott értékek 3 patkányra kapott adatok átlagát jelentik.
I. táblázat % beinjektált dózis néhány szövetben Sm-DOTMP1 alkalmazásával
| Szövet | Dózis (%) |
| Csont | 58,1 |
| Máj | 0,06 |
| Vese | 0,27 |
| Lép | 0,004 |
| Izom | 0,15 |
| Vér | 0,004 |
‘Ligandum: Sm mólarány~l,5
2. példa
Ho-DOTMP és Ηο-166-DOTMP előállítása és biológiai eloszlása mg, az A) példa szerint előállított ligandumot 878 μΐ desztillált vízben és 15 μ! 50%-os nátrium-hidroxidban oldunk. Az oldatból 30 μΐ-t 1,5 ml Ho-oldatot tartalmazó csőbe viszünk (0,6 mmól/l-es 0,1 n hidrogén-kloridos Ho-oldat 2 μΐ Ho-166 jelzőizotóppal jelezve). Az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 7-8-ra állítjuk, ioncserélő kromatográfiás vizsgálat szerint a Ho több mint 99%-a komplex fomájában található. A kapott oldat 0,6 mmól/1 Ho-t tartalmaz, a ligandum mólaránya a fémhez mintegy 1,5.
Sprague-Dawley patkányokat 5 napig hagyunk akklimatizálódni, majd 100 pl, az előzőekben ismertetett Ho-oldatot injektálunk be farki vénájukba. A patkányok az injekció beadását megelőzően 150-200 g testtömegűek. Az injekció beadása után 2 órával a patkányokat a nyaki csigolya kimozdításával leöljük, majd az állatokat felboncoljuk. Egyes szöveteik radioaktivitását többcsatornás analizátorhoz kapcsolt nátrium-jodid szcintillációs számlálóval határozzuk meg. A beütésszámokat 100 μΐ standard beütésszámaihoz hasonlítjuk, így az egyes szövetek vagy szervek dózis%-át határozzuk meg. A beinjektált dózis értékeit néhány szövetre vonatkozóan a Π. táblázatban ismertetjük. A megadott értékek 3 patkányra kapott adatok átlagát jelentik.
II. táblázat % beinjektált dózis néhány szövetben Ho-DOTMP1 alkalmazásával
| Szövet | Dózis (%) |
| Csont | 57,0 |
| Máj | 0,07 |
| Vese | 0,4 |
| Lép | 0,006 |
| Izom | 0,3 |
| Vér | 0,07 |
‘Ligandum: Ho mólarány -1,5
HU
3. példa
Sm-DOTMP, Sm-153-DOTMP, Ho-DOTMP és Ho166-DOTMP előállítása és biológiai eloszlása
14,5 mg, a B) példa szerint előállított ligandumot csőbe mérünk és 760 μΐ vízzel és 5 μΐ 50%-os nátrium-hidroxiddal feloldjuk. Másik csőbe 1100 μΐ, Sm-153 jelzőizotóppal jelzett Sm-oldatot (0,3 mmól/l-es, 0,1 n hidrogén-kloridos Sm-oldat) mérünk, és a fenti ligandum-oldatból 10 μΐ-t adunk hozzá. Az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 7-8-ra állítjuk, majd'az oldatot 3 olyan műanyag oszlopon visszük át, amelyek 1,5 ml kationcserélő gyantát (SephadexR C-25, Pharmacia) tartalmaznak. Kationcserélő kromatográfiával történő meghatározás szerint az Sm-komplex mennyisége 99%.
1100 μΐ, Ho-166 jelzöizotóppal jelzett Ho-oldatot (0,6 mmól/l-es, 0,1 n hidrogén-kloridos Ho-oldat) csőbe mérünk, és a fenti ligandum oldatból 20 μΐ-t adunk hozzá. Az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 7-8-ra állítjuk, majd az oldatot két olyan műanyag oszlopon engedjük át, amelyek 1,5 ml kationcserélő gyantát (SepbadexR C-25, Pharmacia) tartalmaznak. Kationcserélő kromatográfiás vizsgálattal meghatározva azt találtuk, hogy a Ho több mint 99%-a komplex formájában található.
Sprague-Dawley patkányokat 5 napig hagyunk akklimatizálódni, majd 100 μΐ, az előzőekben ismertetett oldatot injektálunk be farki vénájukba, A patkányok az injekció beadását megelőzően 150-200 g testtömegűek. Az injekció beadása után 2 órával patkányokat a nyaki csigolya kimozdításával leöljük, majd az állatokat felboncoljuk. Egyes szöveteik radioaktivitását többcsatornás analizátorhoz kapcsolt nátrium-jodid szcintillációs számlálóval mérve határozzuk meg. A beütésszámokat 100 μΐ standard beütésszámaihoz hasonlítjuk, így az egyes szövetek vagy szervek dózis%át határozzuk meg. A beinjektált dózis értékeit néhány szövetre vonatkozóan a III. táblázatban ismertetjük. A megadott értékek 3 patkányra kapott adatok átlagát jelentik.
