JPH02237936A - 骨髄抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この本発明は、ガンまたは遺伝病、特に骨髄抑制もしく
は根絶のための処置方法に関し、さらにそれらの活性成
分として大環状アミノホスホン酸と錯体を形成した放射
性核種を有する組成物に関する。

〔発明の背景〕

骨髄の部分的もしくは全体的な抑制もしくは根絶を起こ
す薬剤の使用は、白血病、リンパ腫、骨髄腫およびホジ
キン病のようなガンにかかっている患者を処置する目的
なら鎮状赤血球血症および地中海貧血症（ｔｈａｌａｓ
ｓｅｍｉａ）のような遺伝病に罹患する患者の処置に使
用される幾つかの手順のうちに受け入れられる部分とな
ってきた。

例えば、急性リンパ芽球白血病または象、性非リンパ芽
球白血病に罹患している患者の処置では、シクロホスフ
ァミド、ビスタ口口エチルニト口ソウレア、シトシンア
ラビノシドおよび６−チオグアニンなどの医薬を使用す
る化学療法、全身照射、引き続き骨髄移植を組み合わせ
る療法養生を使用することが時には有益である。

患者の地中溝貧血症または鎌状赤血球血症のような遺伝
病にかかっている状況下では、骨髄移植が治癒の可能性
を提供するであろう。地中海貧血症では、罹患した個体
が異常なヘモグロビンの生産を惹起する遺伝疾患であり
、反復輸血によって生存する可能性があるにすぎない。

それにもかかわらず、地中海貧血症に罹患した子供の大
部分は成年期までめったに生存しない。鎌状赤血球血症
では、個体が異常ヘモグロビン（すなわち、ヘモグロビ
ンＳ）を生成する。ヘモグロビンＳについての同形接合
個体は、通常の酸素圧下で鎌状とみなせる赤血球細胞を
有する。これらの鎌状赤血球細胞は、血栓や組織の酸素
欠乏症を引き起こす可能性のある小さな血管内を移動す
る際に機械的困難性に遭遇する。

ホスホン酸配位子を有する骨髄抑制用放射性核種の使用
は、ヨーロッパ特許公開第２９１　，　６０５号公報で
検討されており、この公報はエチレンジアミンテトラメ
チレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）　、ジエチレンドリア
ミンペンタメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰ）、ヒドロ
キシエチルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸（
ＨＥＥＤＴＭＰ）　，ニトリロトリメチレンホスホン酸
（ＮＴＭＰ）またはトリス（２−アミノエチル）アミン
へキザメチレンホスホン酸（ＴＴ｝ＩＭＰ）から選ばれ
る配位子と錯体を形成したＳｍ−１５３，　Ｇｄ−１５
９またはＨｏ−１６６の使用を公表する。

骨髄移植は、罹患した個体の不良性骨髄を根絶しそして
それを正常で無発病性の骨髄で置換することを可能にす
る。鎌状赤血球血痙または地中海貧血症にかかっている
個体の異常な骨髄を根絶することができ、次いで正常な
ヘモグロビンを再生し、生成しうる骨髄で置換した場合
には、その個体は治癒する可能性がある。

〔発明が解決しようとする課題］ 骨髄移植が治療または治癒を促進しうる前記の状態では
、全身照射とは無関係にまたは躍定した全身照射で骨髄
を選択的に抑制する手段を入手することが望まれるであ
ろう。

〔課題を解決するだめの手段〕

本発明は、骨髄の抑制方法およびその方法で使用するた
めの組成物に向けられる。前記方法は、大環状部分とし
て１，４，７．１０−テトラアザシクロドデカンを含有
する大環状アミノホスホン酸と錯体を形成した放射性核
種少なくとも１種の骨髄抑制処置に必要な量を呻乳頻に
投与することを含んでなる。本明細書に記載される骨髄
抑制方法は、化学療法剤および／または外部照射と組み
合わせて使用することができる。

本発明は、非標的軟組織（例えば、肝臓および腎臓）に
ほんのわずかな損傷を与えるだけで骨髄を抑制できるよ
うな選択的骨髄抑制が可能な点に主な利点を有する。選
択的骨髄抑制は、例えば、全身照射が骨髄抑制をうるた
めの唯一の手段または主要な手段である場合のように、
非標的軟組織に過剰な損傷を及ぼすために利用できない
特定の処置養法以外の方法を追跡する機会を提供する。

非標的軟組織に対する損傷が著しく減少されるので、骨
髄抑制を得るのに本発明の使用は患者に対するリスクを
減少し、それによって患者の一般的な健康を増進しそし
て患者の回復の見込みを早める。

本発明は、大環状部分として１，４，７．１０−テトラ
アザシクロドデカンを含有する大環状アミノホスホン酸
であって、そのホスホン酸官能基がアルキレン基を介し
てその大環状ポリアミンの窒素に結合している化合物少
なくとも１個と錯体を形成した放射性核種少なくとも１
種の骨髄抑制処置に必要な量の組成物を啼乳類に投与す
ることを特徴とする骨髄の抑制方法に関する。具体的に
は、本発明は、大環状部分として１，４，７．１０〜テ
トラアザシクロドデカン部分またはその薬理学上許容さ
れる塩を含有する大環状アミノホスホン酸配位子であっ
て、そのホスホン酸官能基がアルキレン基を介して大環
状ポリアミンの窒素に結合している前記配位子少なくと
も１個で錯体化されたサマリウム−１５３　（　Ｓ　ｍ
−１５３）、ガドリニウム−１５９（Ｇｄ−１５９）、
ホルミウム−１６６（Ｈｏ−１６６）もし《はイットリ
ウム−９０　（　Ｙ−９０）から選ばれる少なくとも１
種の放射性核種を含んでなる骨髄抑制組成物少な《とも
１種の骨髄抑制処置に必要な量を哺乳類に投与すること
を特徴とする骨髄抑制方法に関する。好ましい大環状ア
ミノホスホン酸部分は、１．４，７．１０−テトラアザ
シク口ドデカンテトラメチレンホスホン酸（ＤＯＴＭＰ
）である。本発明は、骨髄抑制方法ならびに他の薬剤お
よび／または照射源と組み合わせの組成物の使用を含む
。

