JP2795934B2 - 骨髄抑制剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この本発明は、ガンまたは遺伝病、特に骨髄抑制もし
くは根絶のための処置方法に関し、さらにそれらの活性
成分として大環状アミノホスホン酸と錯体を形成した放
射性核種を有する組成物に関する。
くは根絶のための処置方法に関し、さらにそれらの活性
成分として大環状アミノホスホン酸と錯体を形成した放
射性核種を有する組成物に関する。
骨髄の部分的もしくは全体的な抑制もしくは根絶を起
こす薬剤の使用は、白血病、リンパ腫、骨髄腫およびホ
ジキン病のようなガンにかかっている患者を処置する目
的なら鎖状赤血球血症および地中海貧血症(thalassemi
a)のような遺伝病に罹患する患者の処理に使用される
幾つかの手順のうちに受け入れられる部分となってき
た。
こす薬剤の使用は、白血病、リンパ腫、骨髄腫およびホ
ジキン病のようなガンにかかっている患者を処置する目
的なら鎖状赤血球血症および地中海貧血症(thalassemi
a)のような遺伝病に罹患する患者の処理に使用される
幾つかの手順のうちに受け入れられる部分となってき
た。
例えば、急性リンパ芽球白血球また急性非リンパ芽球
白血病に罹患している患者の処置では、シクロホスファ
ミド、ビスクロロエチルニトロソウレア、シトシンアラ
ビノシドおよび6−チオグアニンなどの医薬を使用する
化学療法、全身照射、引き続き骨髄移植を組み合せる療
法養生を使用することが時には有益である。
白血病に罹患している患者の処置では、シクロホスファ
ミド、ビスクロロエチルニトロソウレア、シトシンアラ
ビノシドおよび6−チオグアニンなどの医薬を使用する
化学療法、全身照射、引き続き骨髄移植を組み合せる療
法養生を使用することが時には有益である。
患者の地中海貧血症または鎌状赤血球血症のような遺
伝病にかかっている状況下では、骨髄移植が治癒の可能
性を提供するであろう。地中海貧血症では、罹患した個
体が異常なヘモグロビンの生産を惹起する遺伝疾患であ
り、反復輸血によって生存する可能性があるにすぎな
い。それにもかかわらず、地中海貧血症に罹患した子供
の大部分は成年期までめったに生存しない。鎌状赤血球
血症では、個体が異常ヘモグロビン(すなわち、ヘモグ
ロビンS)を生成する。ヘモグロビンSについての同形
接合個体は、通常の酸素圧下で鎌状とみなせる赤血球細
胞を有する。これらの鎌状赤血球細胞は、血栓や組織の
酸素欠乏症を引き起こす可能性のある小さな血管内を移
動する際に機械的因難性に遭遇する。
伝病にかかっている状況下では、骨髄移植が治癒の可能
性を提供するであろう。地中海貧血症では、罹患した個
体が異常なヘモグロビンの生産を惹起する遺伝疾患であ
り、反復輸血によって生存する可能性があるにすぎな
い。それにもかかわらず、地中海貧血症に罹患した子供
の大部分は成年期までめったに生存しない。鎌状赤血球
血症では、個体が異常ヘモグロビン(すなわち、ヘモグ
ロビンS)を生成する。ヘモグロビンSについての同形
接合個体は、通常の酸素圧下で鎌状とみなせる赤血球細
胞を有する。これらの鎌状赤血球細胞は、血栓や組織の
酸素欠乏症を引き起こす可能性のある小さな血管内を移
動する際に機械的因難性に遭遇する。
ホスホン酸配位子を有する骨髄抑制用放射性核種の使
用は、ヨーロッパ特許公開第291,605号公報で検討され
ており、この公報はエチレンジアミンテトラメチレンホ
スホン酸(EDTMP)、ジエチレントリアミンペンタメチ
レンホスホン酸(DTPMP)、ヒドロキシエチルエチレン
ジアミントリメチレンホスホン酸(HEEDTMP)、ニトリ
ロトリメチレンホスホン酸(NTMP)またはトリス(2−
アミノエチル)アミンヘキサメチレンホスホン酸(TTHM
P)から選ばれる配位子と錯体を形成したSm−153,Gd−1
59またはHo−166の使用を公表する。
用は、ヨーロッパ特許公開第291,605号公報で検討され
ており、この公報はエチレンジアミンテトラメチレンホ
スホン酸(EDTMP)、ジエチレントリアミンペンタメチ
レンホスホン酸(DTPMP)、ヒドロキシエチルエチレン
ジアミントリメチレンホスホン酸(HEEDTMP)、ニトリ
ロトリメチレンホスホン酸(NTMP)またはトリス(2−
アミノエチル)アミンヘキサメチレンホスホン酸(TTHM
P)から選ばれる配位子と錯体を形成したSm−153,Gd−1
59またはHo−166の使用を公表する。
骨髄移植は、罹患した個体の不良性骨髄を根絶してそ
れを正常で無発病性の骨髄で置換することを可能にす
る。鎌状赤血球血症または地中海貧血症にかかっている
個体の異常な骨髄を根絶することができ、次いで正常な
ヘモグロビンを再生し、生成しうる骨髄で置換した場合
には、その個体は治癒する可能性がある。
れを正常で無発病性の骨髄で置換することを可能にす
る。鎌状赤血球血症または地中海貧血症にかかっている
個体の異常な骨髄を根絶することができ、次いで正常な
ヘモグロビンを再生し、生成しうる骨髄で置換した場合
には、その個体は治癒する可能性がある。
骨髄移植が治療または治癒を促進しうる前記の状態で
は、全身照射とは無関係にまたは限定した全身照射で骨
髄を選択的に抑制する手段を入手することが望まれるで
あろう。
は、全身照射とは無関係にまたは限定した全身照射で骨
髄を選択的に抑制する手段を入手することが望まれるで
あろう。
本発明は、骨髄の抑制方法およびその方法で使用する
ための組成物に向けられる。前記方法は、大環状部分と
して1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを含有する大
環状アミノホスホン酸と錯体を形成した放射性核種少な
くとも1種の骨髄抑制処置に必要な量を哺乳類を投与す
ることを含んでなる。本明細書に記載される骨髄抑制方
法は、化学療法剤および/または外部照射と組み合わせ
て使用することができる。
ための組成物に向けられる。前記方法は、大環状部分と
して1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを含有する大
環状アミノホスホン酸と錯体を形成した放射性核種少な
くとも1種の骨髄抑制処置に必要な量を哺乳類を投与す
ることを含んでなる。本明細書に記載される骨髄抑制方
法は、化学療法剤および/または外部照射と組み合わせ
て使用することができる。
本発明は、非標的軟組織(例えば、肝臓および腎臓)
にほんのわずかな損傷を与えるだけで、骨髄を抑制でき
るような選択的骨髄抑制が可能な点に主な利点を有す
る。選択的骨髄抑制は、例えば、全身照射が骨髄抑制を
うるための唯一の手段または主要な手段である場合のよ
うに、非標的軟組織に過剰な損傷を及ぼすために利用で
きない特定の処置養法以外の方法を追跡する機会を提供
する。非標的軟組織に対する損傷が著しく減少されるの
で、骨髄抑制を得るのに本発明の使用は患者に対するリ
スクを減少し、それによって患者の一般的な健康を増進
しそして患者の回復の見込みを早める。
にほんのわずかな損傷を与えるだけで、骨髄を抑制でき
るような選択的骨髄抑制が可能な点に主な利点を有す
る。選択的骨髄抑制は、例えば、全身照射が骨髄抑制を
うるための唯一の手段または主要な手段である場合のよ
うに、非標的軟組織に過剰な損傷を及ぼすために利用で
きない特定の処置養法以外の方法を追跡する機会を提供
する。非標的軟組織に対する損傷が著しく減少されるの
で、骨髄抑制を得るのに本発明の使用は患者に対するリ
スクを減少し、それによって患者の一般的な健康を増進
しそして患者の回復の見込みを早める。
本発明は、大環状部分として1,4,7,10−テトラアザシ
クロドデカンを含有する大環状アミンホスホン酸であっ
て、そのホスホン酸官能基がアルキレン基を介してその
大環状ポリアミンの窒素に結合している化合物少なくと
も1個と錯体を形成した放射性核種少なくとも1種の骨
髄抑制処置に必要な量の組成物を哺乳類に投与すること
を特徴とする骨髄の抑制方法に関する。具体的には、本
発明は、大環状部分として1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデカン部分またはその薬理学上許容される塩を含有す
る大環状アミノホスホン酸配位子であって、そのホスホ
ン酸官能基がアルキレン基を介して大環状ポリアミンの
窒素に結合している前記配位子少なくとも1個で錯体化
されたサマリウム−153(Sm−153)、ガドリニウム−15
9(Gd−159)、ホルミウム−166(Ho−166)もしくはイ
ットリウム−90(Y−90)から選ばれる少なくとも1種
の放射性核種を含んでなる骨髄抑制組成物少なくとも1
種の骨髄抑制処置に必要な量を哺乳類に投与することを
特徴とする骨髄抑制方法に関する。好ましい大環状アミ
ノホスホン酸部分は、1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カンテトラメチレンホスホン酸(DOTMP)である。本発
明は、骨髄抑制方法ならびに他の薬剤および/または照