///. táblázat % beinjektált dózis néhány szövetben DOTMP fémkomplexek alkalmazásával
| Szövet | Sm | Ho |
| Csont | 50 | 64 |
| Máj | 0,37 | 0,19 |
| Vese | 0,29 | 0,32 |
| Lép | 0,04 . | 0,05 |
| Izom | 0,49 | 0,22 |
| Vér | 0,12 | 0,17 |
4. példa
Gd-DOTMP és Gd-159-DOTMP előállítása és biológiai eloszlása
14,5 mg, a B) példa szerint előállított ligandumot csőbe helyezünk és 760 μΐ vízben és 5 μΐ 50%-os nátri454 B 2 um-hidroxid-oldatban oldjuk. Egy másik csőbe 1000 μΐ, Gd-159 jelzőizotóppal jelzett Gd-oldatot 0,3 mmól/l-es, 0,1 n hidrogén-kloridos Gd-oldat - helyezünk, és a fenti ligandum oldatból 15 μΐ-t adunk hozzá. Az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 7-8-ra állítjuk, kationcserélő kromatográfiás vizsgálat szerint a Gd-nek legalább 99%-a komplex fomájában van.
Sprague-Dawley patkányokat 5 napig hagyunk akklimatizálódni, majd 175 μΐ, az előzőekben ismertetett oldatot injektálunk be farki vénájukba. A patkányok az injekció beadását megelőzően 155 g testtömegűek. Az injekció beadása után 2 órával a patkányokat a nyaki csigolya kimozdításával leöljük, majd az állatokat felboncoljuk. Egyes szöveteik radioaktivitását többcsatornás analizátorhoz kapcsolt nátrium-jodid szcintillációs számlálóval mérve határozzuk meg. A beütésszámokat 175 μΐ standard beütésszámaihoz hasonlítjuk, így az egyes szövetek vagy szervek dózis%át határozzuk meg. A beinjektált dózis értékeit néhány szövetre vonatkozóan a IV. táblázatban ismertetjük.
IV. táblázat % beinjektált dózis néhány szövetben Gd-DOTMP1 fémkomplexek alkalmazásával
| Szövet | Dózis (%) |
| Csont | 50 |
| Máj | 0,08 |
| Vese | 0,25 |
| Lép | nem határoztuk meg |
| Izom | 0,08 |
| Vér | 0,06 |
!Ligandum: Gd mólarány - 1,5 * a lépbcn mért beütésszám a háttéré alatti volt
5. példa
Lu-DOTMP és Lu-177-DOTMP előállítása és biológiai eloszlása
15,8 mg, a B) példa szerint előállított ligandumot 963 μΐ desztillált vízben és 8 μΐ 50%-os nátrium-hidroxidban oldunk. Külön csőbe bemérünk 1,5 ml, 2 μΐ Lu-177 jelzőizotóppal jelzett 0,3 mmól/l-es, 0,1 n hidrogén-kloridos Lu-oldatot, majd ehhez 15 μΐ fenti ligandum oldatot kapunk. Az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 7-8-ra állítjuk. Ioncserélő kromatográfiás vizsgálat szerint a Lu több mint 99%-os komplex formájában van. A kapott oldat 0,3 mmól/1 Lu-tartalmú, a ligandumnak a fémhez viszonyított mólaránya mintegy 1,5.
Sprague-Dawley patkányokat 5 napig hagyunk akklimatizálódni, majd 100 μΐ, az előzőekben ismertetett Lu-oldatot injektálunk be farki vénájukba. A patkányok az injekció beadását megelőzően 150-200 g testtömegűek. Az injekció beadása után 2 órával a patkányokat a nyaki csigolya kimozdításával leöljük, majd az állatokat felboncoljuk. Egyes szöveteik radioaktivitását többcsatornás analizátorhoz kapcsolt nátrium-jodid szcintillációs számlálóval mérve határozzuk meg. A beütésszámokat 100 μΐ standard beütésszámaihoz
HU 207 454 Β hasonlítjuk, így az egyes szövetek vagy szervek dózis%-át határozzuk meg. A beinjektált dózis értékeit néhány szövetre vonatkozóan az V. táblázatban ismertetjük. A megadott értékek 3 patkányra kapott adatok átlagát jelentik.
U táblázat % beinjektált dózis néhány szövetben Lu-DOTMP1 alkalmazásával
| Szövet | Dózis (%) |
| Csont | 54 |
| Máj | 0,08 ' |
| Vese | 0,3 |
| Lép | 0,006 |
| Izom | 0,04 |
| Vér | 0,09 |
1 Ligandüm: Lu mőlarány - 1,5
6. példa
Y-DOTMP és Y-90-DOTMP előállítása és biológiai eloszlása
Az F) példa szerint előállított Y és Y-90 oldathoz 200 μΐ, 0,0266 mmól, a B) példa szerint előállított DOTMP-t adunk vizes oldatban, majd az oldat pH-ját 50%-os nátrium-hidroxid és 1 n nátrium-hidroxid alkalmazásával 7,5-re állítjuk. Kationcserélő kromatográfiás vizsgálat szerint az Y több mint 99%-a komplex formájában van. A kapott oldat ligandüm: fém mólaránya mintegy 1,7.