さらにまた、本発明は、本発明の大環状アミノホスホン
酸少なくとも１個と錯体を形成した放射性核種少なくと
も１種および製薬上許容される担体、賦形剤またはベヒ
クルを有する製剤をも含む．このような例の一つは、１
．４．７．１０−テトラアザシクロドデカン部分または
その薬理学上許容される塩を含有する大環状アミノホス
ホン酸配位子であって、そのホスホン酸官能基がアルキ
レン基を介して大環状ポリアミンの窒素に結合している
前記配位子少なくとも１個と錯体を形成したサマリウム
−１５３、ガドリニウムー１５９、ホルミウム−１６６
もしくはイットリウム−９０から選ばれる少なくとも１
種の放射性核種を含んでなり、投薬製剤中にその放射性
核種を哺乳類の体重１ｋｇ当たり１８〜１８５０メガベ
クレル、好ましくは１８５〜１８５０メガベクレル含有
する量で存在する骨髄を抑制するために哺乳類への投与
に適する無菌組成物である．このような製剤を調製する
方法は周知である。

これらの製剤は、無菌であり、注射可能な溶液または他
の適当な製薬上許容される製剤のような懸濁状であって
もよい。薬理学上許容される懸濁媒体は、補助薬と共に
または補助薬を伴わないで使用されうる。

本発明は、本明細書で開示される骨髄抑制放射性核種組
成物と共に使用した場合に、得られる骨髄抑制に役立つ
１以上の他の薬剤または処置の使用をも考慮する。

本発明は、少なくとも１種の大環状アミノホスホン酸一
放射性核種組成物の骨髄抑制処置に必要な量を哺乳類に
投与することを含んでなる骨髄抑制方法に向けられる。

本発明は、大過剰量のキレート剤を必要とすることなく
選択的な骨髄抑制（骨髄が非標的軟組織、例えば肝臓に
対してほんの極微な損傷を伴うだけで抑制可能）を行え
る点で著しい利点を有する。より完全には後述されるよ
うに、放射性核種および放射性核種一大環状アミノホス
ホン酸錯体の特性は、放射性核種組成物をどのような特
殊な処置に使用するかを決定する際の重要な考慮すべき
事柄である。

放射性核種の半減期は、それが骨髄抑制を得るために依
然として十分な放射能を維持している限り、その骨組織
中での局在を可能にするほど十分に長いことが重要であ
る。一般に、骨髄照射を迅速に行うには、骨組織におけ
る放射性核種の迅速な生体局在化をもたらす放射性核種
の錯体を使用することが好ましい。また、骨髄照射が終
了した後、骨髄の定着および患者の回復の見込みを早め
るためにできるだけ早く骨髄移植を進めることを可能に
するには、比較的短い半減期を有する放射性核種を使用
することが有利である。例えば、骨髄を抑制するために
骨中に選択的に置かれる場合には、Ｓ　ｒ−８９のよう
な特定の放射性核種が例示されていた〔例えば、Ｙ．Ｓ
ｈｉｂａｔａ　ら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ　ｔｅ肛虱．皿（
６），　６５９〜６６９ページ（１９８５年１２月）、
参照のこと〕。しかしながら、Ｓｒ−８９の長い半減期
（５０日）が許容不能な時間新な骨髄の移植を妨げるの
でこの化合物は臨床上利用できない。患者の回復の機会
を増大するには、骨髄の再生を刺激または促進する顆粒
球−マクロファージコロニ刺激因子のような物質を使用
することが有利であろう。本発明の方法および組成物で
利用できる放射性核種としては、Ｓｍ−１５３，　Ｇｄ
−１５９，　Ｈｏ−１６６およびＹ−９０が挙げられ、
特にＨｏ−１６６が好ましい。

本発明の方法で使用される放射性核種組成物は、非標的
軟組織よりむしろ骨組織に組成物中の放射能が存在する
主要部分を供給することができる。

従って、処置養生が骨髄抑制を必要とするそれらの疾病
状態では、それが全身照射に錬ることなく造血幹細胞の
集団における選択性の減小を果す手段を提供し、非標的
軟組織に対する極小化した損傷をもたらすので本発明が
特に有利である。さらに、非標的組織に供給される放射
線量が減少（全身照射の使用に比較して）するので、本
発明は、同一または増加した化学療法投薬量を使用する
機会を提供する。加えて、本明細書で開示される骨髄抑
制方法と共に全身照射を行うことが望まれる場合（例え
ば、白血病の処置）では、全身照射に使用する放射線量
を減少してもなお、同一または高いレベルの白血病細胞
を減少させることが可能であろう。

それぞれの放射性核種は、各種方法で調製することがで
きる。原子核反応では、核を中性子で衝撃してその核に
中性子が付加した核が得られる。

例えば、Ｓｍ−１５２＋中性子→Ｓｍ−１５３＋ガンマ
線典型的には、適当な標的（例えば、金属酸化物）を照
射することにより目的の放射性核種を調製することがで
きる。放射性核種を入手するもう一つの方法は、直線加
速器またはサイクロトロン中素粒子で核を衝撃すること
によるものである。放射性核種を入手するさらにもう一
つの方法は、核融合生成混合物からそれらを単離するも
のである。

放射性核種を得る方法は臨界的ではない。

アミ゜ノホスホン酸は、多数の既知合成法で調製するこ
とができる。特に重要なものとしては、カルボニル化合
物（アルデヒドまたはケトン）、亜リン酸またはその適
当な誘導体および塩酸と少なくとも１個の反応性アミン
水素を含有する化合物との反応が挙げられる。大環状ア
ミノホスホン酸を調製する上で使用されるアミン前駆体
（１　，　４．７．１０−テトラアザシクロドデカン）
は、市販されている物質である。

放射性核種と配位子は、両者に許容されるいずれかの条
件下で一緒にして錯体を形成することが可能である。一
般的に、水中で調整したｐ｝ｌ　（ｐＨの選択は配位子
と放射性核種の選択に応ずる）でそれらのすべてを混合
することが必要である。形成される錯体は化学結合に基
づくので比較的安定な放射性核種組成物（例えば、配位
子から放射性核種の脱会合に対して安定である）をもた
らす。好ましい骨髄抑制放射性核種組成物としては、Ｈ
０１６６とＤＯＴＭＰとの使用が挙げられる。