射源と組み合わせの組成物の使用を含む。
クロドデカンを含有する大環状アミンホスホン酸であっ
て、そのホスホン酸官能基がアルキレン基を介してその
大環状ポリアミンの窒素に結合している化合物少なくと
も1個と錯体を形成した放射性核種少なくとも1種の骨
髄抑制処置に必要な量の組成物を哺乳類に投与すること
を特徴とする骨髄の抑制方法に関する。具体的には、本
発明は、大環状部分として1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデカン部分またはその薬理学上許容される塩を含有す
る大環状アミノホスホン酸配位子であって、そのホスホ
ン酸官能基がアルキレン基を介して大環状ポリアミンの
窒素に結合している前記配位子少なくとも1個で錯体化
されたサマリウム−153(Sm−153)、ガドリニウム−15
9(Gd−159)、ホルミウム−166(Ho−166)もしくはイ
ットリウム−90(Y−90)から選ばれる少なくとも1種
の放射性核種を含んでなる骨髄抑制組成物少なくとも1
種の骨髄抑制処置に必要な量を哺乳類に投与することを
特徴とする骨髄抑制方法に関する。好ましい大環状アミ
ノホスホン酸部分は、1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カンテトラメチレンホスホン酸(DOTMP)である。本発
明は、骨髄抑制方法ならびに他の薬剤および/または照
射源と組み合わせの組成物の使用を含む。
さらにまた、本発明は、本発明の大環状アミノホスホ
ン酸少なくとも1個と錯体を形成した放射性核種少なく
とも1種および製薬上許容される担体、賦形剤またはベ
ヒクルを有する製剤を含む。このような例の一つは、1,
4,7,10−テトラアザシクロドデカン部分またはその薬理
学上許容される塩を含有する大環状アミノホスホン酸配
位子であって、そのホスホン酸官能基がアルキレン基を
介して大環状ポリアミンの窒素に結合している前記配位
子少なくとも1個と錯体を形成したサマリウム−153、
ガドリニウム−159、ホルミウム−166もしくはイットリ
ウム−90から選ばれる少なくとも1種の放射性核種を含
んでなり、投薬製剤中にその放射性核種を哺乳類の体重
1kg当たり18〜1850メガベクレル、好ましくは185〜1850
メガベクレル含有する量で存在する骨髄を抑制するため
に哺乳類への投与に適する無菌組成物である。このよう
な製剤を調製する方法は周知である。これらの製剤は、
無菌であり、注射可能な溶液または他の適当な製薬上許
容される製剤のような懸濁状であってもよい。薬理学上
許容される懸濁媒体は、補助薬と共にまたは補助薬を伴
わないで使用されうる。
ン酸少なくとも1個と錯体を形成した放射性核種少なく
とも1種および製薬上許容される担体、賦形剤またはベ
ヒクルを有する製剤を含む。このような例の一つは、1,
4,7,10−テトラアザシクロドデカン部分またはその薬理
学上許容される塩を含有する大環状アミノホスホン酸配
位子であって、そのホスホン酸官能基がアルキレン基を
介して大環状ポリアミンの窒素に結合している前記配位
子少なくとも1個と錯体を形成したサマリウム−153、
ガドリニウム−159、ホルミウム−166もしくはイットリ
ウム−90から選ばれる少なくとも1種の放射性核種を含
んでなり、投薬製剤中にその放射性核種を哺乳類の体重
1kg当たり18〜1850メガベクレル、好ましくは185〜1850
メガベクレル含有する量で存在する骨髄を抑制するため
に哺乳類への投与に適する無菌組成物である。このよう
な製剤を調製する方法は周知である。これらの製剤は、
無菌であり、注射可能な溶液または他の適当な製薬上許
容される製剤のような懸濁状であってもよい。薬理学上
許容される懸濁媒体は、補助薬と共にまたは補助薬を伴
わないで使用されうる。
本発明は、本明細書で開示される骨髄抑制放射性核種
組成物と共に使用した場合に、得られる骨髄抑制に役立
つ1以上の他の薬剤または処置の使用をも考慮する。
組成物と共に使用した場合に、得られる骨髄抑制に役立
つ1以上の他の薬剤または処置の使用をも考慮する。
本発明は、少なくとも1種の大環状アミノホスホン酸
−放射性核種組成物の骨髄抑制処置に必要な量を哺乳類
に投与することを含んでなる骨髄抑制方法に向けられ
る。本発明は、大過剰量のキレート剤を必要とすること
なく選択的な骨髄抑制(骨髄が非標的軟組織、例えば肝
臓に対してほんの極微な損傷を伴うだけで抑制可能)を
行える点で著しい利点を有する。より完全には後述され
るように、放射性核種および放射性核種−大環状アミノ
ホスホン酸錯体の特性は、放射性核種組成物をどのよう
な特殊な処置に使用するかを決定する際の重要な考慮す
べき事柄である。
−放射性核種組成物の骨髄抑制処置に必要な量を哺乳類
に投与することを含んでなる骨髄抑制方法に向けられ
る。本発明は、大過剰量のキレート剤を必要とすること
なく選択的な骨髄抑制(骨髄が非標的軟組織、例えば肝
臓に対してほんの極微な損傷を伴うだけで抑制可能)を
行える点で著しい利点を有する。より完全には後述され
るように、放射性核種および放射性核種−大環状アミノ
ホスホン酸錯体の特性は、放射性核種組成物をどのよう
な特殊な処置に使用するかを決定する際の重要な考慮す
べき事柄である。
放射性核種の半減期は、それが骨髄抑制を得るために
依然として十分な放射能を維持している限り、その骨組
織中での局在を可能にするほど十分に長いことが重要で
ある。一般に、骨髄照射を迅速に行うには、骨組織にお
ける放射性核種の迅速な生体局在化をもたらす放射性核
種の錯体を使用することが好ましい。また、骨髄照射が
終了した後、骨髄の定着および患者の回復の見込みを早
めるためにできるだけ早く骨髄移植を進めることを可能
にするには、比較的短い半減期を有する放射性核種を使
用することが有利である。例えば、骨髄を抑制するため
に骨中に選択的に置かれる場合には、Sr−89のような特
定の放射性核種が例示されていた〔例えば、Y.Shibata
ら、J.Leukocyte Biol.38(6),659〜669ページ(198
5年12月)、参照のこと〕。しかしながら、Sr−89の長
い半減期(50日)が許容不能な時間新な骨髄の移植を妨
げるのでこの化合物は臨床上利用できない。患者の回復
の機会を増大するには、骨髄の再生を刺激また促進する
顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のような物質
を使用することが有利であろう。本発明の方法および組
成物で利用できる放射性核種としては、Sm−153,Gd−15
9,Hs−166およびY−90が挙げられ、特にHop−166が好
ましい。
依然として十分な放射能を維持している限り、その骨組
織中での局在を可能にするほど十分に長いことが重要で
ある。一般に、骨髄照射を迅速に行うには、骨組織にお
ける放射性核種の迅速な生体局在化をもたらす放射性核
種の錯体を使用することが好ましい。また、骨髄照射が
終了した後、骨髄の定着および患者の回復の見込みを早
めるためにできるだけ早く骨髄移植を進めることを可能
にするには、比較的短い半減期を有する放射性核種を使
用することが有利である。例えば、骨髄を抑制するため
に骨中に選択的に置かれる場合には、Sr−89のような特
定の放射性核種が例示されていた〔例えば、Y.Shibata
ら、J.Leukocyte Biol.38(6),659〜669ページ(198
5年12月)、参照のこと〕。しかしながら、Sr−89の長
い半減期(50日)が許容不能な時間新な骨髄の移植を妨
げるのでこの化合物は臨床上利用できない。患者の回復
の機会を増大するには、骨髄の再生を刺激また促進する
顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のような物質
を使用することが有利であろう。本発明の方法および組
成物で利用できる放射性核種としては、Sm−153,Gd−15
9,Hs−166およびY−90が挙げられ、特にHop−166が好
ましい。
本発明の方法で使用される放射性核種組成物は、非標
的軟組織よりむしろ骨組織に組成物中の放射能が存在す
る主要部分を供給することができる。従って、処置養生
が骨髄抑制を必要とするそれらの疾病状態では、それが
全身照射に頼ることなく造血幹細胞の集団における選択
性の減小を果す手段を提供し、非標的軟組織に対する極
小化した損傷をもたらすので本発明が特に有利である。
さらに、非標的組織に供給される放射線量が減少(全身
照射の使用に比較して)するので、本発明は、同一また
は増加した化学療法投薬量を使用する機会を提供する。
加えて、本明細書で開示される骨髄抑制方法と共に全身
照射を行うことが望まれる場合(例えば、白血病の処
置)では、全身照射に使用する放射線量を減少してもな
お、同一または高いレベルの白血病細胞を減少させるこ
とが可能であろう。
的軟組織よりむしろ骨組織に組成物中の放射能が存在す
る主要部分を供給することができる。従って、処置養生
が骨髄抑制を必要とするそれらの疾病状態では、それが
全身照射に頼ることなく造血幹細胞の集団における選択