Sprague-Dawley patkányokat 8 napig hagyunk akklimatizálódni, majd 150 μΐ, az előzőekben ismertetett Y-oldatot injektálunk be farki vénájukba. A patkányok áz injekció beadását megelőzően 150-200 g testtömegűek. Az injekció beadása után 2 órával a patkányokat a nyaki csigolya kimozdításával leöljük, majd az állatokat felboncoljuk. Egyes szöveteik radioaktivitását többcsatornás analizátorhoz kapcsolt nátrium-jodid szcintillációs számlálóval mérve határozzuk meg. A beütésszámokat 150 μΐ standard beütésszámaihoz hasonlítjuk, így az egyes szövetek vagy szervek dózis%-át határozzuk meg. A beinjektált dózis értékeit néhány szövetre vonatkozóan a VI. táblázatban ismertetjük. A megadott értékek 3 patkányra kapott adatok átlagát jelentik.
VI. táblázat % beinjektált dózis néhány szövetben Y-DOTMP1 alkalmazásával
| Szövet | Dózis (%) |
| Csont | 33 |
| Máj | 0,06 |
| Vese | 0,35 |
| Lép | 0,01 |
| Izom | 0,31 |
| Vér | 0,12 |
'Ligandüm: Y mólarány - 1,7
W) példa (összehasonlító példa)
0,5 ml Y-90 oldatot tartalmazó csőbe - az Y-90 oldatot 1 mg Y2O3 besugárzásával, majd 1,1 n hidrogén-kloriddal 0,5 ml térfogaira való oldásával készítjük - 1,5 ml vizet adunk, így 8,86 x1ο-3 mól/literes Y oldatot nyerünk, amely Y-90 jelzőizotópot tartalmaz. 2 ml, l,772ölÖ-5 mól fenti oldathoz 133 ml, 1,676x1ο-4 mól 1,26. mól/l-es etilén-diamin-tetrametilén-foszfonsav (EDTMP) oldatot adunk, az adagolás során az oldat zavarossá válik. A zavaros oldat 50 μΐ 50%-os nátrium-hidroxid hozzáadásától kitisztul. Az oldathoz ezután még 40 μΐ, 5,04xl0-5 mól 1,26 mól/les EDTMP oldatot adunk. A kapott oldat pH-ja 7,5, kationcserélő kromatográfiás vizsgálat szerint az Y több mint 99%-a komplex formájában van. A kapott oldat ligandüm: fém mólaránya mintegy 123.
Sprague-Dawley patkányokat 8 napig hagyunk akklimatizálódni, majd 150 μΐ, az előzőekben ismertetett Y-oldatot injektálunk be farki vénájukba. A patkányok az injekció beadását megelőzően 150-200 g testtömegnek. Az injekció beadása után 2 órával a patkányokat a nyaki csigolya kimozdításával leöljük, majd az állatokat felboncoljuk. Egyes szöveteik radioaktivitását többcsatornás analizátorhoz kapcsolt nátrium-jodid szcintillációs számlálóval mérve határozzuk meg. A beütésszámokat 150 μΐ standard beütésszámaihoz hasonlítjuk, így az egyes szövetek vagy szervek dózis%-át határozzuk meg. A beinjektált dózis értékeit néhány szövetre vonatkozóan a W) táblázatban ismertetjük. A megadott értékek 5 patkányra kapott adatok átlagát jelentik.
W) táblázat % beinjektált dózis néhány szövetben Y-EDTMP1 alkalmazásával
| Szövet | Dózis (%) |
| Csont | 30 |
| Máj | 0,09 |
| Vese | 0,30 |
| Lép | 0,01 |
| Izom | 0,58 |
| Vér | 0,15 |
'Ligandüm: Y mólarány - 123 (X és Y példa nincs)
Z példa (összehasonlító példa)
Az előzőekben ismertetetthez hasonló módon készítményt állítunk elő Sm-153-nak néhány kereskedelmi forgalomban kapható foszfonsavval alkotott komplexéből, ezek a foszfonsavak nem tartalmaznak a nitrogén- és a foszforatom között alkilénkötést, amely kötés a találmány szerint alkalmazott ligandumokban szükséges, a kötést a (4) képlet mutatja.
A Sm-153 mennyiségét patkányokon 2 órás biológiai eloszlást követően az előzőekben ismertetett módon mérjük. Eredményeinket a Z) táblázatban ismertetjük. Az alkalmazott ligandumok között szerepel a meti9
HU 207 454 Β lén-difoszfonsav (MDP), a hidroxi-etilidin-difoszfonsav (HEDP), amely egy P-CH2-PO3H2 és egy P-C(CH3)(OH)-PO3H2 kötést tartalmaz, a pirofoszfát (PYP), amely P-O-PO3H2 kötést tartalmaz, és az imidodifoszfát (IDP), amely N-PO3H2 kötést tartalmaz. Ezen ligandumok fémkomplexei ismert csontvázdiagnosztikai szerek. Például a MDP, HEDP és PYP Te komplexei a kereskedelmi forgalomban kapható csontdiagnosztikai készítmények. Ezek a ligandumok azonban nem megfelelőek olyan szempontból,'hogy a Sm153-at a csontvázrendszerhez szelektíven juttatnák, ezt mutatja a májba és/vagy vérbe jutó nagy radioaktivitás mennyiség.