便宜上、放射性核種一大環状アミノホスホン酸組成物は
、「放射性核種組成物」と、そして大環状アミノホスホ
ン酸誘導体は、「配位子」または「キレート剤」としば
しば称するであろう。

本明細書で使用される場合、「哺乳類」の語は、ヒトを
含む温血動物を意味し、そして骨髄抑制を必要とする啼
乳類を包含するので、ある場合には、「患者」の語が哺
乳類に代えて使用されることもある。

「骨髄抑制」の語は、骨髄の部分的または全面的な根絶
を意味し、特に、造血幹細胞集団の一時的または永久的
な減少を意味する． 本発明の目的では、本明細書に記載される骨髄抑制放射
性核種組成物とそれらの薬理学上許容される塩は、等価
と考慮されている。薬理学上許容される塩とは、使用さ
れる配位子または配位子類の少なくとも１個の塩基と塩
を形成しうるちのであって、本明細書に記載されるよう
に投与した場合に、明らかに悪い薬理学的作用を起こさ
ない塩基との酸付加塩をいう。適当な塩基としては、例
えば、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭
酸塩および炭酸水素塩（例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウムおよび炭酸マグネシウムなど）、ならび
にアンモニア、第一アミン、第ニアミンおよび第三アミ
ン類などが挙げられる。薬理学上許容される塩は、大環
状アミノホスホン酸を適当な塩基で処理することにより
調製することができる。

本発明の製剤は、配位子と錯体を形成した活性放射性核
種を含有する固体状態または液体状態である。これらの
製剤は、２つの成分が使用前の適当な時期に混合される
キット状であってもよい。

予備混合されているかキットのようであるかを問わず、
本発明の製剤には製薬上許容される担体を一般に必要と
する。

本発明の注射可能な組成物は、懸濁液状または溶液状の
いずれかでありうる。適当な製剤の調製では、一般的に
、遊離の酸より水溶性塩がより優れている可能性を有す
ることが認識されうる。形成される溶液では、錯体（ま
たは必要な場合には独立した成分）が薬理学上許容され
る担体に溶解される。このような担体は、適当な溶媒、
必要があれぱベンジルアルコールのような防腐剤および
緩衝剤を含んでなる。利用できる溶媒としては、水、水
性アルコール類、グリコール類およびホスホン酸エステ
ルまたは炭酸エステル類が挙げられる。このような水性
溶液は、５０容量％未溝の有機溶媒を含む。

本発明の組成物に従う注射可能な懸濁液は、担体のよう
な補助薬を有するかまたは有しない液体懸濁媒体を必要
とする。この懸濁媒体としては、例えば、水性ポリビニ
ルビロリドン、野菜油もしくは高度に精製した鉱油のよ
うな不活性油または水性力ルボキシメチルセルロースを
挙げることができる。錯体を懸濁状で持続する場合に、
適当な薬理学上許容される補助薬は、カルボキシメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンおよびア
ルギン酸塩のような増粘剤の中から選ぶことができる。

懸濁剤として多くの界面活性剤、例えば、レシチン、ア
ルキルフェノール、ポリエチレンオキシド付加体、ナフ
タレンスルホネート、アルキルベンゼンスルホネートお
よびボリオキシエチレンソルビタンエステルもまた利用
できる。

液体懸濁媒体の親水性（または疎水性）、濃度および表
面張力に影響を及ぼす多くの物質は、それぞれの場合に
注射可能な懸濁液を調製するに際して役立てることがで
きる。例えば、シリコーン消泡剤、ソルビトールおよび
Ｉ！ｌは、懸濁剤としてすべて利用できる。

本発明における使用に適する放射性核種組成物は、骨髄
抑制剤として適する特定の性質を有しなければならない
。特定の放射性核種の性質および特定の配位子の性質は
重要であるが、配位子と放射性核種の組み合わせの物（
すなわち、放射性核種組成物）の性質が特に重要である
。放射性核種は、骨髄に対して骨髄抑制線量の放射線を
供給することができるように骨で優先的に吸収されねば
ならない。また、放射性核種は、血液から迅速に除去さ
れねばならない。

配位子対金属のモル比が約１＝１〜２：１で投与される
場合に大環状アミノホスホン酸錯体は、優れた骨格剤に
一致する生体分布を示す。対照してみると、他のアミノ
ホスホン酸錯体類は、大過剰の配位子を使用しないとき
には、実質的に軟組ｍ（例えば、肝臓）での局在をもた
らす。過剰の配位子は、錯体を形成していない配位子が
患者に毒性を示し、心停止または低カルシウム血症性痙
彎をもたらす可能性があるので好ましくない。さらに、
大環状アミノホスホン酸配位子は、多量の金属が要求さ
れる場合（低い比活性を有する金属）にも有用である。

この場合には、大環状アミノホスホン酸配位子は、非環
式アミノホスホン酸配位子を使用するときに可能となる
よりも溝かに多量の活性を骨中に堆積させる能力を有す
る。

骨髄抑制を果すために投与される放射性核種組成物の「
骨髄抑制線量」は、患者の年齢、体重および健康状態、
処置されている疾病の段階、選ばれた処置養生ならびに
投与される特定の放射性核種組成物の性質のようなファ
クターに従って変動しうる。例えば、低活性ではより長
い半減期を有する放射性核種を必要とするであろう。放
射エネルギーもまた、必要な活性量を決定する際のファ
クターとなりうるであろう。好ましい活性の範囲は、処
置される動物の体重１ｋｇ当たり約１８メガベクレル〜
１８５０メガベクレル、好ましくは約１８５メガベクレ
ル〜１８５０メガベクレルである。

骨髄抑制を得るために使用される有効量は、一般に血流
への投与に関していえば、典型的に単回投薬量で投与さ
れうる。骨髄抑制を果すのに投与される量は、標準的な
手段を使用して当業者により容易に決定される。