性の減小を果す手段を提供し、非標的軟組織に対する極
小化した損傷をもたらすので本発明が特に有利である。
さらに、非標的組織に供給される放射線量が減少(全身
照射の使用に比較して)するので、本発明は、同一また
は増加した化学療法投薬量を使用する機会を提供する。
加えて、本明細書で開示される骨髄抑制方法と共に全身
照射を行うことが望まれる場合(例えば、白血病の処
置)では、全身照射に使用する放射線量を減少してもな
お、同一または高いレベルの白血病細胞を減少させるこ
とが可能であろう。
それぞれの放射性核種は、各種方法で調製することが
できる。原子核反応では、核を中性子で衝撃してその核
に中性子が付加した核が得られる。
できる。原子核反応では、核を中性子で衝撃してその核
に中性子が付加した核が得られる。
例えば、Sm−152+中性子→Sm−153+ガンマ線 典型的には、適当な標的(例えば、金属酸化物)を照
射することにより目的の放射性核種を調製することがで
きる。放射性核種を入手するもう一つの方法は、直線加
速器またはサイクロトロン中素粒子で核を衝撃すること
によるのである。放射性核種を入手するさらにもう一つ
の方法は、核融合生成混合物からそれらを単離するもの
である。放射性核種を得る方法は臨界的ではない。
射することにより目的の放射性核種を調製することがで
きる。放射性核種を入手するもう一つの方法は、直線加
速器またはサイクロトロン中素粒子で核を衝撃すること
によるのである。放射性核種を入手するさらにもう一つ
の方法は、核融合生成混合物からそれらを単離するもの
である。放射性核種を得る方法は臨界的ではない。
アミノホスホン酸は、多数の既知合成法で調製するこ
とができる。特に重要なものとしては、カルボニル化合
物(アルデヒドまたはケトン)、亜リン酸またはその適
当な誘導体および塩酸と少なくとも1個の反応性アミン
水素を含有する化合物との反応が挙げられる。大環状ア
ミノホスホン酸を調製する上で使用されるアミン前駆体
(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン)は、市販され
ている物質である。
とができる。特に重要なものとしては、カルボニル化合
物(アルデヒドまたはケトン)、亜リン酸またはその適
当な誘導体および塩酸と少なくとも1個の反応性アミン
水素を含有する化合物との反応が挙げられる。大環状ア
ミノホスホン酸を調製する上で使用されるアミン前駆体
(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン)は、市販され
ている物質である。
放射性核種と配位子は、両者に許容されるいずれかの
条件下で一緒にして錯体を形成することが可能である。
一般的に、水中で調整したpH(pHの選択は配位子と放射
性核種の選択に応ずる)でそれらのすべてを混合するこ
とが必要である。形成される錯体は化学結合に基づくの
で比較的安定な放射性核種組成物(例えば、配位子から
放射性核種の脱会合に対して安定である)をもたらす。
好ましい骨髄抑制放射性核種組成物としては、Ho−166
とDOTMPとの使用が挙げられる。
条件下で一緒にして錯体を形成することが可能である。
一般的に、水中で調整したpH(pHの選択は配位子と放射
性核種の選択に応ずる)でそれらのすべてを混合するこ
とが必要である。形成される錯体は化学結合に基づくの
で比較的安定な放射性核種組成物(例えば、配位子から
放射性核種の脱会合に対して安定である)をもたらす。
好ましい骨髄抑制放射性核種組成物としては、Ho−166
とDOTMPとの使用が挙げられる。
便宜上、放射性核種−大環状アミノホスホン酸組成物
は、「放射性核種組成物」と、そして大環状アミノホス
ホン酸誘導体は、「配位子」または「キレート剤」とし
ばしば称するであろう。
は、「放射性核種組成物」と、そして大環状アミノホス
ホン酸誘導体は、「配位子」または「キレート剤」とし
ばしば称するであろう。
本明細書で使用される場合、「哺乳類」の語は、ヒト
を含む温血動物を意味し、そして骨髄抑制を必要とする
哺乳類を包合するので、ある場合には、「患者」の語が
哺乳類に代えて使用されることもある。
を含む温血動物を意味し、そして骨髄抑制を必要とする
哺乳類を包合するので、ある場合には、「患者」の語が
哺乳類に代えて使用されることもある。
「骨髄抑制」の語は、骨髄の部分的または全面的な根
絶を意味し、特に、造血幹細胞集団の一時的または永久
的な減少を意味する。
絶を意味し、特に、造血幹細胞集団の一時的または永久
的な減少を意味する。
本発明の目的では、本明細書に記載される骨髄抑制放
射性核種組成物とそれらの薬理学上許容される塩は、等
価と考慮されている。薬理学上許容される塩とは、使用
される配位子または配位子類の少なくとも1個の塩基と
塩を形成しうるものであって、本明細書に記載されるよ
うに投与した場合に、明らかに悪い薬理学的作用を起こ
さない塩基との酸付加塩をいう。適当な塩基としては、
例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸塩および炭酸水素塩(例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウムおよび炭酸マグネシウムなど)、なら
びにアンモニア、第一アミン、第二アミンおよび第三ア
ミン類などが挙げられる。薬理学上許容される塩は、大
環状アミノホスホン酸を適当な塩基で処理することによ
り調製することができる。
射性核種組成物とそれらの薬理学上許容される塩は、等
価と考慮されている。薬理学上許容される塩とは、使用
される配位子または配位子類の少なくとも1個の塩基と
塩を形成しうるものであって、本明細書に記載されるよ
うに投与した場合に、明らかに悪い薬理学的作用を起こ
さない塩基との酸付加塩をいう。適当な塩基としては、
例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸塩および炭酸水素塩(例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウムおよび炭酸マグネシウムなど)、なら
びにアンモニア、第一アミン、第二アミンおよび第三ア
ミン類などが挙げられる。薬理学上許容される塩は、大
環状アミノホスホン酸を適当な塩基で処理することによ
り調製することができる。
本発明の製剤は、配位子と錯体を形成した活性放射性
核種を含有する個体状態または液体状態である。これら
の製剤は、2つの成分が使用前の適当な時期に混合され
るキット状であってもよい。予備混合されているかキッ
トのようであるかを問わず、本発明の製剤には製薬上許
容される担体を一般に必要とする。
核種を含有する個体状態または液体状態である。これら
の製剤は、2つの成分が使用前の適当な時期に混合され
るキット状であってもよい。予備混合されているかキッ
トのようであるかを問わず、本発明の製剤には製薬上許
容される担体を一般に必要とする。
本発明の注射可能な組成物は、懸濁液状または溶液状
のいずれかでありうる。適当な製剤の調製では、一般的
に、遊離の酸より水溶性塩がより優れている可能性を有
することが認識されうる。形成される溶液では、錯体
(または必要な場合には独立した成分)が薬理学上許容
される担体に溶解される。このような担体は、適当な溶
媒、必要があればベンジルアルコールのような防腐剤お
よび緩衝剤を含んでなる。利用できる溶媒としては、
水、水性アルコール類、グリコール類およびホスホン酸
エステルまたは炭酸エステル類が挙げられる。このよう
な水性溶液は、50容量%未満の有機溶媒を含む。
のいずれかでありうる。適当な製剤の調製では、一般的
に、遊離の酸より水溶性塩がより優れている可能性を有
することが認識されうる。形成される溶液では、錯体
(または必要な場合には独立した成分)が薬理学上許容
される担体に溶解される。このような担体は、適当な溶
媒、必要があればベンジルアルコールのような防腐剤お
よび緩衝剤を含んでなる。利用できる溶媒としては、
水、水性アルコール類、グリコール類およびホスホン酸
エステルまたは炭酸エステル類が挙げられる。このよう
な水性溶液は、50容量%未満の有機溶媒を含む。
本発明の組成物に従う注射可能な懸濁液は、担体のよ
うな補助薬を有するかまたは有しない液体懸濁媒体を必
要とする。この懸濁媒体としては、例えば、水性ポリビ
ニルピロリドン、野菜油もしくは高度に精製した鉱油の
ような不活性油または水性カルボキシメチルセルロース
を挙げることができる。錯体を懸濁状で持続する場合
に、適当な薬理学上許容される補助薬は、カルボキシメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンおよ
びアルギン酸塩のような増粘剤の中から選ぶことができ
る。懸濁剤として多くの界面活性剤、例えば、レシチ
ン、アルキルフェノール、ポリエチレンオキシド付加
体、ニフタレンスルホネート、アルキルベンゼンスルホ
ネートおよびポリオキシエチレンソルビタンエステルも
また利用できる。液体懸濁媒体の親水性(または疎水
性)、濃度および表面張力に影響を及ぼす多くの物質
は、それぞれの場合に注射可能な懸濁液を調製する際し
て役立てることができる。例えば、シリコーン消泡剤、
ソルビトールおよび糖類は、懸濁剤としてすべて利用で
きる。
うな補助薬を有するかまたは有しない液体懸濁媒体を必
要とする。この懸濁媒体としては、例えば、水性ポリビ
ニルピロリドン、野菜油もしくは高度に精製した鉱油の
ような不活性油または水性カルボキシメチルセルロース
を挙げることができる。錯体を懸濁状で持続する場合
に、適当な薬理学上許容される補助薬は、カルボキシメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンおよ
びアルギン酸塩のような増粘剤の中から選ぶことができ
る。懸濁剤として多くの界面活性剤、例えば、レシチ
ン、アルキルフェノール、ポリエチレンオキシド付加
体、ニフタレンスルホネート、アルキルベンゼンスルホ
ネートおよびポリオキシエチレンソルビタンエステルも
また利用できる。液体懸濁媒体の親水性(または疎水
性)、濃度および表面張力に影響を及ぼす多くの物質
は、それぞれの場合に注射可能な懸濁液を調製する際し
て役立てることができる。例えば、シリコーン消泡剤、
ソルビトールおよび糖類は、懸濁剤としてすべて利用で
きる。
本発明における使用に適する放射性核種組成物は、骨
髄抑制剤として適する特定の性質を有しなければならな
い。特定の放射性核種の性質および特定の配位子の性質
は重要であるが、配位子と放射性核種の組み合わせの物
(すなわち、放射性核種組成物)の性質が特に重要であ
る。放射性核種は、骨髄に対して骨髄抑制線量の放射線
を供給することができるように骨で優先的に吸収さねば
ならない。また、放射性核種は、血液から迅速に除去さ
れねばならない。
髄抑制剤として適する特定の性質を有しなければならな
い。特定の放射性核種の性質および特定の配位子の性質
は重要であるが、配位子と放射性核種の組み合わせの物
(すなわち、放射性核種組成物)の性質が特に重要であ
る。放射性核種は、骨髄に対して骨髄抑制線量の放射線
を供給することができるように骨で優先的に吸収さねば
ならない。また、放射性核種は、血液から迅速に除去さ
れねばならない。
配位子対金属のモル比が約1:1〜2:1で投与される場合
に大環状アミノホスホン酸錯体は、優れた骨格剤に一致
する生体分布を示す。対照してみると、他のアミノホス
ホン酸錯体類は、大過剰の配位子を使用しないときに
は、実質的に軟組織(例えば、肝臓)での局在をもたら
す。過剰の配位子は、錯体を形成していない配位子が患
者に毒性を示し、心停止または低カルシウム血症性痙攣
をまたらす可能性があるので好ましくない。さらに、大
環状アミノホスホン酸配位子は、多量の金属が要求され
る場合(低い比活性を有する金属)にも有用である。こ
の場合には、大環状アミノホスホン酸配位子は、非環式
アミノホスホン酸配位子を使用するときに可能となるよ
りも遥かに多量の活性を骨中に堆積させる能力を有す
る。
に大環状アミノホスホン酸錯体は、優れた骨格剤に一致
する生体分布を示す。対照してみると、他のアミノホス
ホン酸錯体類は、大過剰の配位子を使用しないときに
は、実質的に軟組織(例えば、肝臓)での局在をもたら
す。過剰の配位子は、錯体を形成していない配位子が患
者に毒性を示し、心停止または低カルシウム血症性痙攣
をまたらす可能性があるので好ましくない。さらに、大
環状アミノホスホン酸配位子は、多量の金属が要求され
る場合(低い比活性を有する金属)にも有用である。こ
の場合には、大環状アミノホスホン酸配位子は、非環式
アミノホスホン酸配位子を使用するときに可能となるよ
りも遥かに多量の活性を骨中に堆積させる能力を有す
る。
骨髄抑制を果すために投与される放射性核種組成物の
「骨髄抑制線量」は、患者の年齢、体重および健康状
態、処置されている疾病の段階、選ばれた処置養生なら
びに投与される特定の放射性核種組成物の性質のような
ファクターに従って変動しうる。例えば、低活性ではよ
り長い半減期を有する放射性核種を必要とするであろ
う。放射エネルギーもまた、必要な活性量を決定する際
のファクターとなりうるであろう。好ましい活性の範囲
は、処置される動物の体重1kg当たり約18メガベクレル
〜1850メガベクレル、好ましくは約185メガベクレル〜1
850メガベクレルである。
「骨髄抑制線量」は、患者の年齢、体重および健康状
態、処置されている疾病の段階、選ばれた処置養生なら
びに投与される特定の放射性核種組成物の性質のような
ファクターに従って変動しうる。例えば、低活性ではよ
り長い半減期を有する放射性核種を必要とするであろ
う。放射エネルギーもまた、必要な活性量を決定する際
のファクターとなりうるであろう。好ましい活性の範囲
は、処置される動物の体重1kg当たり約18メガベクレル
〜1850メガベクレル、好ましくは約185メガベクレル〜1
850メガベクレルである。
骨髄抑制を得るために使用される有効量は、一般に血
流への投与に関していえば、典型的に単回投薬量で投与
されうる。骨髄抑制を果す投与される量は、標準的な手
段を使用して当業者により容易に決定される。
流への投与に関していえば、典型的に単回投薬量で投与
されうる。骨髄抑制を果す投与される量は、標準的な手
段を使用して当業者により容易に決定される。
前述したように、使用される放射性核種組成物の量
は、一部は選ばれる処理養生に応じうる。例えば、白血
病にかかっている患者の処置では、本明細書に記載され
る放射性核種組成物の使用は、骨髄中の白血病細胞集団
を減少することが可能であるが、骨髄内の保護区域中ま
たは骨髄以外の場所内の白血病細胞集団を破壊するため
には、一般に、1種以上の化学療法剤、例えば、ジメチ
ルブスルファンおよば/またはシクロホスファミドを使
用することが必要である。他の例では、化学療法剤を使
用するかまたは併用することなく、白血病細胞集団を減
少するのに使用される処置〔例えば、デュアル(dual)
対向性コバルト60源に由来する放射線を患者に供給する
こと〕のような全身照射を本発明の骨髄抑制方法と共に
使用することが望ましいであろう。
は、一部は選ばれる処理養生に応じうる。例えば、白血
病にかかっている患者の処置では、本明細書に記載され
る放射性核種組成物の使用は、骨髄中の白血病細胞集団
を減少することが可能であるが、骨髄内の保護区域中ま
たは骨髄以外の場所内の白血病細胞集団を破壊するため
には、一般に、1種以上の化学療法剤、例えば、ジメチ
ルブスルファンおよば/またはシクロホスファミドを使
用することが必要である。他の例では、化学療法剤を使
用するかまたは併用することなく、白血病細胞集団を減
少するのに使用される処置〔例えば、デュアル(dual)
対向性コバルト60源に由来する放射線を患者に供給する
こと〕のような全身照射を本発明の骨髄抑制方法と共に
使用することが望ましいであろう。
一般的な骨髄移植法は、当該技術分野で周知であり、
例えばF.R.Appelbaumら、「The Role of Marrow Transp
lantation in the Treatment of Leukemia」,(229〜2
62ページ)、C.D.Bloomfield(編)、Chronic and Acut
e Leukemias in Adults,1985,Martinus Nijhoff Publis
hers,Boston;E.D.Thomas,「Clinical Trials with Bone
Marrow Transplantation」(239〜253ページ)、Clini
cal Trials in Cancer Medicune,1985,Academic Press,
Inc.;E.D.Thomas,「Marrow Transplantation for Malig
nant Diseases」(517〜531ページ)、Journal of Clin
ical Oncology、第1巻、No.9(9月)1983;E.D.Thomas
ら、「Marrow Transplantation for Thalassemia」(41
7〜427ページ)、Annals New York Hcademy of Science
s,445,1985、を参照のこと。一般的な麻酔または脊椎麻
酔下で、標準的な骨髄吸引針を使用し、提供者の前腫骨
陵および後腫骨陵から複数回吸引が行われ、そして時々
提供者の胸骨から吸引が行われる。この骨髄は、へパリ
ン化組織培地に入れられ、次いで金属スクリーンを使用
して濾過し、骨質のスプクラや脂質小球を除去して単細
胞性懸濁液が創製される。骨髄の投与が望まれるとき
に、骨髄が静脈内に注入され、次いで骨髄幹細胞が骨髄
スペースに移動し、増殖し、そして最終的に正常な造血
機能および免疫機能を回復する。それには、可能な限り
多くの骨髄細胞を与えることが骨髄定着の見込を促進す
るためにおそらく重要である。以下の移植では、一般に
患者は、移植に対する宿主の疾病を防ぐか少なくとも改
善するための試みとして、例えばメトトレキサートまた
はシクロスポリンが投与されることにより、ある種の免
疫抑制の状態におかれる。
例えばF.R.Appelbaumら、「The Role of Marrow Transp
lantation in the Treatment of Leukemia」,(229〜2
62ページ)、C.D.Bloomfield(編)、Chronic and Acut
e Leukemias in Adults,1985,Martinus Nijhoff Publis
hers,Boston;E.D.Thomas,「Clinical Trials with Bone
Marrow Transplantation」(239〜253ページ)、Clini
cal Trials in Cancer Medicune,1985,Academic Press,
Inc.;E.D.Thomas,「Marrow Transplantation for Malig
nant Diseases」(517〜531ページ)、Journal of Clin
ical Oncology、第1巻、No.9(9月)1983;E.D.Thomas
ら、「Marrow Transplantation for Thalassemia」(41
7〜427ページ)、Annals New York Hcademy of Science
s,445,1985、を参照のこと。一般的な麻酔または脊椎麻
酔下で、標準的な骨髄吸引針を使用し、提供者の前腫骨
陵および後腫骨陵から複数回吸引が行われ、そして時々
提供者の胸骨から吸引が行われる。この骨髄は、へパリ
ン化組織培地に入れられ、次いで金属スクリーンを使用
して濾過し、骨質のスプクラや脂質小球を除去して単細
胞性懸濁液が創製される。骨髄の投与が望まれるとき
に、骨髄が静脈内に注入され、次いで骨髄幹細胞が骨髄
スペースに移動し、増殖し、そして最終的に正常な造血
機能および免疫機能を回復する。それには、可能な限り
多くの骨髄細胞を与えることが骨髄定着の見込を促進す
るためにおそらく重要である。以下の移植では、一般に
患者は、移植に対する宿主の疾病を防ぐか少なくとも改
善するための試みとして、例えばメトトレキサートまた
はシクロスポリンが投与されることにより、ある種の免
疫抑制の状態におかれる。
以下の例は、本発明の理解を助けるために示すもので
あって、本発明を限定するものとして解されるものでは
ない。
あって、本発明を限定するものとして解されるものでは
ない。
例A(比較) エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸(EDTMP)
の製造 温度計、磁気撹拌棒および滴下漏斗を備え、窒素雰囲
気下の適当な反応容器に亜リン酸94.5gと脱気した水100
mlを充填した。撹拌により亜リン酸の溶解が終了した
後、濃塩酸112mlを加えた。滴下漏斗にエチレンジアミ
ン15gを充填して、前記酸性溶液にエチレンジアミンを
滴下するように調整した。滴下が終了したとき、加熱マ
ントルを使用して溶液を1時間還流した。1時間還流期
間の終了時点で、滴下漏斗にホルムアルデヒド(37%水
溶液)85gを充填し、添加の間中加熱し続けて還流を持
続させながら2時間かけてそのホルムアルデヒドを滴下
した。ホルムアルデヒドのすべてが加えられた後、反応
混合物を一夜徐々に冷却し、その期間中に生成物が沈殿
した。減圧濾過した後、冷水で洗浄してエチレンジアミ
ンテトラメチレンホスホン酸(EDTMP)を得た。
の製造 温度計、磁気撹拌棒および滴下漏斗を備え、窒素雰囲
気下の適当な反応容器に亜リン酸94.5gと脱気した水100
mlを充填した。撹拌により亜リン酸の溶解が終了した
後、濃塩酸112mlを加えた。滴下漏斗にエチレンジアミ
ン15gを充填して、前記酸性溶液にエチレンジアミンを
滴下するように調整した。滴下が終了したとき、加熱マ
ントルを使用して溶液を1時間還流した。1時間還流期
間の終了時点で、滴下漏斗にホルムアルデヒド(37%水
溶液)85gを充填し、添加の間中加熱し続けて還流を持
続させながら2時間かけてそのホルムアルデヒドを滴下
した。ホルムアルデヒドのすべてが加えられた後、反応
混合物を一夜徐々に冷却し、その期間中に生成物が沈殿
した。減圧濾過した後、冷水で洗浄してエチレンジアミ
ンテトラメチレンホスホン酸(EDTMP)を得た。
例1 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンテトラメチ
レンホスホン酸(DOTMP)の製造 温度計、還流冷却器および加熱マントルを備えた100m
lの丸底フラスコに、1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カン3.48g(20.2ミリモル)と水14mlを加えた。この溶
液を濃Hcl17.2mlおよびH3PO37.2g(87.8ミリモル)で処
理し、105℃に加熱した。還流懸濁液を激しく撹拌しな
がら1時間かけてホルムアルデヒド(水中37%)13g(1
60.2ミリモル)で滴下処理した。この時間の終了時に反
応混合物をさらに2時間還流下で加熱した後、加熱を除
去し、反応溶液を冷却し、次いで室温(約20〜30℃)で
62.5時間放置した。次に、反応溶液を真空下40℃で粘性
の赤褐色半固体になるまで濃縮した。水30ml部をこの半
固体に加えたところ、溶解し始めるがその後固化し始め
た。次に、激しく撹拌しながらアセトン400ml中に前記
懸濁液全体を流し込んだ。得られた白色沈殿を真空して
一夜乾燥し、粗DOTMP10.69g(収率97%)を得た。この
粗DOTMP試料2.0g(3.65ミリモル)を、100ml部ずつ濃水
酸化アンモニウム700ml(10.0ミリモル)を添加するこ
により水2mlに溶解し、pH2〜3の溶液を得た。次に、こ
の溶液のすべてを3NHCl4.5ml(13.5ミリモル)に一度に
加え、十分混合し、次いで放置した。1時間以内に小さ
な鱗片状晶が液体表面下のガラス側壁上に形成し始め
た。さらに111時間動揺させないまま結晶を成長させた
後、結晶を容器壁からゆっくり落とし、濾過し、水3ml
ずつ4回洗浄し、次いで一定重量になるまで乾燥し白色
結晶性固体DOTMP1.19g(収率60%)を得た。
レンホスホン酸(DOTMP)の製造 温度計、還流冷却器および加熱マントルを備えた100m
lの丸底フラスコに、1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カン3.48g(20.2ミリモル)と水14mlを加えた。この溶
液を濃Hcl17.2mlおよびH3PO37.2g(87.8ミリモル)で処
理し、105℃に加熱した。還流懸濁液を激しく撹拌しな
がら1時間かけてホルムアルデヒド(水中37%)13g(1
60.2ミリモル)で滴下処理した。この時間の終了時に反
応混合物をさらに2時間還流下で加熱した後、加熱を除
去し、反応溶液を冷却し、次いで室温(約20〜30℃)で
62.5時間放置した。次に、反応溶液を真空下40℃で粘性
の赤褐色半固体になるまで濃縮した。水30ml部をこの半
固体に加えたところ、溶解し始めるがその後固化し始め
た。次に、激しく撹拌しながらアセトン400ml中に前記
懸濁液全体を流し込んだ。得られた白色沈殿を真空して
一夜乾燥し、粗DOTMP10.69g(収率97%)を得た。この
粗DOTMP試料2.0g(3.65ミリモル)を、100ml部ずつ濃水
酸化アンモニウム700ml(10.0ミリモル)を添加するこ
により水2mlに溶解し、pH2〜3の溶液を得た。次に、こ
の溶液のすべてを3NHCl4.5ml(13.5ミリモル)に一度に
加え、十分混合し、次いで放置した。1時間以内に小さ
な鱗片状晶が液体表面下のガラス側壁上に形成し始め
た。さらに111時間動揺させないまま結晶を成長させた
後、結晶を容器壁からゆっくり落とし、濾過し、水3ml
ずつ4回洗浄し、次いで一定重量になるまで乾燥し白色
結晶性固体DOTMP1.19g(収率60%)を得た。
例2 250mlの三つ口丸底フラスコに1,4,7,10−テトラアザシ
クロドデカン6.96g(0.04モル)を充填した。このフラ
スコに亜リン酸14.5g(0.177モル)、脱イオン水30mlお
よび濃塩酸28ml(0.336モル)を加えた。
クロドデカン6.96g(0.04モル)を充填した。このフラ
スコに亜リン酸14.5g(0.177モル)、脱イオン水30mlお
よび濃塩酸28ml(0.336モル)を加えた。
このフラスコを還流冷却器に接続し、撹拌棒を固定
し、次いで温度計を温度監視調節器に適合させた。100m
lの滴下漏斗に水性37%ホルムアルデヒド溶液26.0g(0.
32モル)の独立した溶液を加えそして前記フラスコに接
続した。フラスコを激しく撹拌しながら還流温度(約10
5℃)に維持した。ホルムアルデヒド溶液を間欠的に30
〜40分かけて滴下した。この溶液をさらに3時間加熱撹
拌した後、ゆっくりと周囲温度まで冷却した。
し、次いで温度計を温度監視調節器に適合させた。100m
lの滴下漏斗に水性37%ホルムアルデヒド溶液26.0g(0.
32モル)の独立した溶液を加えそして前記フラスコに接
続した。フラスコを激しく撹拌しながら還流温度(約10
5℃)に維持した。ホルムアルデヒド溶液を間欠的に30
〜40分かけて滴下した。この溶液をさらに3時間加熱撹
拌した後、ゆっくりと周囲温度まで冷却した。
反応溶液を500mlの丸底フラスコに移し、ロータリー
エポパレーターに接続した。溶液を粘性琥珀色の半固体
になるまで留去した。(注−温度は40℃を超えてはなら
ない)。この半固体をHPLCグレードのアセトン約300ml
で処理したところ淡褐色のべとべとする粘性油状物が生
成した。この油状物を水22mlに溶解し、次いでアセトン
1に激しく撹拌しながら徐々に加えた。アセトンを静
かに移し、淡く着色した油状物を真空下で乾燥して粗DO
TMP16.6g(収率76%)を得た。この粗DOTMP13.1gに種結
晶を伴う脱イオン水39.3gを加え、次いでこの溶液を一
夜静置した。得られた結晶を真空濾過し、冷水で洗浄
し、次いで真空下乾燥してDOTMP4.75g(収率36%)を得
た。
エポパレーターに接続した。溶液を粘性琥珀色の半固体
になるまで留去した。(注−温度は40℃を超えてはなら
ない)。この半固体をHPLCグレードのアセトン約300ml
で処理したところ淡褐色のべとべとする粘性油状物が生
成した。この油状物を水22mlに溶解し、次いでアセトン
1に激しく撹拌しながら徐々に加えた。アセトンを静
かに移し、淡く着色した油状物を真空下で乾燥して粗DO
TMP16.6g(収率76%)を得た。この粗DOTMP13.1gに種結
晶を伴う脱イオン水39.3gを加え、次いでこの溶液を一
夜静置した。得られた結晶を真空濾過し、冷水で洗浄
し、次いで真空下乾燥してDOTMP4.75g(収率36%)を得
た。
さらなる精製は、前記DOTMP3.0g(5.47ミリモル)を
水3mlに濃水酸化アンモニウム2.2ml(31.5ミリモル)の
添加で溶解することにより行った。この溶液を、濃HCl
2.4ml(28.8ミリモル)の添加で酸性にしたところ、白
色固体が沈殿した。この沈殿を真空濾過して乾燥し、31
PデカプリングNMRスペクトル中11.5ppmにシングレット
によって特徴付けられた精製DOTMP(85%H3PO4に対応)
2.42g(収率81%)が得られた。
水3mlに濃水酸化アンモニウム2.2ml(31.5ミリモル)の
添加で溶解することにより行った。この溶液を、濃HCl
2.4ml(28.8ミリモル)の添加で酸性にしたところ、白
色固体が沈殿した。この沈殿を真空濾過して乾燥し、31
PデカプリングNMRスペクトル中11.5ppmにシングレット
によって特徴付けられた精製DOTMP(85%H3PO4に対応)
2.42g(収率81%)が得られた。
例3 153Sm溶液の調製 ユニバーシティ・オブ・ミズリー・リサーチ・リアク
ター(University of Missouri Research Reactor)の
ような反応器でSm−153は生成することができる。Sm−1
53は、8×1013中性子/cm2・秒の中性子束で一次ロウリ
フレクター(first row reflector)中の99.06%濃縮
152Sm203を照射することにより生成した。一般に、照射
は50〜60時間実施し、比活性1000〜1300Ci/gのSm−153
が得られた。
ター(University of Missouri Research Reactor)の
ような反応器でSm−153は生成することができる。Sm−1
53は、8×1013中性子/cm2・秒の中性子束で一次ロウリ
フレクター(first row reflector)中の99.06%濃縮
152Sm203を照射することにより生成した。一般に、照射
は50〜60時間実施し、比活性1000〜1300Ci/gのSm−153
が得られた。
Sm−153生成用Sm2O3を照射するために、目的量の標的
を最初に石英容器中で秤量し、その容器の枠を真空下で
密封し次いでアルミニウム・カンに密着させた。このカ
ンを所望の長さの時間照し、数時間冷却し次いでホット
セル中に遠隔操作で開けた。この石英容器を取り除き、
グローブボックスに移し、次に密閉されたガラス容器中
で開けた。次に、Sm2O3を溶解するために注射器でその
容器に塩化水素酸溶液の適当量を加えた。Sm2O3が溶解
したとき、そのサマリウム溶液を適当量の水を加えて希
釈した。石英照射容器のチャード(chard)を含むもと
の溶解容器から前記溶液を採取し、注射器で清浄な血清
容器に移した。
を最初に石英容器中で秤量し、その容器の枠を真空下で
密封し次いでアルミニウム・カンに密着させた。このカ
ンを所望の長さの時間照し、数時間冷却し次いでホット
セル中に遠隔操作で開けた。この石英容器を取り除き、
グローブボックスに移し、次に密閉されたガラス容器中
で開けた。次に、Sm2O3を溶解するために注射器でその
容器に塩化水素酸溶液の適当量を加えた。Sm2O3が溶解
したとき、そのサマリウム溶液を適当量の水を加えて希
釈した。石英照射容器のチャード(chard)を含むもと
の溶解容器から前記溶液を採取し、注射器で清浄な血清
容器に移した。
例4 166Ho溶液の調製 ホルミウム−166は、石英容器中にHo2O30.5〜1.0mgを
計り込むことにより調製した。この容器を密封し、アル
ミニウム・カンに入れ、それを密着固定した。この試料
をリアクター中(一次ロウリフレクター、中性子束8×
1013中性子/cm2・秒)で照射した(一般に約24〜72時
間)。照射後、容器を開けて酸化物を4NHClを使用して
溶解した。加熱が必要かも知れない。次に、水を使用し
て適当な容量まで試料を希釈した。
計り込むことにより調製した。この容器を密封し、アル
ミニウム・カンに入れ、それを密着固定した。この試料
をリアクター中(一次ロウリフレクター、中性子束8×
1013中性子/cm2・秒)で照射した(一般に約24〜72時
間)。照射後、容器を開けて酸化物を4NHClを使用して
溶解した。加熱が必要かも知れない。次に、水を使用し
て適当な容量まで試料を希釈した。
例5 159Gd溶液の調製 ガドリニウム−159は、石英容器中にガドリニウム酸
化物(1.1mg)を密封することにより調製した。この容
器をアルミニウム・カンの内部に密着させ、リアクター
中の中性子束8×1013中性子/cm2・秒で照射した。石英
容器中の内味をHClを使用して溶解した。水を加えて0.1
NHCl中のGd−159溶液を得た。
化物(1.1mg)を密封することにより調製した。この容
器をアルミニウム・カンの内部に密着させ、リアクター
中の中性子束8×1013中性子/cm2・秒で照射した。石英
容器中の内味をHClを使用して溶解した。水を加えて0.1
NHCl中のGd−159溶液を得た。
例6 90Y溶液の調製 市販のイットリウム90溶液(Oak Ridge National Lab
oratories,Oak Ridge,TN)を、0.1N HCl中トリクロライ
ドのような担体が全く加えられていないY−90溶液100m
Ci/0.53mlを入手した。0.1N HCl中無放射能YCl3溶液
(0.0003M)を調製した。無放射性能YCl3溶液の700μ
(2.1×10-7モル)部を、Y−90溶液45μに加えてY
−90を2.82×104M含有する最終YCl3溶液を得た。
oratories,Oak Ridge,TN)を、0.1N HCl中トリクロライ
ドのような担体が全く加えられていないY−90溶液100m
Ci/0.53mlを入手した。0.1N HCl中無放射能YCl3溶液
(0.0003M)を調製した。無放射性能YCl3溶液の700μ
(2.1×10-7モル)部を、Y−90溶液45μに加えてY
−90を2.82×104M含有する最終YCl3溶液を得た。
例B(比較) 153Sm−EDTMPの調製 0.1N HCl0.3mMのSm溶液をSm−153でスパイクした。こ
の溶液3mlを、NaOHとエチレンジアミンテトラメチレン
ホスホン酸(EDTMP)の凍結乾燥溶液を含有する容易に
移した。得られたEDTMPの濃度は35mg/mlでそのpHは7〜
8の間にあった。金属に対し低い割合の配位子が、Sm溶
液を有し、pH7〜8に調節されている保存Sm−EDTMP溶液
で希釈することにより得られた。錯体として観察される
金属量はカオチン交換クロマトグラフィーで測定したと
ころすべての溶液で99%を超えた。
の溶液3mlを、NaOHとエチレンジアミンテトラメチレン
ホスホン酸(EDTMP)の凍結乾燥溶液を含有する容易に
移した。得られたEDTMPの濃度は35mg/mlでそのpHは7〜
8の間にあった。金属に対し低い割合の配位子が、Sm溶
液を有し、pH7〜8に調節されている保存Sm−EDTMP溶液
で希釈することにより得られた。錯体として観察される
金属量はカオチン交換クロマトグラフィーで測定したと
ころすべての溶液で99%を超えた。
スプラーク・ダウレイ(Spraque Dawley)ラットを5
日間順化させた後、尾静脈からSm−EDTMP溶液100μを
注射した。これらのラットは、注射時に150〜200gの体
重を有していた。2時間後、これらのラットを頚部脱き
ゅうにより殺し、次いで解剖した。各組織における放射
能量を、マルチチャンネルアナライザーを接続したNaI
シンチレーション計数計で数えることによって測定し
た。これらの計数は、各組織または器官における線量%
を決定するために標準100μ中の数をと比較した。Sm
に対する各種EDTMPのモル比の製剤に関する肝臓中への
注入線量のパーセントを第I表に示す。数値データ点ご
との3匹のラットの平均値を示す。
日間順化させた後、尾静脈からSm−EDTMP溶液100μを
注射した。これらのラットは、注射時に150〜200gの体
重を有していた。2時間後、これらのラットを頚部脱き
ゅうにより殺し、次いで解剖した。各組織における放射
能量を、マルチチャンネルアナライザーを接続したNaI
シンチレーション計数計で数えることによって測定し
た。これらの計数は、各組織または器官における線量%
を決定するために標準100μ中の数をと比較した。Sm
に対する各種EDTMPのモル比の製剤に関する肝臓中への
注入線量のパーセントを第I表に示す。数値データ点ご
との3匹のラットの平均値を示す。
例C(比較) 166Ho−EDTMPの調製 0.1N HCl中の0.6mMのHo溶液をHo−166でスパイクし
た。この溶液3mlを、NaOHとエチレンジアミンテトラメ
チレンホスホン酸(EDTMP)の連結乾燥溶液を含有する
容器に移した。得られたEDTMPの濃度は35mg/mlでそのpH
は7〜8の間にあった。金属に対し低い割合の配位子
が、Ho溶液を有し、pH7〜8に調節されている保存Ho−E
DTMP溶液で希釈することにより得られた。錯体として観
察される金属量は、カオチン交換クロマトグラフィーで
測定したところすべての溶液で99%を超えた。
た。この溶液3mlを、NaOHとエチレンジアミンテトラメ
チレンホスホン酸(EDTMP)の連結乾燥溶液を含有する
容器に移した。得られたEDTMPの濃度は35mg/mlでそのpH
は7〜8の間にあった。金属に対し低い割合の配位子
が、Ho溶液を有し、pH7〜8に調節されている保存Ho−E
DTMP溶液で希釈することにより得られた。錯体として観
察される金属量は、カオチン交換クロマトグラフィーで
測定したところすべての溶液で99%を超えた。
スプラーク・ダウレイ ラットを5日間順化させた
後、尾静脈からHo−EDTMP溶液100μを注射した。これ
らのラットは、注射時に150〜200gの体重を有してい
た。2時間後、これらのラットを頚部脱きゅうによい殺
し、次いで解剖した。各組織における放射能量をマルチ
チャンネルアナライザーを接続したNaIシンチレーショ
ン計数計で数えて測定した。これらの計数は、各組織ま
たは器官における線量%を決定するために標準100μ
中の数と比較した。Hoに対する各種EDTMPのモル比の製
剤に関する肝臓における注入線量のパーセントを第II表
に示す。数値はデータ点ごとの5匹のラットの平均を示
す。
後、尾静脈からHo−EDTMP溶液100μを注射した。これ
らのラットは、注射時に150〜200gの体重を有してい
た。2時間後、これらのラットを頚部脱きゅうによい殺
し、次いで解剖した。各組織における放射能量をマルチ
チャンネルアナライザーを接続したNaIシンチレーショ
ン計数計で数えて測定した。これらの計数は、各組織ま
たは器官における線量%を決定するために標準100μ
中の数と比較した。Hoに対する各種EDTMPのモル比の製
剤に関する肝臓における注入線量のパーセントを第II表
に示す。数値はデータ点ごとの5匹のラットの平均を示
す。
例7 153Sm−DOTMPの調製 蒸留水870μと50%NaOH15μに例1の配位子(22m
g)を溶解した。この溶液15μ容量をSm溶液(Sm−153
トレーサー2μでスパイクした0.1N HCl中の0.3mMのS
m)1.5mlを含む容器に移した。NaOHを使用して溶液をpH
7〜8に調整したところ錯体として観察されたSm量は、
イオン変換クロマトグラフィーによる測定で99%を超え
ていた。こうして、金属に対する配位子のモル比約1.5
を有する0.3mMのSmを含有する溶液が得られた。
g)を溶解した。この溶液15μ容量をSm溶液(Sm−153
トレーサー2μでスパイクした0.1N HCl中の0.3mMのS
m)1.5mlを含む容器に移した。NaOHを使用して溶液をpH
7〜8に調整したところ錯体として観察されたSm量は、
イオン変換クロマトグラフィーによる測定で99%を超え
ていた。こうして、金属に対する配位子のモル比約1.5
を有する0.3mMのSmを含有する溶液が得られた。
スプラーク・ダウレイ ラットを5日間順化させた
後、尾静脈から前記Sm溶液100μを注射した。注射時
にこれらのラットは150〜200gの体重であった。2時間
後、これらのラットを頚部脱きゅうにより殺し、次いで
解剖した。各組織における放射能量をマルチチャンネル
アナライザーを接続したNaIシンチレーション計数計で
数えて測定した。これらの計数は、各組織または器官に
おける線量%を決定するために標準100μ中の数と比
較した。各種組織における注入線量%を第III表に示
す。数値は、データ点ごとの3匹のラットの平均であ
る。
後、尾静脈から前記Sm溶液100μを注射した。注射時
にこれらのラットは150〜200gの体重であった。2時間
後、これらのラットを頚部脱きゅうにより殺し、次いで
解剖した。各組織における放射能量をマルチチャンネル
アナライザーを接続したNaIシンチレーション計数計で
数えて測定した。これらの計数は、各組織または器官に
おける線量%を決定するために標準100μ中の数と比
較した。各種組織における注入線量%を第III表に示
す。数値は、データ点ごとの3匹のラットの平均であ
る。
例8 166Ho−DOTMPの調製 蒸留水878μと50%NaOH15μに例1の配位子(22m
g)を溶解した。この溶液30mgをHo溶液(Ho−166トレー
サー2μでスパイクした0.1N HCl中0.6mMのHo)1.5ml
を含む容器に移した。NaOHを使用して溶液pH7〜8に調
整したところ錯体として観察されたHo量は、イオン変換
クロマトグラフィーによる測定で99%を超えていた。こ
うして、金属に対する配位子のモル比約1.5を有する0.6
mMのHoを含有する溶液が得られた。
g)を溶解した。この溶液30mgをHo溶液(Ho−166トレー
サー2μでスパイクした0.1N HCl中0.6mMのHo)1.5ml
を含む容器に移した。NaOHを使用して溶液pH7〜8に調
整したところ錯体として観察されたHo量は、イオン変換
クロマトグラフィーによる測定で99%を超えていた。こ
うして、金属に対する配位子のモル比約1.5を有する0.6
mMのHoを含有する溶液が得られた。
スプラーク・ダウレイ ラットを5日間順化させた
後、尾静脈から前記Ho溶液100mlを注射した。注射時は
これらのラットは150〜200gの体重であった。2時間
後、これらのラットを頚部脱きゅうにより殺し、次いで
解剖した。各組織における放射能量をマルチッチャンネ
ルアナライザーを接続したNaIシンチレーション計数計
で数えて測定した。これらの計数は、各組織または器官
における線量%を決定するために標準100μ中の数と
比較した。各種組織における注入線量%を第IV表に示
す。数値は、データ点ごとの3匹のラットの平均であ
る。
後、尾静脈から前記Ho溶液100mlを注射した。注射時は
これらのラットは150〜200gの体重であった。2時間
後、これらのラットを頚部脱きゅうにより殺し、次いで
解剖した。各組織における放射能量をマルチッチャンネ
ルアナライザーを接続したNaIシンチレーション計数計
で数えて測定した。これらの計数は、各組織または器官
における線量%を決定するために標準100μ中の数と
比較した。各種組織における注入線量%を第IV表に示
す。数値は、データ点ごとの3匹のラットの平均であ
る。
例9 153Sm−DOTMPおよび166Ho−DOTMPの調製 例2の配位子14.5mg量を容器に入れ、水760μおよ
び50%NaOH5μで溶解した。Sm−153でスパイクしたSm
溶液(0.1N HCl中0.3mMのSm)1100μ容量を別の容器
に入れ、前記配位子溶液10μを加えた。NaOHを使用し
て溶液pH7〜8に調整し、次いでこの溶液はカオチン交
換樹脂(Sephadex C−25、ファルマシア製)1.5mlを含
有する3本のプラスチックカラムを通した。錯体として
Sm量は、カチオン交換クロマトグラフィーで99%を超え
ることが観察された。
び50%NaOH5μで溶解した。Sm−153でスパイクしたSm
溶液(0.1N HCl中0.3mMのSm)1100μ容量を別の容器
に入れ、前記配位子溶液10μを加えた。NaOHを使用し
て溶液pH7〜8に調整し、次いでこの溶液はカオチン交
換樹脂(Sephadex C−25、ファルマシア製)1.5mlを含
有する3本のプラスチックカラムを通した。錯体として
Sm量は、カチオン交換クロマトグラフィーで99%を超え
ることが観察された。
Ho−166でスパイクしたHo溶液(0.1N HCl中0.6mMのH
o)1100μ量を別の容器に入れ、前記配位子溶液20μ
を加えた。NaOHを使用して溶液をpH7〜8に調整し、
次いでこの溶液はカチオン交換樹脂(Sephades C−25、
ファルマシア製)1.5mlを含有する2本のプラスチック
カラムを通した。錯体としてのHo量は、カチオン交換ク
ロマトグラフィーで99%を超えることが観察された。
o)1100μ量を別の容器に入れ、前記配位子溶液20μ
を加えた。NaOHを使用して溶液をpH7〜8に調整し、
次いでこの溶液はカチオン交換樹脂(Sephades C−25、
ファルマシア製)1.5mlを含有する2本のプラスチック
カラムを通した。錯体としてのHo量は、カチオン交換ク
ロマトグラフィーで99%を超えることが観察された。
スプラーク・ウレイ ラットを5日間順化させた後、
尾静脈から前記各溶液100μを注射した。注射時にこ
れらのラットは150〜200gの体重であった。2時間後、
これらのラットを頚部脱きゅうにより殺し、次いで解剖
した。組織を取り出して秤量し、次いでマルチチャンネ
ルアナライザーを接続したNaIシンチレーション計数計
で計数することにより放射能量を測定した。各組織の計
数は、各組織または器官における線量のパーセンテージ
を決定するために標準100μにおける計数と比較し
た。各種組織における注入線量%を第V表に示す。数値
は、データ点ごとの3匹のラットの平均である。
尾静脈から前記各溶液100μを注射した。注射時にこ
れらのラットは150〜200gの体重であった。2時間後、
これらのラットを頚部脱きゅうにより殺し、次いで解剖
した。組織を取り出して秤量し、次いでマルチチャンネ
ルアナライザーを接続したNaIシンチレーション計数計
で計数することにより放射能量を測定した。各組織の計
数は、各組織または器官における線量のパーセンテージ
を決定するために標準100μにおける計数と比較し
た。各種組織における注入線量%を第V表に示す。数値
は、データ点ごとの3匹のラットの平均である。
例10 166Ho−DOTMPの調製 プラスチック容器中で、0.1N HCl中無放射能ホルミウ
ム溶液(0.6mM)0.5ml量をHo−166溶液(また、0.1N HC
lに溶解したHo,0.6mM)0.5mlと混合した。これに、例2
の33mMの配位子水性溶液30μを加えた。pHが7〜8に
なるまで水酸化ナトリウム(50%)を徐々に加えた。錯
体として観察される総Hoパーセンテージは、カチオン交
換クロマトグラフィーで99%を超えることが測定され
た。
ム溶液(0.6mM)0.5ml量をHo−166溶液(また、0.1N HC
lに溶解したHo,0.6mM)0.5mlと混合した。これに、例2
の33mMの配位子水性溶液30μを加えた。pHが7〜8に
なるまで水酸化ナトリウム(50%)を徐々に加えた。錯
体として観察される総Hoパーセンテージは、カチオン交
換クロマトグラフィーで99%を超えることが測定され
た。
6匹のスプラーク・ダウレイ ラットを6日間順化さ
せた後、尾静脈から毎日血液試料を抜き出し、標準的マ
ニュアル法(Unopett Test 5856,Becton−Dickinson an
d Companyより入手)で白血球細胞を測定した。第4日
目に、2,4および6の番号を付けたラットに前記錯体0.9
mCi(33.3MBq)を注入した。この時点でのラットの体重
は160〜180gであった。再び7,8および9日目に白血球細
胞数を各ラットについて測定した。第VI表に、注入した
ラット(2,4および6)の白血球細胞数を対照ラット
(1,3および5)と比較して示す。
せた後、尾静脈から毎日血液試料を抜き出し、標準的マ
ニュアル法(Unopett Test 5856,Becton−Dickinson an
d Companyより入手)で白血球細胞を測定した。第4日
目に、2,4および6の番号を付けたラットに前記錯体0.9
mCi(33.3MBq)を注入した。この時点でのラットの体重
は160〜180gであった。再び7,8および9日目に白血球細
胞数を各ラットについて測定した。第VI表に、注入した
ラット(2,4および6)の白血球細胞数を対照ラット
(1,3および5)と比較して示す。
例11 159Gd−DOTMPの調製 例2の配位子(14.5mg)を容器に入れ、水760μと5
0%NaOH5μに溶解した。トレーサー量のGd−159を含
むGd溶液(0.1N HCl中0.3mM Gd)1000mμ容量を別の
容器に入れ、次いで前記配位子溶液15μを加えた。Na
OHを使用して溶液をpH7〜8に調整したところ錯体とし
てのGd量は、カチオン交換クロマトグラフィーで99%を
超えることが測定された。
0%NaOH5μに溶解した。トレーサー量のGd−159を含
むGd溶液(0.1N HCl中0.3mM Gd)1000mμ容量を別の
容器に入れ、次いで前記配位子溶液15μを加えた。Na
OHを使用して溶液をpH7〜8に調整したところ錯体とし
てのGd量は、カチオン交換クロマトグラフィーで99%を
超えることが測定された。
スプラーク・ダウレイ ラットを5日間順化させた
後、尾静脈から前記溶液175μを注射した。注射時に
これらのラットは155gの体重であった。2時間後、この
ラットを頚部脱きゅうにより殺し、次いで解剖した。各
組織における放射能量をマルチチャンネルアナライザー
を接続したNaIシンチレーション計数計で数えて測定し
た。これらの計数は、各組織または器官における線量%
を決定するために標準175μ中の数と比較した。各種
組織における注入線量%を第VII表に示す。
後、尾静脈から前記溶液175μを注射した。注射時に
これらのラットは155gの体重であった。2時間後、この
ラットを頚部脱きゅうにより殺し、次いで解剖した。各
組織における放射能量をマルチチャンネルアナライザー
を接続したNaIシンチレーション計数計で数えて測定し
た。これらの計数は、各組織または器官における線量%
を決定するために標準175μ中の数と比較した。各種
組織における注入線量%を第VII表に示す。
例12 90Y−DOTMPの調製 例2の0.0015Mの配位子溶液を調製し、22.5μ(3.3
×10-8モル)部を例6に由来するY−90溶液745μ
(2.1×10-7モル)に加えた。pH7.5になるまで水酸化ナ
トリウム(50%)を徐々に加えた。次に、何を添加して
いないY−90溶液(例6に記載)100mCi/0.53mlの10.0
μを加え、比活性1.0mCi/100μにした。錯体として
観察される総Yのパーセンテージは、カチオン交換クロ
マトグラフィーで99%を超えることが測定された。
×10-8モル)部を例6に由来するY−90溶液745μ
(2.1×10-7モル)に加えた。pH7.5になるまで水酸化ナ
トリウム(50%)を徐々に加えた。次に、何を添加して
いないY−90溶液(例6に記載)100mCi/0.53mlの10.0
μを加え、比活性1.0mCi/100μにした。錯体として
観察される総Yのパーセンテージは、カチオン交換クロ
マトグラフィーで99%を超えることが測定された。
6匹のスプラーク・ダウレイ ラットを6日間順化し
た後、尾静脈から血液試料を抜き取り(日数=−7)、
標準的マニュアル法(Unopette Test5856,Becton−Dick
inson and Companyより入手)で白血球細胞数を測定し
た。3日後(日数=−4)、この手順を繰り返した。4
日後(日数=0)、この手順を再び行い、ラット3,5お
よび6は、その尾静脈に前記90Y−DOTMP錯体100μを
注射した。この注射は、それぞれ前記Y−90錯体約1mCi
(37.0MBq)を含ませた。第3および5日の白血球細胞
数を再び6匹すべてについて測定した。注射した(3,5
および6)ラットの白血球細胞数を、対照ラット(1,2
および4)と比較して第VIII表に示す。未処置動物に比
し、処置動物の血球数が著しく低下している。
た後、尾静脈から血液試料を抜き取り(日数=−7)、
標準的マニュアル法(Unopette Test5856,Becton−Dick
inson and Companyより入手)で白血球細胞数を測定し
た。3日後(日数=−4)、この手順を繰り返した。4
日後(日数=0)、この手順を再び行い、ラット3,5お
よび6は、その尾静脈に前記90Y−DOTMP錯体100μを
注射した。この注射は、それぞれ前記Y−90錯体約1mCi
(37.0MBq)を含ませた。第3および5日の白血球細胞
数を再び6匹すべてについて測定した。注射した(3,5
および6)ラットの白血球細胞数を、対照ラット(1,2
および4)と比較して第VIII表に示す。未処置動物に比
し、処置動物の血球数が著しく低下している。
フロントページの続き (72)発明者 デビッド エー.ウィルソン アメリカ合衆国,テキサス 77531,リ ッチウッド,サン サバ 229 (72)発明者 ケネス マクミラン アメリカ合衆国,テキサス 77531,リ ッチウッド,ムーア ストリート 405 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 51/00 A61K 31/675 CA(STN) REGISTRY(STN) WPIDS(STN)
Claims (14)
- 【請求項1】1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン部分
またはその薬理学上許容される塩を含有する大環状アミ
ノホスホン酸配位子であって、そのホスホン酸官能基が
アルキレン基を介して大環状ポリアミンの窒素に結合し
ている前記配位子少なくとも1個で錯体化されたサマリ
ウム−153、ガドリニウム−159、ホルミウム−166もし
くはイットリウム−90から選ばれる少なくとも1種の放
射性核種を含んでなる骨髄抑制のための無菌組成物。 - 【請求項2】前記配位子が1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデカンテトラメチレンホスホン酸またはその薬理学上
許容される塩である請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】前記放射性核種がサマリウム−153である
請求項1または2記載の組成物。 - 【請求項4】前記放射性核種がガドリニウム−159であ
る請求項1または2記載の組成物。 - 【請求項5】前記放射性核種がホルミウム−166である
請求項1または2記載の組成物。 - 【請求項6】前記放射性核種がイットリウム−90である
請求項1または2記載の組成物。 - 【請求項7】1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン部分
またはその薬理学上許容される塩を含有する大環状アミ
ノホスホン酸配位子であって、そのホスホン酸官能基が
アルキレン基を介して大環状ポリアミンの窒素に結合し
ている前記配位子少なくとも1個で錯体化されたサマリ
ウム−153、ガドリニウム−159、ホルミニウム−166も
しくはイットリウム−90から選ばれる少なくとも1種の
放射性核種を含んでなり、投薬製剤中にその放射性核種
を体重1kg当たり10〜1850メガベクレル含有する量で存
在させる骨髄抑制のための無菌組成物。 - 【請求項8】前記投与製剤が体重1kg当たり185〜1850メ
ガベクレルを含む請求項7記載の組成物。 - 【請求項9】前記放射性核種がサマリウム−153である
請求項7または8記載の組成物。 - 【請求項10】前記放射性核種がガドリニウム−159で
ある請求項7または8記載の組成物。 - 【請求項11】前記放射性核種がホルミウム−166であ
る請求項7または8記載の組成物。 - 【請求項12】前記放射性核種がイットリウム−90であ
る請求項7または8記載の組成物。 - 【請求項13】配位子対放射性核種の比が1:1〜2:1であ
る請求項7〜12のいずれかの一つに記載の組成物。 - 【請求項14】製薬学上許容される担体中に請求項7〜
13のいずれか一つに記載の組成物を含んでなる医薬製
剤。
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---|---|---|---|
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WO2004052408A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | University Of Miami | Radioablation of hemolymphopoietic cell populations |
WO2007126730A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-11-08 | Isotherapeautics Group Llc | Radionuclide therapy for urinary bladder cancer |
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IL74902A (en) * | 1984-06-04 | 1990-12-23 | Dow Chemical Co | Organic amine phosphonic acid complexes with particle-emitting radionuclides for the treatment of calcific tumors |
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