A Z) táblázatban a Sm-153-nak patkányokban a beinjektálást követően 2 óra múlva mérhető biológiai eloszlását mutatjuk be az egyes szövetekben a beinjektált dózis százalékában.
Zjtáblázat
| % Dózis | Sm-153 MDP | Sm-153 HEDP | Sm-153 PYP | Sm-153 IDP |
| Csontban | 2 | 21 | 2 | 0,6 |
| Májban | 85 | 3,5 | 73 | 36 |
| Vérben | 0,23 | 13 | 0,23 | 0,04 |
A Z) táblázatban a Sm-153-MDP, Sm-153-HEDP, Sm-153-ΡΥΡ és Sm-153-IDP alkalmazása esetén kapott eredmények öt, öt, három, illetve három patkányon kapott eredmények átlagát jelentik.
7. példa
Sm-DOTMP vagy Ho-DOTMP kit készítése HEPES puffer alkalmazásával
A pH 7,43-ra állításával 0,1 mól/literes Ν-2-hidroxi-etil-piperazin-N’-2-etánszulfonsav (HEPES) (SigmaR Chemical Co., St. Louis, MO) oldatot készítünk. 68,2 mg, 1,084xl0-4 pmól DOTMP-nek 1 n nálriumhidroxidban való oldásával 0,0066 mól/literes oldatot készítünk. Hét 10 ml-es szérumcső mindegyikébe 0,600 ml, 3,96 mól DOTMP-oldatot és 3,00 ml 0,1 mól/literes HEPES pufferoldatot mérünk. A szérumcsöveket szárazjég/aceton fürdőbe helyezzük a folyadék megfagyásáig, majd éjszakára Virtis Freeze Dryer készülékbe tesszük, a vizes komponens a szérumcső alján száraz fehér porként marad vissza. A szérumcsöveket ledugózzuk és peremezéssel lezárjuk. Ezeket a kiteket 6 ml 0,1 n hidrogén-kloridban lévő 3x10^* mól SmCl3 vagy 6x10 '4 mól HoC13 adagolásával formáljuk.
8. példa
HEPES puffért tartalmazó Sm-DOTMP vagy HoDOTMP kit rekonstituálása
A 7. példában ismertetett kitek valamelyikéhez 6,0 ml 0,1 n hidrogén-kloridban lévő, Sn-153 jelzőizotóppal jelzett 3X10-4 móí/liter SmCl3-t adunk. A kapott rekonstituált kit pH-ja 7,5, a kationcserélő kromatográfiás vizsgálat szerint Sm-tartalmának több mint 99%a komplexben van.
Hasonló módon a 7. példa szerint előállított kitek valamelyikéhez 6,0 ml, 0,1 n hidrogén-kloridban lévő, Ho-166 jelzőizotóppal jelzett óxlO-4 mól/literes HoCl3-t adunk. A kapott oldat pH-ja 7,5, kationcserélő kromatográfiás vizsgálat szerint a Ho több mint 97%-a van komplex formájában.
9. példa
Sm-HEPES-DOTMP kitek rekonstituálása és biológiai eloszlása.
A 8. példa szerint előállított kithez 6,0 ml 3X1CP4 mól/literes, 0,1 n hidrogén-kloridos, Sm-153 jelzőizotóppal jelzett S1T1CI3 oldatot adunk. A kapott oldat pHja 7,5, kationcserélő kromatográfiás vizsgálat szerint Smtartalmának több mint 99%-a komplex formájában van.
Sprague-Dawley patkányokat 5 napig hagyunk akklimatizálódni, majd 100 μΐ, az előzőekben ismertetett Sm-oldatot injektálunk be farki vénájukba. A patkányok az injekció beadását megelőzően 150-200 g testtömegnek. Az injekció beadása után 2 órával a patkányokat a nyaki csigolya kimozdításával leöljük, majd az állatokat felboncoljuk. Egyes szöveteik radioaktivitását többcsatornás analizátorhoz kapcsolt nátrium-jodid szcintillációs számlálóval mérve határozzuk meg. A beütésszámokat 100 μΐ standard beütésszámaihoz hasonlítjuk, így az egyes szövetek vagy szervek dózis%-át határozzuk meg. A beinjektált dózis értékeit néhány szövetre vonatkozóan a VII. táblázatban ismertetjük. A megadott értékek 3 patkányra kapott adatok átlagát jelentik.