前述したように、使用される放射代核種組成物の量は、
一部は選ばれる処置養生に応じうる。例えば、白血病に
かかっている患者の処置では、本明細書に記載される放
射性核種組成物の使用は、骨髄中の白血病細胞集団を減
少することが可能であるが、骨髄内の保護区域中または
骨髄以外の場所内の白血病細胞集団を破壊するためには
、一般に、１種以上の化学療法剤、例えば、ジメチルブ
スルファンおよび／またはシクロホスファミドを使用す
ることが必要である。他の例では、化学療法剤を併用す
るかまたは併用することなく、白血病細胞集団を減少す
るのに使用される処置〔例えば、デュアル（ｄｕａｌ）
対向性コバルト６０ａに由来する放射線を患者に供給す
ること］のような全身照射を本発明の骨髄抑制方法と共
に使用することが望ましいであろう。

一般的な骨髄移植法は、当該技術分野で周知であり、例
えば、Ｆ．Ｒ．Ａｐｐｅｌｂａｕｍら、’Ｔｈｅ　Ｒｏ
ｌｅ　ｏｆＭａｒｒｏｗ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉ
ｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆＬｅｕ
ｋｅ＋＋＋ｉａ　Ｊ　．　（２２９〜２６２ページ）　
、Ｃ．Ｄ．Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄ（編）、Ｃｈｒｏｎｉ
ｃ　ａｎｄ　Ａｃｕｔｅ　Ｌｅｕｋｅｍｉａｓ　ｉｎ　
Ａｄｕｌｔｓ，１９８５＋　Ｍａｒｔｉｎｕｓ　Ｎｉｊ
ｈｏｆｆ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｂｏｓｔｏｎ；Ｅ．
Ｄ．Ｔｈｏｍａｓ，　　ｒｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｔｒｉａ
ｌｓ　ｗｉｔｈ　Ｂｏｎｅ　ＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐ
ｌａｎｔａｔｉｏｎ」（２３９〜２５３ページ）、Ｃｌ
ｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ　ｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ．１９８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓＩｎｃ．：　　Ｅ．Ｄ．Ｔｈｏｎ＋ａｓ，　　　　ｒ
Ｍａｒｒｏｗ　　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏ
ｒ　Ｍａｌｉｇｎａｎｔ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ」（５１７
〜５３１ページ）、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏ　　、第１巻、ｋ９（９月）１９
８３　；　Ｅ．Ｄ．Ｔｈｏｍａｓら、ｒＭａｒｒｏｗ　
Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　Ｔｈａｌａ
ｓｓｅｍｉａ」（４１７〜４２７ページ）、Ａｎｎａｌ
ｓ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄｅｍ　　ｏｆ　Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ，４４５，１９８５、を参照のこと。一般的
な麻酔または脊椎麻酔下で、標準的な骨髄吸引針を使用
し、提供者の前腸骨稜および後腸骨稜から複数回吸引が
行われ、そして時々提供者の胸骨から吸引が行われる。

この骨髄は、ヘパリン化組織培地に入れられ、次いで金
属スクリーンを使用して濾過し、骨質のスピクラや脂質
小球を除去して単細胞性懸濁液が創製される。

骨髄の投与が望まれるときに、骨髄が静脈内に注入され
、次いで骨髄幹細胞が骨髄スペースに移動し、増殖し、
そして最終的に正常な造血機能および免疫機能を回復す
る。それには、可能な限り多くの骨髄細胞を与えること
が骨髄定着の見込を促進するためにおそらく重要である
。以下の移植では、一般に患者は、移植に対する宿主の
疾病を防ぐか少なくとも改善するための試みとして、例
えば、メトトレキサートまたはシクロスボリンが投与さ
れることにより、ある種の免疫抑制の状態におかれる。

以下の例は、本発明の理解を助けるために示すものであ
って、本発明を限定するものとして解されるものでない
。

温度計、磁気撹拌棒および滴下漏斗を備え、窒素雰囲気
下の適当な反応容器に亜リン酸９４．５　ｇと脱気した
水１００ｍｆｆｉを充填した。撹拌により亜リン酸の溶
解が終了した後、濃塩酸１１２ｄを加えた。

滴下漏斗にエチレンジアミン１５ｇを充填して、前記酸
性溶液にエチレンジアミンを滴下するように調整した。

滴下が終了したとき、加熱マントルを使用して溶液を１
時間還流した。１時間還流期間の終了時点で、滴下漏斗
にホルムアルデヒド（３７％水溶液）８５ｇを充填し、
添加の間中加熱し続けて還流を持続させながら２時間か
けてそのホルムアルデヒドを滴下した。ホルムアルデヒ
ドのすべてが加えられた後、反応混合物を一夜徐々に冷
却し、その期間中に生成物が沈殿した。減圧濾過した後
、冷水で洗浄してエチレンジアミンテトラメチレンホス
ホン酸（ＥＤＴＭＰ）を得た。

［１　　１．４．７．１０−テトラアザシクロドデ力遣 温度針、還流冷却器および加熱マントルを備えた１０　
０　ｍｌの丸底フラスコに、１，４．７．１０−テトラ
アザシク口ドデカン３．４８ｇ　　（２０．２ミリモル
）と水１４戒を加えた。この溶液を濃ＨＣＩ　１７．２
ｍおよびＨ＋ＰＯ＋　７．２　ｇ　（８７．８ミリモル
）で処理し、１０５゜Ｃに加熱した。還流懸濁液を激し
く撹拌しながら１時間かけてホルムアルデヒド（水中３
７％）１３ｇ（１６０．２ミリモル）で滴下処理した。

この時間の終了時に反応混合物をさらに２時間還流下で
加熱した後、加熱を除去し、反応溶液を冷却し、次いで
室温（約２０〜３０℃）で６２．５時間放置した。次に
、反応溶液を真空下４０゜Ｃで粘性の赤褐色半固体にな
るまで濃縮した。水３０戚部をこの半固体に加えたとこ
ろ、溶解し始めるがその後固化し始めた。次に、激しく
撹拌しながらアセトン４００ｍｌ中に前記懸濁液全体を
流し込んだ。得られた白色沈殿を真空濾過して一夜乾燥
し、粗ＤＯＴＭＰ　１０．６９ｇ　（収率９７％）を得
た。この粗ＤＯＴＭＰ試料２．０　ｇ　（３．６５ミリ
モル）を、１００４部ずつ濃水酸化アンモニウム７００
ｌＩ１（１０．０ミリモル）添加することにより水２戒
に溶解し、ｐＨ２〜３の溶液を得た。次に、この溶液の
すべてを３ＮＨＣｊ！　４．５ｍ　（１３．５ミリモル
）に一度に加え、十分混合し、次いで放置した。１時間
以内に小さな鱗片状晶が液体表面下のガラス側壁上に形
成し始めた。さらに１１１時間動揺させないまま結晶を
成長させた後、結晶を容器壁からゆっくり落とし、濾過
し、水３ｄずつで４回洗浄し、次いで一定重量になるま
で乾燥して白色結晶性固体ＤＯＴＭＰ　１．１９ｇ　（
収率６０％）を得た。

ｌ ２５０瀬の三つ口丸底フラスコに１．４．７．１０＝テ
トラアザシク口ドデカン６．９６ｇ　（０．０４モル）
を充填した。このフラスコに亜リン酸１４．５　ｇ　（
０．　１７７モル）、脱イオン水３０ｍｌおよび濃塩酸
２８ｄ　（０．３３６モル）を加えた。

このフラスコを還流冷却器に接続し、撹拌捧を固定し、
次いで温度計を温度監視調節器に適合させた。１００ｄ
の滴下漏斗に水性３７％ホルムアルデヒド溶液２６．０
　ｇ　（　０．　３２モル）の独立した溶液を加えそし
て前記フラスコに接続した。フラスコを激しく撹拌しな
がら還流温度（約１０５℃）に維持した。ホルムアルデ
ヒド溶液を間欠的に３０〜４０分かけて滴下した。この
溶液をさらに３時間加熱撹拌した後、ゆっくりと周囲温
度まで冷却した。

反応溶液を５００ｄの丸底フラスコに移し、ロータリー
エポバレーターに接続した。溶液を粘性琥珀色の半固体
になるまで留去した（注一温度は４０゜Ｃを超えてはな
らない）。この半固体をＨＰＬＣグレードのアセトン約
３００ｄで処理したところ淡褐色のべとべとする粘性油
状物が生成した。この油状物を水２２ｄに溶解し、次い
でアセトン１！！．に激しく撹拌しながら徐々に加えた
。アセトンを静かに移し、淡く着色した油状物を真空下
で乾燥して粗ＤＯＴＭＰ　１６．６ｇ　（収率７６％）
を得た。この粗ＤＯＴＭＰ１３．１ｇに種結晶を伴う脱
イオン水３９．３　ｇを加え、次いでこの溶液を一夜静
置した。得られた結晶を真空濾過し、冷水で洗浄し、次
いで真空下乾燥してＤＯＴＭＰ　４．−７５ｇ　（収率
３６％）を得た。

さらなる精製は、前記ＤＯＴＭＰ　３．０ｇ　（５．４
７ミリモル）を水３ｄに濃水酸化アンモニウム２．２成
（３１．５ミリモル）の添加で溶解することにより行っ
た。この溶液を、？ａＨＣ１　２．４ｍｌ　（２８．８
ミリモル）の添加で酸性にしたところ、白色固体が沈殿
した。

この沈殿を真空濾過して乾燥し、３１ＰデカブリングＮ
ＭＲスペクトル中１１．５ｐｐｍにシングレットによっ
て特徴付けら精製ＤＯＴＭＰ　（８５％ＨｚＰＯａに対
応）２．４２ｇ　（収率８１％）が得られた。

拠主　二Ｌ）邊血Ω里製 ユニバーシティ・オブ・ミズリー・リサーチ・リアクタ
ー（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｍｉｓｓｏｕｒｉ　
ＲｅｓｅａｒｃｈＲｅａｃ　ｔｏｒ）のような反応器で
Ｓｍ−１５３は生成することができる。Ｓｍ−１５３は
、８Ｘ１０”中性子／ｄ・秒の中性子束で一次口ウリフ
レクタ−（ｆｉｒｓｔ　ｒｏｗｒｅｆ　ｌｅｃｔｏｒ）
中の９９．０６％濃縮１５２３，，０，を照射すること
により生成した。一般に、照射は５０〜６０時間実施し
、比活性１０００〜１３００Ｃｉ／ｇのＳｍ−１５３が
得られた。

Ｓｎ＋−１５３生成用ＳｍｚＯ．を照射するために、目
的量の標的を最初に石英容器中で秤量し、その容器の枠
を真空下で密封し次いでアルミニウム・カンに密着させ
た。このカンを所望の長さの時間照し、数時間冷却し次
いでホットセル中に遠隔操作で開けた。この石英容器を
取り除き、グローブボックスに移し、次に密閉されたガ
ラス容器中で開けた。

次に、Ｓｌ！０，Ｉを溶解するために注射器でその容器
に塩化水素酸溶液の適当量を加えた。Ｓｍｚ（ｈが溶解
したとき、そのサマリウム溶液を適当量の水を加えて希
釈した。石英照射容器のチャード（ｃｈａｒｄ）を含む
もとの溶解容器から前記溶液を採取し、注射器で清浄な
血清容器に移した。

■土ユ２１函釦【悲既製 ホルミウム−１６６は、石英容器中にＨｏｚＯ＝　０．
５〜１．０■を計り込むことにより調製した。この容器
を密封し、アルミニウム・カンに入れ、それを密着固定
した。この試料をリアクター中（一次口ウリフレクター
、中性子束８Ｘ１０”中性子／ｄ・秒）で照射した（一
般に約２４〜７２時間）。照射後、容器を開けて酸化物
を４ＮＩＩＣ７！を使用して溶解した。加熱が必要かも
知れない。次に、水を使用して適当な容量まで試料を希
釈した。

ｆｌｉ　２κ劉主遣■Ｈ袈 ガドリニウム−１５９は、石英容器中にガドリニウム酸
化Ｉ１　（　１．　１■〕を密封することにより調製し
た。この容器をアルミニウム・カンの内部に密着させ、
リアクター中の中性子束８×１０′３中性子／　ｃｉ・
秒で照射した。石英容器中の内味をＨＣｌを使用して溶
解した。水を加えて０．ＩＮ　ＩＩ（Ｊ中のＧｄ−１５
９溶液を得た。

ｌ　ニヱ邊櫃少訓ｌ 市販のイットリウム９０溶液（Ｏａｋ　Ｒｉｄｇｅ　Ｎ
ａｔｉｏｎａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｏａｋ　Ｒ
ｉｄｇｅ，ＴＮ）を、０．ＩＮ　ＨＣＩ中トリクロライ
ドのような担体が全く加えられていないＹ−９０溶液１
００ｍＣｉ／０．５３−を入受した。Ｏ．　ＩＮＨＣｌ
中無放射能ＹＣｊ！＋溶液（０．ＯＯ０３Ｍ）を調製し
た。無放射能ｙｃｚ３溶液の７００　ｔ！１（２．　Ｉ
　Ｘ　１０−　’モル）部を、Ｙ−９０溶液４５ｄに加
えてＹ−９０を２．　８２　Ｘ　１０−　’Ｍ含有する
最終ＹＣｊ’＋溶液を得た。

ｍ工且；ｆｉｎ　　”３ｓｍ−　ｏＴｈｐ　　ｔ．−’
１０．１Ｎ　ＨＣ１０．　３ｍＨのＳＩＩｌ溶液をＳｍ
−１５３でスパイクした。この溶液３成を、ＮａＯｔｌ
とエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴ
ＭＰ）の凍結乾燥溶液を含有する容器に移した。得られ
たＥＤＴＭＰの濃度は３５ｍｇ／成でそのｐＨは７〜８
の間にあった。

金属に対し低い割合の配位子が、Ｓｍ溶液を存し、ｐＨ
７〜８に調節されている保存Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ溶液で希
釈することにより得られた。錯体として観察される金属
量はカチオン交換クロマトグラフィーで測定したところ
すべての溶液で９９％を超えた。

スプラーク・ダウレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ
）ラットを５日間順化させた後、尾静脈からＳｍ−ＥＤ
ＴＭＰ溶液１００Ｉｌ１を注射した。これらのラットは
、注射時に１５０〜２００　ｇの体重を有していた。２
時間後、これらのラットを頚部脱きゅうにより殺し、次
いで解剖した，各組織における放射能量を、マルチチャ
ンネルアナライザーを接続したＮａＴシンチレーション
計数計で数えることによって測定した。これらの計数は
、各組織または器官における線量％を決定するために標
準１００ハ中の数と比較した。

Ｓｍに対する各種ＥＤＴＭＰのモル比の製剤に関する肝
臓中への注入線量のバーセントを第１表に示す．数値は
データ点ごとの３匹のラットの平均値を示す。

第　　Ｉ　表 ’　ＥＤＴＭＰは１２当たりのモル数である。

”Ｌ：Ｍ４よ配位子対Ｓｒａのモル比である。

Ｃ　　　’　　　”’Ｈｏ−ＥＤＴＭＰの８。＋＋Ｏ．
ＩＮ　ＨＣｌ中０．６ｍＭのＨｏ溶液をＨｏ−１６６で
スパイクした。この溶液３ｄを、ＮａＯＨとエチレンジ
アミンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）の凍結
乾燥溶液を含有する容器に移した。得られたＥＤＴＭＰ
の濃度は３５■／ｄでそのｐＨは７〜８の間にあった。

金属に対し低い割合の配位子が、Ｈｏ溶液を有し、ｐＨ
７〜８に調節されている保存Ｈａ−ＥＤＴＭＰ溶液で希
釈することにより得られた。錯体として観察される金属
量は、カチオン交換クロマトグラフィーで測定したとこ
ろすべての溶液で９９％を超えた。

スブラーク・ダウレイ　ラットを５日間順化させた後、
尾静脈から｝ｔｏ−ＥＤＴＭＰ溶液１００ｍを注射した
。これらのラットは、注射時に１５０〜２００ｇの体重
を有していた。２時間後、これらのラットを頚部脱きゅ
うにより殺し、次いで解剖した。各組織における放射能
量をマルチチャンネルアナライザーを接続したＮａｌシ
ンチレーション計数針で数えて測定した。これらの計数
は、各組織または器官における線量％を決定するために
標準１００Ｉｌ！中の数と比較した。Ｈｏに対する各種
ＥＤＴＭＰのモル比の製剤に関する肝臓における注入線
量のバーセントを第■表に示す。数値はデータ点ごとの
５匹のラットの平均を示す。

’　ＥＤＴＭＰは１！当たりのモル数である。

２Ｌ州は配位子対Ｈｏのモル比である。

皿１　二’Ｓｍ−Ｄ（史匿悲肛袈 蒸留水８７８Ｉと５０％ＮａＯＨ　１５ｊｌ１に例１の
配位子（２２■）を溶解した。この溶液１５ｍ容量をＳ
ＩＩ＋溶液（Ｓｍ−１５３　　トレーサー２Ｉｉでスパ
イクした０．ＩＮ　｝ＩＣＮ中０．３１のＳｍ）１．５
ｍを含む容器に移した．ＮａＯＨを使用して溶液をｐＨ
７〜８に調整したところ錯体として観察されたＳＩＩｌ
量は、イオン交換クロマトグラフィーによる測定で９９
％を超えていた。

こうして、金属に対する配位子のモル比約１．５を有す
る０．３ｍＨのＳｍを含有する溶液が得られた。

スプラーク・ダウレイ　ラットを５日間順化させた後、
尾静脈から前記Ｓｍ溶液１００ｌｌｌを注射した。注射
時にこれらのラットは１５０〜２００　ｇの体重であっ
た。２時間後、これらのラ・ントを頚部脱きゅうにより
殺し、次いで解剖した。各組織における放射能量をマル
チチャンネルアナライザーを接続したＭａｒシンチレー
ション計数計で数えて測定した。これらの計数は、各組
織または器官における線量％を決定するために標準１０
０ＩＪ１中の数と比較した。各種組織における注入線量
％を第■表に示す。数値は、データ点ごとの３匹のラッ
トの平均である。

第一」し一表 １）Ｓｍに対する配位子のモル比は約 １．５である。

■主　２コ主ｙ田ｔΔ旦袈 蒸留水８７８ｄと５０％ＮａＯＨ　１５ｍに例１の配位
子（２２■）を溶解した。この溶液３０■をＨＯ溶液（
ＨＯ−１６６　｝レーサー２ＪＪ１でスパイクした０．
ＩＮ　｝ＩＩＪ！中０．６ｍＭのＨｏ）１．５ｍを含む
容器に移した。ＮａＯＨを使用して溶液をｐＨ７〜８に
調整したところ錯体として観察されたＨＯ量は、イオン
交換クロマトグラフィーによる測定で９９％を超えてい
た。こうして、金属に対する配位子のモル比約１．５を
有する０．６ｍＭのＨｏを含有する溶液が得られた。

スプラーク・ダウレイ　ラットを５日間順化させた後、
尾静脈から前記Ｈｏ溶液１００成を注射した。注射時に
これらのラットは１５０〜２００　ｇの体重であった。

２時間後、これらのラットを頚部脱きゅうにより殺し、
次いで解剖した。各組織における放射能量をマルチチャ
ンネルアナライザーを接続したＮａｌシンチレーション
計数計で数えて測定した。これらの計数は、各組織また
は器官における線量％を決定するために標準１００Ｉ１
ｌ中の数と比較した。各種組織における注入線量％を第
■表に示す。数値は、データ点ごとの３匹のラットの平
均である。

第■表 １）ｆ｛ｏに対する配位子のモル比は約１．　５である
。

ＪＩ！ＪｉＩＳ”Ｓｍ−ＤＯＴＭＰおよび’　６６Ｈａ
−ＤＯＴＭＰの例２の配位子１４　．　５　ｍｇ　Ｉを
容器に入れ、水７６０　ｌ！！および５０％ＮａＯＨ　
５Ｊ１！で溶解した。Ｓ　ｒｎ−　１５３でスパイクし
たｓｍ溶液（０．１Ｎ　Ｈ（Ｊ！中０．３ｍＨノＳ　ｍ
）　１１００μ！容量を別の容器に入れ、前記配位子溶
液１０ｍを加えた。ＮａＯＨを使用して溶液をｐＨ７〜
８に調整し、次いでこの溶液はカチオン交換樹．脂（Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘ　Ｃ−２５、ファルマシア製）１．５ｄ
を含有する３本のプラスチック力ラムを通した。錯体と
してＳｍｉは、カチオン交換クロマトグラフィーで９９
％を超えることが観察された。

Ｈｏ−１６６でスパイクしたＨｏ溶液（０．１Ｎ　Ｈ（
／２中０．６ｍＭのＨ　ｏ）　１１００Ｊｌ１量を別の
容器に入れ、前記配位子溶液２０Ｉｌ！を加えた。Ｎａ
ＯＨを使用して溶液をｐｉ｛７〜８に調整し、次いでこ
の溶液はカチオン交換樹脂（Ｓｅｐｈａｄｅｓ　Ｃ−２
５、ファルマシア製）１．５ｍｊ２を含有する２本のプ
ラスチック力ラムを通した。諸体としてのＨａｉｌは、
カチオン交換クロマトグラフィーで９９％を超えること
が観察された。

スプラーク・ダウレイ　ラットを５日間順化させた後、
尾静脈から前記各溶液１００／ｉｌを注射した．注射時
にこれらのラットは１５０〜２００ｇの体重であった。

２時間後、これらのラットを頚部脱きゅうにより殺し、
次いで解剖した。組織を取り出して秤量し、次いでマル
チチャンネルアナライザーを接続したＮａｌシンチレー
ション計数計で計数することにより放射能量を測定した
。各組織の計数は、各組織または器官における線量のパ
ーセンテ−ジを決定するために標準１００ｍにおける計
数と比較した。各種組織における注入線量％を第Ｖ表に
示す。数値は、データ点ごとの３匹のラットの平均であ
る。

プラスチック容器中で、０．ＩＮ　ＨＣｉ中無放射能ホ
ルミウム溶液（０．　６　ｍＭ）　０．　５　ｙｄｌ量
をＨｏ−１６６溶液（また、０．１Ｎ　ＨＣＩに溶解し
たＨｏ，　０．６ｍＭ）０．５蔵と混合した。これに、
例２の３３ｍＭの配位子水性溶液３０ＩＩＩを加えた。

ｐＨが７〜８になるまで水酸化ナトリウム（５０％）を
徐々に加えた。錯体として観察される総Ｈｏパーセンテ
ージは、カチオン交換クロマトグラフィーで９９％を超
えることが測定された。

６匹のスプラーク・ダウレイ　ラノトを６日間順化させ
た後、尾静脈から毎日血液試料を抜き出し、標準的マニ
ュアル法（Ｕｎｏｐｅｔｔ　Ｔｅｓｔ　５８５６＋Ｂｅ
ｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎ
ｙより入手）で白血球細胞を測定した。第４日目に、２
，４および６の番号を付けたラットに前記錯体０．　９
　ｍＣｉ　（３３．３ＭＢｑ）を注入した。この時点で
のラットの体重は１６０〜１８０　ｇであった。再び７
．８および９日目に白血球細胞数を各ラットについて測
定した。第■表に、注入したラット（２．４および６）
の白血球細胞数を対照ラッｌ−（１．３および５）と比
較して示す。

男−Ｖｌ一表 注入日 ９“　細胞数／配３ ラッ｝　１　，　．３および５は対照であり、ラフｈ　
２　．　４および６はＨａ−ＤＯＴＭＰを注入した。

肛　二３±ｙ山！Δ鼠製 例２の配位子（１４．５■）を容器に入れ、水７６０バ
と５０％ＮａＯＨ　５ｍに溶解した。トレーサー量のＧ
ｄ４５９を含むＧｄ溶液（０．ＩＮ　ＨＣｌ中０．３ｍ
Ｍ　Ｇｄ）１０００Ｉｌ！容量を別の容器に入れ、次い
で前記配位子溶液１５ＩＩＩを加えた。ＮａＯＨを使用
して溶液をｐＨ７〜８に調整したところ錯体としてのＧ
ｄ量は、カチオン交換クロマトグラフィーで９９％を超
えることが測定された。

スプラーク・ダウレイ　ラットを５日間順化させた後、
尾静脈から前記溶液１７５ｐ７を注射した。

注射時にこれらのラットは１５５ｇの体重であった。

２時間後、このラットを頚部脱きゅうにより殺し、次い
で解剖した。各組織における放射能量をマルチチャンネ
ルアナライザーを接続したＮａｌシンチレーション計数
計で数えて測定した。これらの計数は、各組織または器
官における線量％を決定するために標準１７５Ｊ１！中
の数と比較した。各種組織における注入線量％を第■表
に示す。

部−］Ｌ一表 １牌臓中の計数はバックグランドを下まわった。

貫井　”Ｙ−Ｄ（川ｔ塵区製 例２の０．００１５Ｍの配位子溶液を調製し、２２．５
Ｉｌ！（３．　３　ＸＩＯ−”モル）部を例６に由来す
るＹ−９０溶液７４５μｔ　（　２．　Ｉ　ＸＩＯ−７
モル）に加えた。ｐＨ１．５になるまで水酸化ナトリウ
ム（５０％）を徐々に加えた。次に、何を添加していな
いＹ−９０溶液（例６に記載）　１００ｎ＋Ｃｉ／０．
５３ｒｎ１の１０．０！ｌｌを加え、比活性１．Ｏｎ＋
Ｃｉ／１００Ｊ１１にした。錯体として観察される総Ｙ
のパーセンテージは、カチオン交換クロマトグラフィー
で９９％を超えることが測定された。

６匹のスプラーク・タウレイ　ラットを６日間順化した
後、尾静脈がら血液試料を抜き取り（日数＝−７）、標
準的マニュアル法（Ｕｎｏｐｅｔｔｅ　Ｔｅｓｔ５８５
６＋　Ｂｅｃｔｏｎ−ｆｌｉｃｋｉｎｓｏｎ　ａｎｄ　
Ｃｏｍｐａｎｙより入手）で白血球細胞数を測定した。

３日後（日数一−４）、この手順を繰り返した。４日後
（日数＝０）、この手順を再び行い、ラット３．５およ
び６は、その尾静脈に前記９０Ｙ−ＤＯＴＭＰ錯体Ｌｏ
ｏＪ！ｌを注射した。

この注射は、それぞれ前記Ｙ−９０錯体約１　ｍＣｉ　
（３７．０ＭＢｑ）を含ませた。第３および５日の白血
球細胞数を再び６匹すべてについて測定した。注射した
（３．５および６）ラットの白血球細胞数を、対照ラッ
ト＜Ｔ．２および４）と比較して第■表に示す。未処置
動物に比し、処置動物の血球数が著しく低下している。

メーΔ［一表 注射日 １９　　細胞数／ｆｆＩＩＩ１３ １）　ラット１，２および４は対照であり、ラット３．
５および６はＹ−ＤＯＴＭＰを注射した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン部分
   またはその薬理学上許容される塩を含有する大環状アミ
   ノホスホン酸配位子であって、そのホスホン酸官能基が
   アルキレン基を介して大環状ポリアミンの窒素に結合し
   ている前記配位子少なくとも１個で錯体化されたサマリ
   ウム−１５３、ガドリニウム−１５９、ホルミウム−１
   ６６もしくはイットリウム−９０から選ばれる少なくと
   も１種の放射性核種を含んでなる骨髄抑制組成物少なく
   とも１種の骨髄抑制処置に必要な量を哺乳類に投与する
   ことを特徴とする骨髄抑制方法。 ２、前記配位子が１，４，７，１０−テトラアザシクロ
   ドデカンテトラメチレンホスホン酸またはその薬理学上
   許容される塩である請求項１記載の方法。 ３、前記放射性核種がサマリウム−１５３である請求項
   １または２記載の方法。 ４、前記放射性核種がガドリニウム−１５９である請求
   項１または２記載の方法。 ５、前記放射性核種がホルミウム−１６６である請求項
   １または２記載の方法。 ６、前記放射性核種がイットリウム−９０である請求項
   １または２記載の方法。 ７、白血病、リンパ腫、骨髄腫またはホジキン病の処置
   に１以上の療法養生と共に使用する請求項１〜６のいず
   れかの一つに記載の方法。 ８、（ａ）１種以上の骨髄抑制剤および／または（ｂ）
   １種以上の化学療法剤および／または（ｃ）１種以上の
   放射線療法剤もしくは放射線療法の少なくとも１つを使
   用する追加の処置養生と共に使用する請求項１〜７のい
   ずれかの一つに記載の方法。 ９、全身照射または標的外部照射と共に使用する請求項
   ８記載の方法。 １０、少なくとも１種の化学療法剤を使用する処置と共
   に使用する請求項８または９記載の方法。 １１、化学療法剤がジメチルブスルファン、シクロホス
   ファミド、ビスクロロエチルニトロソウレア、シトシン
   アラビノシドまたは６−チオグアニンである請求項１０
   記載の方法。 １２、十分な骨髄抑制が達成された後に骨髄移植の追加
   段階を含む請求項１〜１１のいずれかの一つに記載の方
   法。 １３、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン部
   分またはその薬理学上許容される塩を含有する大環状ア
   ミノホスホン酸配位子であって、そのホスホン酸官能基
   がアルキレン基を介して大環状ポリアミンの窒素に結合
   している前記配位子少なくとも１個で錯体化されたサマ
   リウム−１５３、ガドリニウム−１５９、ホルミウム−
   １６６もしくはイットリウム−９０から選ばれる少なく
   とも１種の放射性核種を含んでなり、投薬製剤中にその
   放射性核種を哺乳類の体重１ｋｇ当たり１８〜１８５０
   メガベクレル含有する量で存在する骨髄抑制のために哺
   乳類への投与に適する無菌組成物。 １４、前記投与製剤が前記哺乳類の体重１ｋｇ当たり１
   ８５〜１８５０メガベクレルを含む請求項１３記載の組
   成物。 １５、前記放射性核種がサマリウム−１５３である請求
   項１３または１４記載の組成物。 １６、前記放射性核種がガドリニウム−１５９である請
   求項１３または１４記載の組成物。 １７、前記放射性核種がホルミウム−１６６である請求
   項１３または１４記載の組成物。 １８、前記放射性核種がイットリウム−９０である請求
   項１３または１４記載の組成物。 １９、配位子対放射性核種の比が１：１〜２：１である
   請求項１３〜１８のいずれかの一つに記載の組成物。 ２０、製薬学上許容される担体中に請求項１３〜１９の
   いずれか一つに記載の組成物を含んでなる医薬製剤。