VII. táblázat % beinjektált dózis néhány szövetben Sm-DOTMP/HEPES puffer alkalmazásával
| Szövet | Dózis (%) |
| Csont | 58 |
| Máj | 0,06 |
| Vese | 0,29 |
| Lép | 0,01 |
| Izom | 0,18 |
| Ver | 0,06 |
10. példa
Sm-DOTMP Kit készítése hidrogén-karbonát-puffer alkalmazásával
0,009 mól/l-es pH = 6,66-os DOTMP oldatot készítünk úgy, hogy 141,5 mg, 2,25x1ο-4 mól DOTMP-t 9 ml 1 n nátrium-hidroxidba adagolunk, majd az elegyet 25 ml végtérfogatra hígítjuk. 0,4 mól/literes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot készítünk 8,4 g nátriumhidrogén-karbonátnak 250 ml vízben való oldásával. Kiteket készítünk oly módon, hogy 3,0 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 0,300 ml DOTMP oldatot bemérünk 7 db 10 ml-es szérumcső mindegyikébe, az oldatokat a 7. példában leírt módon kezelve fehér száraz szilárd anyag formájában nyerjük a végső kitet. Ezeket a kiteket 6,0 ml, 3xl(L4 mól/l-es, 0,1 n hidrogén-kloridos SmCl3-dal oldattá formáljuk, az oldatban a ligandum: fém arány 1,5:1
HU
11. példa
Sm-DOTMP kitek rekonstiiuálása hidrogén-karbonát-puffer alkalmazásával, és biológiai eloszlásuk A 10. példa szerint előállított kithez 6,0 ml,
3X10-4 mól/literes 0,1 n hidrogén-kloridos, Sm-153 jelzőizotóppal jelzett SmCl3 oldatot adunk. A kapott oldat pH-ja 6,55, ezt 60 μΐ 1 n nátrium-hidroxid adagolásával 7,27-re állítjuk. Ioncserélő kromatográfiás vizsgálat szerint az Sm több mint 99%-a komplex formájában van jelen.
Sprague-Dawley patkányokat 5 napig hagyunk akklimatizálódni, majd 100 μΐ, az előzőekben ismertetett Sm-oldatot injektálunk be farki vénájukba. A patkányok az injekció beadását megelőzően 150-200 g testtömegűek. Az injekció beadása után 2 órával a patkányokat a nyaki csigolya kimozdításával leöljük, majd az állatokat felboncoljuk. Egyes szöveteik radioaktivitását többcsatornás analizátorhoz kapcsolt nátrium-jodid szcintillációs számlálóval mérve határozzuk meg. A beütésszámokat 100 μΐ standard beütésszámaihoz hasonlítjuk, így az egyes szövetek vagy szervek dózis%-át határozzuk meg. A beinjektált dózis értékeit néhány szövetre vonatkozóan a VIII. táblázatban ismertetjük. A megadott értékek 3 patkányra kapott adatok átlagát jelentik.
Vili. táblázat % beinjektált dózis néhány szövetben Sm-DOTMP!-hidrogén-karbonát alkalmazásával
| Szövet | Dózis (%) |
| Csont | 65 |
| Máj | 0,07 |
| Vese | 0,34 |
| Lép | 0,01 |
| Izom | 0,30 |
| Vér | 0,04 |
'Ligandum: Sm mólarány - 1,5
12. példa
DOTMP kit készítése bázis feleslegének alkalmazásával
0,009 mól/l-es DOTMP oldatot készítünk a 10. példa szerint leírt módon, azzal az eltéréssel, hogy több, a végső oldatban pH=10,66 értéket biztosító nátrium-hidroxidot alkalmazunk. Kiteket készítünk 5 db 10 ml-es szérumcsőben, ezek mindegyikébe 0,300 ml DOTMP oldatot és 0,700 ml 1,0 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet a 7. példában leírt módon kezelve fehér, száraz, szilárd anyag formájában lévő kész kitet állítunk elő. Ezeket a kiteket 6,0 ml, 3x10^ mól/literes, 0,1 n hidrogén-kloridos SmCl3-dal oldatokká formáljuk.
13. példa
DOTMP kitek rekonstiiuálása feleslegben lévő bázis és foszfátpuffer alkalmazásával, valamint ezek biológiai eloszlása
A 12. példa szerint előállított kithez 5,4 ml, 3X10-4 mól/literes, 0,1 n hidrogén-kloridos, Sm-153 jelző454 B 2 izotóppal jelzett SmCl3 oldatot és 0,6 ml, 3X10-4 mól/les, 0,1 n hidrogén-kloridos, Sm-153 jelzőizotóppal jelzett SmCl3 oldatot adunk. A kapott oldat pH-értéke 10 és 11 közötti. Az oldat pH-ját 0,200 ml pH=7,49-es, 1,05 mól/l-es foszfátpufferrel 7,79-re állítjuk. Kationcserélő kromatográfiás vizsgálat szerint a Sm több mint 99%-a komplex formájában van.
Sprague-Dawley patkányokat 5 napig hagyunk akklimatizálódni, majd 100 μΐ, az előzőekben ismertetett Sm-oldatot injektálunk be farki vénájukba. A patkányok az injekció beadását megelőzően 150-200 g testtömegűek. Az injekció beadása után 2 órával a patkányokat a nyaki csigolya kimozdításával leöljük, majd az állatokat felboncoljuk. Egyes szöveteik radioaktivitását többcsatornás analizátorhoz kapcsolt nátrium-jodid szcintillációs számlálóval mérve határozzuk meg. A beütésszámokat 100 μΐ standard beütésszámaihoz hasonlítjuk, így az egyes szövetek vagy szervek dózis%-át határozzuk meg. A beinjektált dózis értékeit néhány szövetre vonatkozóan a IX. táblázatban ismertetjük. A megadott értékek 5 patkányra kapott adatok átlagát jelentik.
IX, táblázat % beinjektált dózis néhány szövetben Sm-DOTMP’-foszfát alkalmazásával
| Szövet | Dózis (%) |
| Csont | 59 |
| Máj | 0,85 |
| Vese | 0,41 |
| Lép | 0,03 |
| Izom | 0,35 |
| Vér | 0,11 |
’Ligandum: Sm mólarány ~ 1,5
14. példa . 18 ml-es Ho-DOTMP kitek készítése
A 10. példában leírt 0,009 mól/l-es, pH=6,66-os DOTMP oldatot készítjük el azzal az eltéréssel, hogy több nátrium-hidroxidot adagolunk, az oldat végső pHját 10,19-re állítjuk be. 12 db 20 ml-es szérumcsőben kiteket készítünk oly módon, hogy 1,800 ml DOTMP oldatot és 2,100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk minden egyes csőbe. A csöveket ezután a 7. példában leírt módon kezeljük, így a végső kit fehér, száraz, szilárd anyagot tartalmaz. Ezeket a kiteket formáljuk 18,0 ml 6xl(H mól/l-es HoCl3 oldat hozzáadásával, így a kapott ligandum: fém mólarány 1,5:1.
15. példa ml-es Ho-DOTMP kitek rekonstiiuálása és biológiai eloszlása
Egy, a 14. példa szerint előállított kithez 18,0 ml, őxlO-4 mól/l-es, 0,1 n hidrogén-kloridos, Ho-166 jelzőizotóppal jelzett HoC13 oldatot adunk. Ezután az oldathoz 0,6 ml 1,05 mól/l-es, pH=7,49-es foszfátpuffert adunk, amely az oldat pH-ját 7,53-ra állítja. Kat11
HU 207 454 B ioncserélő kromatográfiás vizsgálat szerint a Sm több mint 99%-a komplex formájában van.
Sprague-Dawley patkányokat 5 napig hagyunk akklimatizálódni, majd 100 pl, az előzőekben ismertetett Sm-oldatot injektálunk be farki vénájukba. A patkányok az injekció beadását megelőzően 150-200 g testtömegűek. Az injekció beadása után 2 órával a patkányokat a nyaki csigolya kimozdításával leöljük, majd az állatokat felboncoljuk. Egyes szöveteik radioaktivitását többcsatornás analizátorhoz kapcsolt nátrium-jodid szcintillációs számlálóval mérve határozzuk meg. A beütésszámokat 100 pl standard beütésszámaihoz hasonlítjuk, így az egyes szövetek vagy szervek dózis%-át határozzuk meg. A beinjektált dózis értékeit néhány szövetre vonatkozóan a X. táblázatban ismertetjük. A megadott értékek 5 patkányra kapott adatok átlagát jelentik.
X. táblázat % beinjektált dózis néhány szövetben Ho-DOTMP1 foszfát alkalmazásával
| Szövet | Dózis (%) |
| Csont | 60 |
| Máj | 0,12 |
| Vese | 0,35 |
| Lép | 0,08 |
| Izom | 0,21 |
| Vér | 0,04 |
'bigandum: Ho mólarány - 1,5
Claims (18)
1. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy Sm-153, Gd-159, Ho-166, Lu-177, Y-90 vagy Yb-175 radionuklidot vízben, szabályozott pH-η egy olyan makrogyűrűs aminofoszfonsav-származékkal vagy fiziológiás szempontból elfogadható sójával reagáltatunk, amelynek makrogyűrűje (II) általános képletű 1,4,7,10-tetraazaciklododekán, A, B, C és D jelentése (2) általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan makrogyűrűs aminofoszfonsav-származékot alkalmazunk, amelyben n értéke 1.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy makrogyűrűs aminofoszfonsav-származékként 1,4,7,10-tetraazaciklododekán-1,4,7,10-tetrametilénfoszfonsavat vagy fiziológiás szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Gd-159 radionuklidot alkalmazunk.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Sm-153 radionuklidot alkalmazunk.
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lu-177 radionuklidot alkalmazunk.
7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Ho-166 radionuklidot alkalmazunk.
8. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Y-90 radionuklidot alkalmazunk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ligandumot a radionuklidhoz viszonyítva legalább 1:1 mólarányban alkalmazzuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ligandumot a radionuklidhoz viszonyítva 1:1 és 3:1 közötti mólarányban alkalmazzuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ligandumot a radionuklidhoz viszonyítva 1:1 és 1,5:1 közötti mólarányban alkalmazzuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ligandum-radionuklid komplexet gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal elegyítjük és készítménnyé alakítjuk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ligandum-radionuklid komplexet vagy külön-külön a komplex előállításának kiindulási anyagait és egy puffért fagyasztóban kit formára hozunk, és a készítményt felhasználás előtt kiolvasztjuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy l,4,7,10-tetraazaciklododekán-l,4,7,10-tetrametilén-foszfonsavat vagy fiziológiás szempontból elfogadható sóját vízben szabályozott pH mellett Sm153-mal reagáltatjuk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy l,4,7,10-tetraazaciklododekán-l,4,7,10-tetrametilén-foszfonsavat vagy fiziológiás szempontból elfogadható sóját vízben szabályozott pH-értéken G-159-cel reagáltatjuk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy l,4,7,10-tetraazaciklododekán-l,4,7,10-tetrametilén-foszfonsavat vagy fiziológiás szempontból elfogadható sóját vízben szabályozott pH-értéken Ηο-166-tal reagáltatjuk.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy l,4,7,10-tetraazaciklododekán-l,4,7,10-tetrametilén-foszfonsavat vagy fiziológiás szempontból elfogadható sóját vízben szabályozott pH-értéken Lu-177-tel reagáltatjuk.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy l,4,7,10-tetraazaciklododekán-l,4,7,10-tetrametilén-foszfonsavat vagy fiziológiás szempontból elfogadható sóját vízben szabályozott pH-értéken Y-90nel reagáltatjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/284,876 US5059412A (en) | 1984-06-04 | 1988-12-19 | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU901163D0 HU901163D0 (en) | 1991-03-28 |
| HUT54897A HUT54897A (en) | 1991-04-29 |
| HU207454B true HU207454B (en) | 1993-04-28 |
Family
ID=23091854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU901163A HU207454B (en) | 1988-12-19 | 1989-12-15 | Method for producing therapeutical preparations containing the radionuclide complexes of macro-ring amino phosphone acids |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5059412A (hu) |
| EP (2) | EP0408701B1 (hu) |
| JP (1) | JP2515929B2 (hu) |
| KR (1) | KR0178966B1 (hu) |
| CN (1) | CN1025983C (hu) |
| AR (1) | AR248140A1 (hu) |
| AT (1) | ATE112689T1 (hu) |
| AU (3) | AU639899B2 (hu) |
| BR (1) | BR8907255A (hu) |
| CA (1) | CA2005880C (hu) |
| CY (1) | CY1902A (hu) |
| DE (1) | DE68918852T2 (hu) |
| DK (1) | DK175479B1 (hu) |
| ES (1) | ES2061010T3 (hu) |
| FI (1) | FI101857B1 (hu) |
| HK (1) | HK146795A (hu) |
| HU (1) | HU207454B (hu) |
| IE (2) | IE66391B1 (hu) |
| IL (1) | IL92784A (hu) |
| MX (1) | MX18786A (hu) |
| NO (1) | NO180434C (hu) |
| NZ (1) | NZ231818A (hu) |
| PT (1) | PT92619B (hu) |
| SA (1) | SA91120234B1 (hu) |
| WO (1) | WO1990006776A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA899734B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5059412A (en) * | 1984-06-04 | 1991-10-22 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US5645818A (en) * | 1989-03-24 | 1997-07-08 | Guerbet S.A. | Diagnostic compositions comprising a complex formed by a nitrogenous macrocyclic ligand with metal ions |
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| WO1991016075A1 (en) * | 1990-04-20 | 1991-10-31 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Bone marrow treatments |
| MC2260A1 (fr) * | 1990-06-18 | 1993-04-26 | Dow Chemical Co | Formulations de produits radiopharmaceutiques,leur methode d'administration et leur procede de preparation |
| HU211735B (en) * | 1990-06-18 | 1995-12-28 | Dow Chemical Co | Method for obtaining macrocyclic amino-phosphonic acid complexes |
| DE4035760A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5320829A (en) * | 1991-12-10 | 1994-06-14 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for inhibiting plaque formation |
| US5428139A (en) * | 1991-12-10 | 1995-06-27 | The Dow Chemical Company | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as radiopharmaceuticals |
| US5739294A (en) * | 1991-12-10 | 1998-04-14 | The Dow Chemical Company | Bicyclopol yazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as contrast agents |
| AU703340B2 (en) * | 1995-06-26 | 1999-03-25 | Chelator Llc | Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition series elements, and their use in medical therapy and diagnosis |
| US5834456A (en) * | 1996-02-23 | 1998-11-10 | The Dow Chemical Company | Polyazamacrocyclofluoromonoalkylphosphonic acids, and their complexes, for use as contrast agents |
| US6005083A (en) | 1997-03-28 | 1999-12-21 | Neorx Corporation | Bridged aromatic substituted amine ligands with donor atoms |
| JP2003501488A (ja) * | 1999-06-11 | 2003-01-14 | ネオルックス コーポレイション | 骨髄抑制のための高投与量放射性核種錯体 |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| US6565828B2 (en) * | 2000-04-07 | 2003-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| AU2002249935A1 (en) * | 2001-01-08 | 2002-08-19 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
| WO2002055112A2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-07-18 | Bristol Myers Squibb Co | Polypodal chelants for metallopharmaceuticals |
| US7045116B2 (en) | 2001-12-13 | 2006-05-16 | Dow Global Technologies Inc. | Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals |
| US20030228256A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-11 | Inverardi Luca A. | Methods of achieving transplantation tolerance through radioablation of hemolymphopoietic cell populations |
| WO2007008232A2 (en) | 2004-09-03 | 2007-01-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Locoregional internal radionuclide ablation of abnormal tissues. |
| WO2011149844A1 (en) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Iso Therapeutics Group Llc | Delivery of high dose therapeutic radioisotopes to bone |
| PT3054996T (pt) | 2013-10-07 | 2023-08-01 | Igl Pharma Inc | Processo para preparar agentes ósseos terapêuticos de alta pureza |
| WO2016191413A1 (en) | 2015-05-25 | 2016-12-01 | Iso Therapeutics Group, Llc | Dotmp kit formulations for radioisotopes |
| US11369700B2 (en) | 2015-05-25 | 2022-06-28 | IGL Pharma Inc. | DOTMP kit formulations for radioisotopes |
| PL3519394T3 (pl) | 2016-09-27 | 2020-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Sposób wytwarzania krystalicznej postaci o modyfikacji a kalkobutrolu |
| WO2018148209A1 (en) | 2017-02-08 | 2018-08-16 | Iso Therapeutics Group, Llc | Method of use for therapeutic bone agents |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3965254A (en) * | 1973-05-23 | 1976-06-22 | The Procter & Gamble Company | Compositions for the treatment of calcific tumors |
| US4017595A (en) * | 1975-08-28 | 1977-04-12 | Research Corporation | Bone-seeking indium-113m or indium-111 organic phosphonate complexes |
| CA1078731A (en) * | 1976-12-16 | 1980-06-03 | Charles E. Frosst And Co. | Skeletal imaging kit utilizing triethylene tetramine hexa (methylene phosphonic acid) |
| US4957939A (en) * | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
| SU1098937A1 (ru) * | 1983-03-25 | 1984-06-23 | Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова | 1,4,7,10-Тетра/диоксифосфорилметил/-1,4,7,10-тетраазациклододекан в качестве комплексона дл св зывани катионов меди /п/,кобальта /п/,кадми /п/,свинца /п/ и лантана /ш/ |
| US4898724A (en) * | 1984-06-04 | 1990-02-06 | The Dow Chemical Company | Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US5059412A (en) * | 1984-06-04 | 1991-10-22 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US5064633A (en) * | 1984-06-04 | 1991-11-12 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use |
| AU563671B2 (en) * | 1984-06-04 | 1987-07-16 | Dow Chemical Company, The | Organic amine phosphonic acid complexes |
| US4885363A (en) * | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
| FR2614020B1 (fr) * | 1987-04-14 | 1989-07-28 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands. |
| US4853209A (en) * | 1987-05-18 | 1989-08-01 | The Dow Chemical Company | Bone marrow suppressing agents |
| US4882142A (en) * | 1988-12-19 | 1989-11-21 | The Dow Chemical Company | Bone marrow suppressing agents |
| US4976950A (en) * | 1988-12-19 | 1990-12-11 | The Dow Chemical Company | Bone marrow suppressing agents |
-
1988
- 1988-12-19 US US07/284,876 patent/US5059412A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-15 WO PCT/US1989/005782 patent/WO1990006776A1/en active IP Right Grant
- 1989-12-15 JP JP2501907A patent/JP2515929B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-15 KR KR1019900701800A patent/KR0178966B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 ES ES90901464T patent/ES2061010T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-15 BR BR898907255A patent/BR8907255A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-12-15 CY CY190289A patent/CY1902A/xx unknown
- 1989-12-15 AU AU48282/90A patent/AU639899B2/en not_active Expired
- 1989-12-15 HU HU901163A patent/HU207454B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 EP EP90901464A patent/EP0408701B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-15 AT AT90901464T patent/ATE112689T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 DE DE68918852T patent/DE68918852T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-18 IL IL9278489A patent/IL92784A/en unknown
- 1989-12-18 IE IE406389A patent/IE66391B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-18 NZ NZ231818A patent/NZ231818A/en unknown
- 1989-12-18 CA CA002005880A patent/CA2005880C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-18 IE IE940833A patent/IE940833L/xx unknown
- 1989-12-19 AU AU47009/89A patent/AU4700989A/en not_active Abandoned
- 1989-12-19 CN CN89109819A patent/CN1025983C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 EP EP19890313308 patent/EP0375376A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-19 AR AR89315722A patent/AR248140A1/es active
- 1989-12-19 ZA ZA899734A patent/ZA899734B/xx unknown
- 1989-12-19 PT PT92619A patent/PT92619B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 MX MX1878689A patent/MX18786A/es unknown
-
1990
- 1990-08-16 DK DK199001959A patent/DK175479B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-08-17 NO NO903632A patent/NO180434C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-08-17 FI FI904084A patent/FI101857B1/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-20 SA SA91120234A patent/SA91120234B1/ar unknown
-
1993
- 1993-11-12 AU AU50685/93A patent/AU657641B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-09-14 HK HK146795A patent/HK146795A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU207454B (en) | Method for producing therapeutical preparations containing the radionuclide complexes of macro-ring amino phosphone acids | |
| US4898724A (en) | Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| JP5219325B2 (ja) | 骨標的錯体 | |
| US5064633A (en) | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use | |
| US4897254A (en) | Radioactive compositions for the treatment of calcific tumors | |
| CA1186992A (en) | Stable radiographic imaging agents | |
| JPH02237936A (ja) | 骨髄抑制剤 | |
| EP0462787B1 (en) | Radiopharmaceutical formulations, their method of administration and process of preparation | |
| EP0164843B1 (en) | Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| US5066478A (en) | Radio labeled organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| EP0176288B1 (en) | Aminocarboxylic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| EP0225409A1 (en) | Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| EP1438076B1 (en) | Radiopharmaceutical agent for the treatment of early stage cancer | |
| AU624283B2 (en) | Organic amine phosphonic acid complexes | |
| AU2002353865A1 (en) | Radiopharmaceutical agent for the treatment of early stage cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |