PT92362B - Metodo para a supressao da medula ossea, utilizando um radionuclideo complexadocom um acido aminofosfonico macrociclico - Google Patents

Description

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ΤΉΞ DQv-i CHEMICAL Cl.CIH l!:dô TCDC r’rdi“iH ri ÇU 'PRE8 CLiDEQ UUMrLí::. λ hUL) COM JM ;A MEDULA òí : CiDU Air] i NU Ι

Α, UTILIZAHDO UM RADICNU-õN 1 L-L1 MAL-cUL 1I LU

Γο,ΟΟΚ 1 O;: ::.0 L I T i VA 0 i n v 0 n to dic roa oei to a UlTl cédula Ó355S cue ooopraende a arioco 3.0 0;ΟΠΟΌ L: COOO I 0 c· supreííei* da aed O 1 o-o I ecc ion a d c ,T· ntra Ca a V-ia-:.C3„ : oqo para a euoreooáo d; v 0.0 ;0 a ;Π i. í a o o .Ο-’1 papa 2*3 de Uiit r s.d ic-no c 1 í d ec o~:.õ3? 5;djlínic-139, Hô Ii o - i ÓE a, Urio-vv a calo o-anco :.a lipanap de ácido jcinc f os ;o eco eacoocio ι:Ιι.ρο coo tendo uma porçálo 1 . -> 7 , 1 V-do t ra-a c ao ίο 1 ododeoano oo ιό ou. a a j. t a o i o 1 o q 1 c a ο ο π c o ; ; · > a vai , 1 a d a: • ·:’ .. dvi;CjÍiTi Iri' necte nó teci o..

BAD ORIGINAL 1_

Este inventei releciona-se :o- um metode? pera o trata— nenij do canoro e do deonoao çsnÉti-ese, par ciou 1 armem ta para a supressão s erradicação da medule ósse? , e com comoos.içSas tende como sei; mgradicii te actoo; um r ad i o n;.n:: 1 a to reunido a "· compie:;;:; com um ácido aminofosfSnico inscrociclicc, erradi cacráo parcial ou tc tal da aceate d o a 1 q u r; e ρ r o c ecoo -s a:- a : com ca ncroe tais como 1 e u c 0n .a s , Hod k i n assim como c • ara t tra pertur ba.çoos genéticas tais c omo a ; i. a Po- eramulo. no trat Mecer ;.a 1 cnfcdl ástica aç ;.M a a aguaa, é por- veces ao náf icc- uti icomd j.n e a 3; u. 3. m i 0 t 5 r * p 3. a usam d 0 d ti i a c 1 o roo? til 0- i t rO--5000 0 i a , c i me etc, , a í na urciUaéG d c> t -õ\ 1 do r 3-uãu 0 3: m-DOU l ã ta'D o s : En rituarlta em qa £· oen-é t i. ca tal como a ta. 1 asmérr; .1 3 noe , a D roru pl ar;maçã e da me d u. .1 a d 3. d 33? d e cura. Ma tala e s em i a , os uma -? 1 teração gometa ca oo a.oorm a 1 podendo anemias ãC:i--Ο vive r; -3 a a a p 33 11J a H U 0 π ti, d Ι- , c:i amça ro- rmer? to srtiravirmm s t é ã .3. d a ci - .-·· 1 uu icr-is, 0 i r. d ;i v ;. t 3.: 33 “i 3" C . .. Pemoc? 1 Pt; ma Si . U trinic; c iço to md U 1 dc3i 1 . ::: 3. - 0:--3301 tc3; era 5333?! ar u modula óssea tornou-se une parco 11 n f Oii --.;t :z· , m i.e 1 ornas e dcsnrr. de ta me n -i.. ... de deen te.5 eo frente da ar; em 1 -rã e T.l c elulas f a Isif cin::eç e amante de doentes sofrendo de d a 1 e u. : e m 3. a n d o 1 infabla 33t1C3 a. u.m regime terapêutico que taco- como c i.c I-e tmofer O.d 35 . rabin05 ide , 6— tioquan i n a , -..j —.! ; O T:· i i ‘ „· 1 O-O OO '300 Ο" :li i :t J λ O’ !"‘ doente sofra de una pert_.rda.; áo ou a anemia da? células fs Iíí.í. for- indivíduo o atingidos: a o rosar; tam à produção de una hemcg 1obina r Der rea 3 u oe trena fu. eiras; 33a.n??a.:. — — o ~ ^ -3 Ξ t 3; Cl 33^3333333 C33Í Dr a- acu! ia,· Ma anemia de céiu lacuna t ar i ç 1 o ui ir. a arcm-~,al (cato -;· ividu.a.] para a n-emog I ob.i.rr.õ E tom m formato falsifcrma ssb tensEes;

BAD ORIGINAL

-_i :.-i U-lLsiU O babe traio , LS COO Clcdo u 1 0 s -‘orrel qm::: tal s r ;:o Π:) c: entrar dif icuIdades CSC Of; 1 C 0 0 po no 55 : novo ior através d< ·- 3 3 os s-anguir oco pequeno 0 c q»e 1 ·.. - a t r 0 ãbaõSõ 0 á anoj ia d t Ο C i. d O S c o Li tido. no r o-mor toda a ríLjlerc' com n s f c s f o n i c o η ο τostrnico A i.i ti 1 i c oq ao ds ;· .-· d ", . r . :: pa^a a a medro, o óssea. com um lia andai ácido f cs;f Ari ico é d raqa;ruTiínta a “‘atonto Eummpo.ia aio, ΕΡΊ,ΡΡη :: ~.:: a õ a u ti 1 i cacto c v Sm—153, Gd-139 , o li Hc —166 reunido em c: ij.m ligando ao 1 sc o i ooa t o antro ácido st 11 o-n od .1 o.r, m st o fosfóruco (ΞΙ/ΤΜΡ ) , ácido d ce ti 1 ene t r c ·β.<': Lneoen t ams- t l 1 ;DTPi:pi , ácido h i d r c ri o- 1 i 1 oC i1 on o :!c a a; i n :o t ri net i 1 (HEEDTidP ) , ácido η i tn 1 o t r i mst. 11 -cr: of csf Pn ico (ΝΤΙΊΡ) t r i a ' 2 -ar .moa 1 i 1 ) ar ir. o teoro til on o f o o ~ an c c \ 7"mJrP ) „ A tro n s d 1 o n t o. cor ta m o c u 1 a. Po o o a c ’ o r e c o a c p, a; s i o t 1 i d o -· ia ic erradicar o .. ' · a :: o doo iro: :r-P .da ao o~sctodos o do: a OLib~-tit.ij.ir arar meoals Porooo normo: 1 , nácr aatcaP: l.ca, Se a medule, .srnral do u.r ini.Ln :bo o r :-.on ::r -do.- anemia co aolalao P ol o i f crroo ou do? to 1 oss.á?mio pudor *. ··.· erradicada o srPro ti cuido encdo no'·· ume mcdr lo nassa cuo ao rijo ξ ao ··.·....- :·. : ? sendo capaz do produzir nemoclobins normal» a .incivitici Dodo“á sor cu-~sdrn d a oo‘ d li 1 a j á. / o· i t e r

Paro oooao sctuacSes or puo a ta,::::’ t-ssea ;:-ode aiail iar a ters oPirtice. ou. a erra.» se reis.e rio- 0-e 1 ss t t. vsrents suqru.rir a r o d o-, lo ·. .- - - -de ou com irradiaçoo tocar, do crasnismo l.i.m.i. esc

;ic.e r;-.---. o -a tratamento de uns cuan t:i Caoe se: rossora da roeu.'1-o d o polo - - aro c o oco c c éo comqrsendento ur radiopuc 1 o to

BAD ORIGINAL

reunida em completo a u.m ácido em inof os-f £n ice nac ro·:c 1 i oo contendo 1,4,7,1 Φ— t=traaz acic I odedec ano come a metade mac roo £ c 1 i-ca, G método da supressão da medula óssea aqui .jiiirito pode ser usado ern combinação cor; drogas qu imio ter ap'ê'u. t ic as e/ou. radiação st terna» ϋ prssc-nte invento apresenta vantagens significativas. I a ó s a :· a ,, Ί 1 ί·· ·-* o facto de permitir una. supressão sei ectiva da t. ;J. seja, a medula ósssi ρ ode ser sl :p:-i mica. r "-o a ia “ ί. Π imas d o s t e c i. d o s m c I e s- rac alvos. por anemp lo , o ;s seguir regimes ri r' oferece a oportunidade t-dicos partiu:-- 3 ares os quais; de outra mo O o nlo seriam possíveis devido a preocuracues rei ativas a i. esu-es excessivas- de tecidos meies nac Uívo, ctt ~ etsnplo, :p;m !□ a irradiação total do organismo· constitui o único meio principal ob ter a supresaao da medu1 a os-se a, A o f111sapto d o i nvento cara a onteng ao da s upressão da medula. is se a. risco pa v : c doente vis. t o a s 1 := acuas dos ta: idos nulas U s r e m s· i c n .1 f 1 c a t .L v amen te redus ida s c: orno vendo desse medo Um ! t a d c g s r a ] d e a a ú q --o ig .·.·;' a c a o d o d c e n t e idv du medula óssea que copereeite a admireis tuscso de uma comoo- u.ma quanuidado supressora. da m?duk óssai de nalo menos ur ntr-nu: 'ais reuni d::; em :i.rda;::; oco pele renas um ácido armo— η os ·*··ήη í co mac: rcu í s 1 L c o cíjvi a metade mc o r" oc £ o 1 £ c a e em qeva a través de UH; aru.po ct i U 1 1 en o , c.m na v ti cu 1 s ' -, 0 1 η 1 1 ; ^ un ;~á !; ' t - P : a eu ρ Γ eseâc da iiTruaici a :i d ·η ίπί-Ξ -d. : ‘ a o a o a όη mun.i iar-o ocre amante de Ξι ::r_; o-r. d i cade suq -essora da medula emms mac.rocoicG icr lbad original

óssaa dí paio menos co,i:pos:;da '.: " .a % :. c ' a :s. medula v. ' '.: em que a referida comoos i.cao comprsend2 peio mano-a um radior.uc Isto sslecoionado de dentre· ba;]ariani_íd'i a bm — Ϊ 03 i , bads: .1 an iam (77-15-7-, Hel-;ium-i66 (Hc-1 ò6) ou Ytr iurrr-õô (Υ-9Θ) reunido em compleso com pelo menos um ligando ácido aminofoaef ón ico Μ-οοίΟ--c 1 ico contendo uma metade 1,4,7,1€>—tetraa.ze.cic lododeca.no como a metade mao roc í.c 1 ice,, ou um, seu sal fisiológioanints ace i távs 1 ,, A metade orefenda de ácido aminosfosfónico macrocíclico é ácido 1,4,7,1 ô-te traazac ic 1 ododeeans ts trame ti 1 em a-foe f 6n 100 a 77:7777 „ 0 presar: te invento melei a utilizacáo do método supressc r da medu. 1 a óssea 0 aicmposiçáo em saomPinecáG com cutra.s dremje s—iaau fontes, de rad sacado.

Alar disse o presente invento tandem inclui, cer-nul acnes tendo Del o menos um doísi radionuc 1 et. o' si· reonldaísi em cmpleso com peie menos um dos acideis aninof os r m 1 m maciociclico do invento e um· v si. c-.il o ou eaaeiislente sara esise f em f amac êu 0 d a eme π — orlada, oara admin is traç 17:.· a me mamífero c.o-a a. eiaemeesao oí e- do de entre Gamar sun-7 57 , Gado 1 in ia.;·;—7 79, 7o 1 mi a m-J 6a ou o.osum — fin.i.cc macrocie 1 Lee. contenoD a metade 1 , 7- , 7 , 1 ê-t e t rasa: 1 a c ;. c 1 se; o d e- do rede r 1 d o j. inanes., está ascoOo ao azo ta o-a arma arravrã, dc ma. está. ρ-nesen t.e nuns sn.oro 1. cinde con Lande iaea 17 a l:3oe coçc7oauísres, e rãncie das 1 85 a iSõã meu a eobimere i s por asa 11 oç rasa do íseno corpo- f ca rea i. acnes sáo bem c ou Loc 1 ei os . Ae f aermu 1 açneza sSc estéreie e sável ou outras f ormu e açSes apropriadas tarnae ãeitica,nen te BAD 1__ ORIGINAL ^

acsitávsis, rodsn; ser usados meios de susoenséo f o s i.ol éç icé:!en te U ore ser te invente contemple a utilização de um ou. ma ia ou fu :.o:: agentes ou trat aran tos que ajudem a obter a su.p r a e o a o -b a o ode 3. a óssea quando us a cio s em conjunção com com o o o içcíee rad :l o nu.- ciei o o supressor as da medal a óssea a::pq d aso i! n ·«· i 0 oresente invento έ dirigi.do a um método para a -··;,· · ·. .·. '·· . da nadvla roo que zonais te em administrar a um animai que necessite desse t re.t a men tc uma quantidade sucressora da medula óssea de selo menos ..ima zompcsicSo de ácido aminof osf in i o o mac roc íc: 1 ioo-rad ionuc 1 e ca „ 0 presente invento snresenta vantagens significativas pelo facto de permitir ura supressár selectiva da medula óssea (a medula óssea pode ser sunrimica com acenas zuna 1 estio nlnora dos temidos moles não alvo., por szemplc, fígado) ser nacassidajs de ç.'andes ιροη ti.dades de encesso de agen te quel ante, pncurisiídsn do radicou:: 1 etc?, e oe cempie;::: rad uru o 1 erru- l.s i.do· naçéc ce qual z anpcsiçé:) rad ionec letc iâverá ser utilizada para - - - p e i. a - v a o - rad s onuclato zor: ISO ;Jv n d a s n t; n a q j. r :t a nto ad 1 oec u i v ids.de-:· se f i.c ian é: ;eeo : a r a .: r i íit. eorçlera radionaolatr· que risaóta numa d iolocal i zacSo láuda do rad icnuc leso no teci d::· enau ais uedo a con sszuir—sa réu.d .uanto Lrauros: ufa. medula ó--ssea, também vantajoso usar que do:::· is de se ter tanrúadõ a ir radurdo da nsdulã óssea, seja

BAD ORIGINAL L_ Λ

quan to Sussi. 1 1 “i uG •ri U. 1 ; L -cl -“1 " · - cr, cr - ar-~· — · ,r; S d 0 e Π x e r c: o medui a Ò 3 ”· Eí -Cl e de res tab SiSLiaentã do d oente, no r eKemp1 o, cert radiona ac 1 ato s tais C O ;T: G 3 m—39 osmon s t r s r sm, sua rd m de pos a. ta d eelee sivarnente no osso, terem 3 capacidade de suprimir a medu la issea [ver, por' evemplo. Y„ óhiha ta et a 1 . , J , Leu hacy te úo 1 [8(6’> 659-669 /Dezembro 1935)1 , Con ta ido este composto não é : 1 iricamente útil visto qu ;a a 00 ;l. a -vida 1 onça de 3 ——S 9 (5r d ias ) fido permite a transη 1antsc3o de medula nova dor ante um osrícdc de tempo inaceitável, A fim da aumentar a si pcteee do nestabaleci·· mento cio doente, onde ser benéfico utilizar materiais, Lais corno facto·· estimulante de colónias de o renz 1 cr: i t os-mac mi f ag os , o qual osiimatla cu mel no·-a a reqen er ac: 3o da necínd óssea, De radicnucle-tos úteis mo método e cornos±.ç2es deste invento sdo 3r—lr5G, Gd— 159, Hcn-tú-ó, e Y-9-Ç, emendo es-pec i a 1 men te creferido Ho— Ιόή»

As som pos icdós s ·.; ·.· rad i.onuc 1 e to utilacsOss no método cio presente invento sSo caoa zes de fornecer uma poro3o siçnificativa da rac aoac ti v idade presente· na composição ao tecido do osso em voz doa tecidos roles n ao alvo. Assim sara os estados ontológicos em c-.-.e o nacirns de tratamento recuere a c.orzssfc da metíuja nsrea, r presen te r /sro é sa m t i cu 1 a roem te vantajoso visto cslunvv' da linhagem hemoro i e t i c a sem sei" necessário recorrer a ama irradiaçdo total do r-girmo. dando assam cnigni a Issóer inin.i::i nos tecidos moles rio alvo» Alèr disso, vasto haver uma

bad original â rad iacãf • ad a 35? - ? o

vsl da reducSa d a. a c á 1 ?? 1 3 ξ Isu.céiídi ga3is'iio ubta:?d;? a d.rida. qual ou ma is -a levado.

Uq radio nac 1 e :: iuijeq ti VOS podem ser probo· z iodos de vin.ua rfíOdos·. aaã rsac tiãí' noc1ear, um nucleto é booiba.rdea.do n 0 3 neutrões a 'fia de obter ao ouclatc :: o r rsutries a d i.c i. onais no :=}·>>: u. n.úc: Isq, a;: ρ .1

Tiqqqaqenie o :n?diq?nac lata; desejado pode ser preoarudcj .. r?’ad ia?? do ao ara? ap?'q:?· ?.acq;i dal coo o q; árido qetáiiqq, LJ a? outro método piara a obtençaíc da rad i.onuc 1 e tos co.osists can; bo:!;bar- d-ã.r nuc: is tos os,ο psriicj 1 .ao? r?ao aqaiorad linear oa o i o 1 o ó r S. o , Ainda u m ou.trc modo do o!:; .1. ... rad iortuc 1 et os consiste eo isolá— I gs .a partir da o ?. sã"o a ? ·"’ i : turas do proso. to., b netcdo r1 - ' r-‘- ·' o b tan c Sb; d c; r a d i. o nuclsi o é de imoortenc ia critica. U s :ri ... ... ..· ;aa q COSO arabcs por nexo do ume. s érxe ... U w t;0;cn i.c 0 r oin t ύ t. i c c. 0- C OU tecidas. De na.‘-tir;:alaf- j.mpc0 0.Γ- o; o. a a a a as o a : :: s a n csepo s t :? c t en d s. pelo menos ao hid roçéni Ο n a -.OH li Γ: a rsac: ?. Vv- com UrT: C CC corai orai lo is Ide ido q:a cabo??a. > s C C '1; c f o s f c -q so .o a u;n aea darivord o ο p r c p r o oo ^ o HC 1 . n ti r 0:0 : U r S Ο Γ —1 .. _ 0. : · 'Λ Γ> 0. (i,4 , 7 , 1 v· - tc? t rao o ao i.c 1 ododeosno ; -t -? a i.? a ?? ?'. o..· i . ?...? ?.· ?' ? a·.:: 7 a: ao i. n a , a?~7 a'?o a r ?·... ? uciq acaa um matéria. 1 que ae encon t.-a comero i & I men te disDonível . 0 '-ab ο·ί o?: loto e o 1 içando pode o se.-- :: o O b i n a d :? s tr/ m quaisquer condicies uue o ã ?0C. S; ?' 0:9 ã a ci a i s t Goer LUi! O Cã: pi u;; □ s P e r a 1 o e n ts. a ai st ?.?a e ” -j -- C'7; U,C C q rolado ? a ecoo loa d d pH dcperídã da escola a cio 1 i g a. n d o e d o :_ r-.d .1 ΟΓ; acloto' u ·. ? 1 :· _ :q l· a r:o:;:ssiric. a coopl-o: o f o;- nano is C btC-C Icçapã p u ι n x a a e resulta, numa CDiiiDOiiçbi:1 ra.d i onac 1 etc; relato ‘095?: 9.9? as qb vq? 1 , pq;r â bad orig/nal

exemplo estável em rslaçlo á. dissoz i5!::áo do : ao ; onu.c: 1 eto d 1 iq ando , z oítí z o 31 ç a o rs oi cr, u.c e rz; ξίρ -'ξϊξϊγϊ da. nso u i msse

Dref erid-a utilize Ho—lóé som DOTmP, :: - motivos ds zonveniánc ia., ϊ.ξ zempesiçSes de radionu c 1 eto—ác idcj aminof osf ónix:: o macrocíclica serão f requeri t. smen 1: -ef-ridas o orno " c cepos: ç óes de radionu 1 eto" s o derivado d ácido aminofosfónico í-acrpcíclizo será referidc como o "ligando ou "quelanis".

Tal carne ê equ.i usade a expreee.Mo "mamífere" signific luz oaoífera de sangas quentão incluindo os seres humanos, pratsnde iric luir oaníforos necessitando de suprsssSo da tsedul óssea, espeo: ia 1 men te seres humanes; assim, nalguns casos; 0;:prsãsáo "doente" é a 1 cern a t i vamen te usada para ma mi fero. A supressão "supressão da medula óssea" refere-se s um orradicação parcial ou retal da medula óssea, em particular um reduzas temporária ou psvv.arsn to da popz; ;çác c o 1 u 1 a ds li.nha.qe hemoque.o tsc · .

çóss Po rad ionu.c 1 eto sLCuaioaraã da medu. la clssea aoaui desr r i tas ssíjs sara f a. si o 1 áq i z amor t e are : r sáz zona azarados aquivaiar tas. Saia í isial 6g i. carnes is aceitáveis radse m-se a sass uo s.u:lçS -d -j.r 7 -i srs '·. .1 li i? ' ^ d ·:: f D ·/' S .1 D o pelo rr. π · j-~. li nu po ácido d LÍ 1 í Q ndc ou I i n ri d OS u t i. ] L C S d O i S ) e gue m áo VS r jvo: - ” í: i i. tos i ... 1 -d i. ,i::: ;J : SJ isΪ s s.:. q :r i f CCS ti·.· z -! - ar: d cmin as trado s tal ZC/TiO ê a q U 1 dose! r l to ·., Bases asar o nr i. a d I i5 i ri sIlsí;'; por a a,r,pt:!; os r.id:ó;;d.i :;s, carbonatos s bicarbonatos d metal alcalino ou de metal alcalino terriíso, tala como hidró-iid is sódio, hidróxido de potássio, hidróxido ds cálcio, cartonar de potássio, bicarbonato de só.dio, carbonato de magnésio, etc,,

BAD ORIGINAL I_ ·.!! Ο ' ! ο. οή « ·;λ Π11. Π 3. f i η;ίο i οg.:.ο 3;'9η t

η rimár ί a , s s c υ η d á r 1. a aositáveis posam ser r i a , etc:. ba Ί. tratando o £ ~ ! •ri u. -_· um uma base aDroDaiãda. amincfesfó‘n ica írac roc ic I ic: A a; fcrmuiaçSaa do presente invento aprsssntam-sa sob forma sólida ou liquida contando o radionucleto activo complsxsdo com o liqando, Estas f orou; 1 ações; podem apresen tar-ss sob a forma de estojo de modo a que os dois componentes sejam misturados na altura apropriada antes os sarem atilisados„ uusr misturadas quer num estojo, as ícrmolações requerem u.su.a 1 mente um veículo farma-

Como ooicóes ia j ec t à. v s? i. e do p i L;,= b?n r.’'*í Λ Γ: V-ΞΠ tO I-· O d e ·:: p a «5 Ξ-ογϊ'Π t. a ~ n-b sob a forma de sus;pane r— oa d:? eo 1ao * p- :-s para sín de formula qóes s.proqv- iadas será r t^c onhecido que. oo geí ra 1 , a solos:.;, oijde na áqua do sul podo ser superior à do Acido livre,, do tí/ríH do ooluoáo o complexo (ou quando desejado os componentee - - o .:· ' ·,.! .. - - é dissolvido oum veiculo t i s i o 1 óq ic anen te aceitAr-e]. , Eesaso 'vsísuicss compreendem lo solvente? soroprssdo, c re ser' vs t i vos. utsiv ocues, cor emamcIc, áqu.a , slcoois aquosos, qiicois, "sso cie oôó do sol vente ss-qevc-c. em volume, invento requerem u.n meio de susse-sío líquido, com ou sem adju— - ar t ee „ ó ϋϋίυ 1 C V ri ,Í _! J. I o , 0 meio de poma ser , í” : e;; a: r, q Ί o , qo 1. i v s n i 1 p i rro C Γ.ί -r; ‘«“ί aquosa, óleos m e ."te s tais C ÊiTiG óleos; v enetâis ou óleoe v inor aio citam snta nefm siss, 0 Li OslU Io- csome eetá 1 ica aquosa. ·, t d j u. vantes ao moer iadcs flõiol óqic am on to 'jllsc s sm esccl h oios de entre os sqerhss de esosessoenfo tais ο ο η o o e 1 u l q a e c a, r b o o i s, e t -j 1 i c e p q 1 s. v i~.i. 1. p i r r o 1 idon s , aslaf i.u a , s

BAD ORIGINAL

os s. I q inatas „ Muitas surfaciistss síío tambám úteis como tqsn too de suspsnsSo, per soetol q , lecitina, a 1 qu i 1 f er.o 1 , aductos óxido de pti 1 is ti 1 ene , suifonatos ds n-af t-aleno , solfooatos de a 1 qui I bsn-seno, e ds ésteres de po ! i o x i e t i 1 eno soroitan, Muitas substâncias que afeciam a hidrof ibio idade, densidade, s tsnsio actividado da meio de suspensão líquido rodem ajudai' a fazer suspensões inj estáveis em casos individuais., Poo exemplo, an ti espumas de si. lico-ne, sorbitol, s açucares são todos eles agentes de suspensão úteis„

As coíTiposiçSes de radionuc letes apropriadas para ti 3. i zag So no presente 3. , 1 V --Ί 3 tiJ devem :i :jJ- itd o;· ·— 1 í _ -o'. ·' pre pr i.e d a. doa P a r t. i. c u 1. ares p ar? ser^ín aqen tos aproor i a. d os para a supressao □ 0 ΓΪ! adula 6 ·= S 0 -ô\ „ -n. — ,,----... : M o.·- j J ! -_· i_.‘ , .. or ãj ·;Λ lí 0 0 1 do radio sucie to pa; rtpcular e d o ligando particular são importantes; contudo, as propriedades das combi.nagóes do ligando .·? r_; ralioitc ut, w.st._. s, u s campos · o ·* -; dc-? radionucletc· ) são par t Leu. I srmen te importan tes, 0 r adionu *“ I 0 t deve ser fixada z referem. r a 1 oen te peio osso :! e rr.ro ã Sã" p •0 'ri; '·: ·* vol administrar una doso ou craca o ra da medula óssea do radia çt: 0 cr: uo smou o, u s c α r -r r . o o ca arpoo a r i a p r o s * z r o. o o r -a o r o c ; c 1 :. o o quando adininiatrados a ao^criradnrãnte uma relação molar ant-e são consistentes com e >r:e 1 en tes acertes esqu.e 3. é t: i c cus , Pelo i..:r ê ‘. r r.'. r zj i.^ r:. _. -zíC ~ .ia a c .i. d o ar p r o r o s t v" p. c o restritar ruma. 1 oc a. ] ir: aq ão sutrtancial nos tecidos moles í por e remo lo íi.uadu) se Γι :tp ;u uld. iau'-a g i" a c o s 3 . :. ar o az os ligando, C ligando er, excesso é imidoss j ã'-;ol v ic tc que o ligando em compiero pxxrie se-tópico paca o doente cm; poda originar pear agem parolara o ti convul — £Sea por h I. ooc a 1. c úmi a., Além disso, os 3. ina.ndos ce acido acurarrot-ró.nirj mac roo 1. olioc são atais guando sãs requeridas guandos

BAD ORIGINAL

quantidades de natal íisto é para natais que ap:~sssniar ma ao ti vid a de espsc í f 1 C i?. b d?. .1 ·· a : Neste cas ·.· os ligar: d cs de é.C í d O a n 1 n 0 f c s fónica mac r'c: Lc 1 i C 0 5 apresentam a sapa cidade para d Spu-Si- tarar ra .tores Quan tidades de ac t i v i d a.d e no OSã O OO QU5 ;V V 0. '.· e s S 0 passíveis quando se util i;:a li.qandos de ácido -a m i. η o f o s í ó n i c o naa cíclico. A uiLuntidads supressora da nsdula óssea" da composição de radionuc leto a ser administrada para se conseguir a suoressSCo li 3 "Π Μ1 d uI a óssea 1 3. 1· 3. ds acordo _ cr - facto r 3 s tais “ ~ idade. peso e estado da:- s aóíds cie doente. da 5 i tu ao nato 1 é ς i c e a s e r U !'” 3. h -C.f da- do regi cs cie t; 'are n 10 sal scc : 0 n a d 0 a 53:m c0 mo da r. c . r s ca da coniDGaiçao de radionu c 1 eto psrcicular a ser õ-d ;n irs ietreds . For er erplo, será necessária uma. a.ctivida.de menor P r a rad 1 on u~ cIstos com meias vidas me.i.s lonqa. s„ A energia das- enis c deserá tamdém a·.· íslíjc jelersi-aU; da pauncidade de accividads necessária» A tara de activids.de pref erida varia entre cerca de :l 8 ra! do animal .a ser tratado; sor raior orstarãnc la a ta;·;a. va-da peso ccrnoral medula óssea será tipicamente admi. π ad-ada , 11--51 msn te por ã ci."vi c, ia n ra.ç a o na correr'::- :aq: ru, rara are c a doss . As quantidades a ser aífuinscatícE para se conseauir a sucress-ío da medula nesta técnica irul iaar:to r-occsscs roera] ucdos. ’ral :: s nc ;:cu. ir, cisca cio ar ter ic rren cs , a quan cidade da c cm ocra. pS'o do r a d .1 o 1 s te usada dsoenderú , or n-srte ο:< rsqiu- cie ccdacc;-: ':c ore seja se 1 ec c: cor a :; , -':-r scscplc ; no tratamento de i.rc doen te sot rando de 1 euoeeia , a u t i. 1 i ap ão das ccr^osiqós-s de

8AD ORIGINAL

radiormcleto -aqui descritas pode reduzir a pooulaçao de células i eucer i::: as na medula - s z a e .·. eantudo. sara asuslments nscssssna usar l.u!í ou ma.is agentes quimioterapeuticos, tais como diosti. 1 bussuifan s/ou c c 1 c c c z ' ;· :u. · para destruir a população de células leucémicas em loca 1 icaçoes diferentes da medula óssea ou em santuários no interior da medula óssea. Noutros casos sm conjunção com o método de s-uoressao da /medula óssea do presente invento,; pode ser desejável utilizar i r radiação total do organismo, com ou sem açentes qu.i.miotera.pãu.ticos , como um trs tamsnto usado para reduzir a população de células lauoemicas,, tal com/:} por administração de radiação ao doente a aartir de duplas fontes

As técnicas· go r g. i g do transe A. antaçã.0 da meda 1 3 óssea são fc G ííi C C Π tecidas nss dG. técnica,, v er por sreopio o F ri „ Appel Izã.u.iTi et a 1 „ , "The Pele cr πάον·ι Transρ1 a n tation m the i ·'" G ?, d .fiVGn t Cf Leu ice mi. a " „ i Ρ Λ —l"“-o,: i ? C, D, 21 oomfίο I d v ei! „ í , Cbrçr; i r lhU A ~ Li dtG L r Li··: G:-G i r A d li i tê , 1933, M ardi n... s λ; i 1 hõf f Pu d ]. j. G ‘"MG TX 2.· os to;-.;/ E,D, Th ornas,, “ãl; n i o a 1 Γ.. 0' 1 G LI 1 tt: Μ::*ΓΊ G M j U T.-a;-, s p 1antat con " , i p p , 21--253 , C1 i e i c a 1 T.-ia le , - •3 Π C 0 Γ r e i;. ire, í?õ d, Ac adem;.:: Pr ^ ;> I A ' a C ~. : C C : i í G. :::· Ί M ;·( iAv'T CjL2 Trens ρ 1 ~>.n ta.ti o n for ri a 1 ;. c G Π “ uisesees , <pp, 51 7-531>, Jo U '*--.3. 1 .1 Ç.I /A,· - ·’ . . Toco 1 οοV. Vo 1 1, Mo „ 9 : Ss pte-.de ;·-) 1 ·:;3 l:. » l-! Thoma s et s 1 , , "Harrow Tran splantation for T h a 1 assemi a ” , Í PP . 4 17-4 3/ / * 'γλΓ\Γ: ais Neu Vc.r ·*-ί "i fídsmv o f 3 ~ :L ”·η .. 4 45, 1 V.ÃG oljÍG .3 Γ' G to t s-1. a q e r al ou. espire 1 us ando agulha G de 5-.Ξ pi ração d -3. iT: edu. 1 a n o rn\a o õ. Ã. ·£λ oj 3, -G 1 são rsáU: a d os mu. 1 11. p 1 o s a SOI-aso G 3. p3. i·" 3 L d -3 G cu-ist as i. lia cas snteri. o G‘ poste-ro- -ã - -n 3 1 C p-, T -co d C esta- no do dador, A med u 1 a s c o 1 oa d a GMT LG1G de ou 1 tu a da OiC 1 d. LiG Γ 'uif in i z a d s. s -,L .T- G oguida, as ando f 1.1 tros m o t é. 1 : r.o·:' , í: i- 1 tΓ ata s fi m de reme v s v S S pj. relas oss sas e gi obules G G'-L'j os a pr-a ori.au ui L G. G LiG C 0rv;; ·.*· c m onocoluls-„ Na sltu a. d a. G ,ci ~ . iS : S d 8. a dm ir, i g t raçdcj da medo la óssea, a medo. 1 a ,£· m fu n d i d a

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li;tr U V ' C U S S!; ;S Π t“ S;1: “ τ' .: C .1 d τ'. ~ ::: - tv : .Λ τ S :: U á *. : i U U ~ ; ·...; ^' 'T .. τ 1 ·: miqrsm par o espaço da. medu la, prol i f eram , e evsn tu.a 1 men te restaura.iTi hema to pa i ese normal 0 funçS-j imane- é pravávílmente importante fornecer tantas células de medula óssea quanto possível para aumentar as perspscti.vas de sncerto da medula- A seguir ao transplante 0 doente usualmen te recebe uca certa forma de iiiiUiUiSupr^siau tal luúj SSfi dG admn i st; a d o me to tí "erato cõ a c io i os por ir: a , numa. tenta ti. va para evitar cu. pelo m e n 0 ODO i í i c a r a doença emerto-versus-tc spsdeiro = Os- e remo los que —. — CP quem são inclu idos a fim de auriliar a compreensão os ranta nas não decaem ser elaborados de modo a limitarem c invento, EXEMPLO A ‘ Cu: u: ara tive) 3 ti I enes 1 a mi nete t rs.ms til enefosíó- !'!!..: m r ssi ρ 1 e n t a d s •ocriãdo squioado com u< .O; i-A;— _ p ..... 1. ... : s ·. " ; · -u: dc aapa P taca, fanj. 1 pa ra gotaj a r, a - Ç;. rs de ... ·. ·. .- arreq^-í'·* õ c- 7 a r 4 , :ã q - a n a s ( η ) á. c i d o fereso em 10 0 n c 1 a. 1 1 ti-GS < ·' !- ) de O qaa desg a a a i f i c ò ah c0 1 uc:ã0 do é. C i d 0 tosfo i"oso foi rea lizada ocr a.q i t *?. C d C ? d : J Ό então 1 j.L mL Pa Sci.dc clorídrico c jcce- t"áJc, 0 rau ; cie : : U: i -j t.J “ qte j arneri to foi cs.rreça:t com: lo g de eti iened iamina e 3 justice para. permitir srd.çãop ;; ' ' - a gota da e ti Iened iamina à colação :ã UU-TOd'; "i J· d i. C Uír c c- h p ó e • r- - . lucão ê submetida o :"e4 :.:.asando una ceder tara d a a Ι- U. ú-ó 7 7 nar to, itq f i. r> d o pa r • ... .J ... i. Litj u ta nafluo de una. ho (“ou , f an i 1 do g o te j T C H t O foi carr eqado q om o; oe sc lac 1 de "ο:-;: ai de o : : : · .-0 ] "'ι ...... “ foi -:.:..0.c ienaco gota a : . f a d a.1 r s nte cm q 5' --dõ de duas HO!":? ~ com 7. ~ j .7 i ο ι a π t o c o n t i. n a o a fi ~i .ie T; í.rd·'·?:·" C O f 1 u C d :.i ;·’ a Π t. S a a. ri r. u

BAD ORIGINAL

s 1 ds i d G ·, c ? o i a t u i" a duas horas adie icnai a du ron " a ^ ‘ ot e recip i tou » A f i 11 r a ç }5pois ·.. ··.:· se tsr adiei j';5ja todo reacç^o foi agit ada SOb ΈΕΠΟΟ E-Π táo dei a r r duran te e s s e per í Ddo do C_ per vácuo seguida por água fria dá origem s ácido ati Isned iarnine··-tetrarneti 1 orisfos-f ón ico ( EDTF M ) ,

Eramo lo 1 .c i odedec 5.n·: FTeparecso de ácido 1,4,7,10-tetu~ trameti I ©nef osf ón ico ÍDOTidP) ,

Num frasco de fundo redondo com três bocais de 1 õá oL. equipado com um tsrróíistro, condensador de rafluro, a reu-ss‘:.i.,;en--to pare aquecimento in irodu i ram-ss 3 , a8 q (20,2 mnole) de 1,4,7,10-tatraa:scicI ορodecano a 12 mL ds água, 2sta o-Glução foi tratada oom Γ7,2 ml. de MCI concentrado e 9 , 2 g de H-.F0-. (87,3 mmele) e aquecida até 105'·82 A suspsr:eáo sol; rsfkr;o fc;i acidada vigoro sana·: it gota a gota coo 13 g 1 1 O -3 . : d cia) da formal cerdo (3/2 em doso em água ) G Li r ã.n to um período d G Li ΓΛ ,í: HO Γ L , Mo too desta pariodo da cera::: e raaoc áo foi acusei da sob rafcco fuis 2 heras a d l c i cn a i a . G 7· 5 O C G G o c a 1 o r f o i ode e v ambiente (cerca de 2õ~30‘-'U ( durante 6 rosepão foi sotas concentra d a in a:'.::: r horas, A s o 1 l-ç ac; ora GH; i sé 1 i d O L G S t ,an ho ave rmeihado viscos -1; - 1:2 de .L ... ua ao sao i · - 11 c o : u a 1 O íTí g c o u ent ret an co S 3 0 1 i d i f i c a r . A t η 1: gg ver ti: d a pa;-a 420 .T;L de ao a too a •dicioriaLusa uma. ccrçfo o o i a 1 i d a d e d ? sus per o ·· o f o i f! agitação vigorosa:, 2 precipitado esbranquiçado resultante feri. filtrado ser:. vácuo e seco durante a noite para dar erigem a 10,8? g (9 711 de randimen-to) de DO IMF' cré. Uma amostra de 2,0 q (3,,85 emole! de 20 ΪΗΡ cru foi d i sso 1 vida ar: 2 ~L da ácua pa la adição da BAD ORIGINAL &

de amo nio ccncsii t. Γ a d o 3 t, 9 mmo i — ·. o 3 cr jjrçces gg lufrcL. ρi' a u e. r or icj em ar uma sol uç ao c cm ρΗ:~ 2--U .. Es t 3. soluçar: f Q j_ eniido adicicna- da to da de uma · ,;3 Ξ S; 4,5 mL do MCI "Γ N ( 3.3,P mm o 1 b G ! n mi. stura - d a . e d ei ;·; a. d ã. re ÕOUS e r , Ac ós uma hera começar 333 3. formar-se peg usn o s c r i. s t a i. Ξ, •J. O t am to c Uãd rada 2; . .· *3 -3 f L- ··: 3. 3. d G i ” w. I. :a:- da -vidro .· a a i a; o da suporf i c i e d o 1 .leu 1 d O Dei ccirse cont i nu ar o de senso1vi- man ta de cristai. s sem qaalqu o r pert baç3o dur ant g ;n a i. s 1 1 1 haras s d i c i. o n ar i s e a o 6 3 esse oer io do d G t. empo os cri stais foram retira.- dos ευ. a.vemente d • 3. :3 par odes d O V 33 0 , .c. 11 trados, 1 a vj.dGS C cm quatro porçog s de 3-mL de áq u a., i.s s eoo S 3 O ã r até um DOS c const ante para -=i (— H -3 er 1,1? d i ;··' and imem tm de 6 d λ 1 d e s 61 i d o r r r. sts 1 i n o bravica Ό07ΜΡ, G,gigd

Um fnas ce de fundo redondo, com ar: Cocais _· _ -—.cr -> m.L f i J q. 3. 3. Γ G 3' -3 -3 d G G GiTi •1. O .-2 ·_. -i .·' q -.3,04 mal asm d e 1 4 , 3 , 13-tef, "333 3 3 G 3 α 1 c- dodocao o. Adicion ou -se s · :·· ·: r.e crase o 14,0 g '-,170 m o 1 o c· 1 — a s i α α f osfcrccc, 3 b gL de acu-:·. des:..lj , 3 3 3. 3- ;. ··· _ de S :::.;. ci o r 1 d r ο ο ο ο η α ο ~ t r s d s- Οό ÍÍL : Ο : ' · · ·· foi. ligado a ν.α ο οη d er ο s d o r de refluía o er; u i rosca cor: uma basto oara aqitsr, e com um áan^ecetro adaptado com u.o cantrolador do fermcre mu.Iaçdo Uma sclcçaai separada da 2ό,0 g (ç; 32 moles/ do soluçdo do formal de ido o 372 aquoso. foi ad i.c J. ornada a c... m funil ria a :1 i ç 3 o - · ift-í ou a 1 iqadc ao frasco» G frasco foi levado á. tempo ra. fura de ref 1ο;;ο (cerca de Íõ50!l'í ccm -g i. -d·.· urrando um interv ida ientaraentr adio de .53-43 minuta emcerataroi ; foi adicicrada gcrda η o ο I u. c a o toi aqueci· ! i c I. c n a i. a: BAD ORIGINAL d

A sc 1 LiÇaO da reacçáo foi ir s n s f e r i d a o a r a u ί ' frasco de G Π d o d _ cr úb õõ mL a ligado a un agar ο lho de ·Ξ: V S. p O ·-?. G ά G· A so 1 U.ÇaO foi transformada nu.íí semi -s-E 1 ido côr ambar. not a- a t ã íaperatura nunca s acedeu 42 ::’7 ) , Q semi-sói ido VI SC CSC í o i. trat a. d o produzindo um óleo viscoso oeqajoso, castanho claro.. Esta 61e

com apror inadamor: te 3ÚQ rnL de acetona grau HPLC

G ·’:· J G; 3 O n G foi dissolvido agitação vigorosa a 1 L de G G S l' 1 S. :t ~ acetona foi dscs óleo de cór clara foi SOCO SOb vác u α para dar origem í rendinen to de 7óh ,; de DOTitP ::: ru .. A 13, .1 g deste ϋϋΤΗΡ em 22 mL de água e adicionado lentamente com ada a o i 6 6 q ú foram ad ,i.c ion aços ó 7,3 q de água tíesi on 7. cada j un tamen te cci um cr .1 . t a da sem ί n t eira e · solução f..... deitada repousar d ar; t e a π o i te , ο rec i pi t-S. do rasu i. tanta foi filtrado sob vácuo. 1 avado com á q u. T G S S 3 eco -vOD Vi.LUO pi;' a ciar origem a 4,75 g d e DÕTHP ir e q d i mento d e ΕΑ Ρ s a lizou-se u;na pu r i. d 1. cacão :: o s 1 e r i o r cíi ssolvando G .. (5,47 mmo le) □ e PU ΓΗ- 5.1’i ter i o rmen te remar.i.do em — mu de água G G I a d 1 -i 7 , ” i *G b , 1 - -j·· 1 „ 1 CiijO j . ' f f f f p o Ç .r. x m,ón cm ocncisnt Esta so 1 1 S o v o foi tornada ccl d ic a pe 1 a ac: içEo ce 2,4 mL i Ab mmola) ,ha HE 1 o o n c e π o r a d o s nsssa. cl ume - ·:c : p í. _ ___ _ _ ; u-ss r.m s ó : i d brsrcu E s t a? o rec i n ;i. ta do f of i 1 i. r a d c: c o b -· á c u o e o e c: o o ar - a t. o·, - iqe.n 7,4 2 g írendiment ia 9 L 7 ; d e COTHP cu - - - içado car _.·_... r i i a c o pi? r um. s L n g ]. a- i: a 1 1,5 mnm ( rei a t i ·, o a q.r; L de iLim, m i — a s p o c i r O a,:·. n EH da F doe ei ciara 1 h a d o . ;0'!0

Ff 3,-7-,- LÍÕ-3 poria sede pescuiaa da i i v s; r - s i d a. d e d c ta 1 uru .

AD ORIGINAL iroduz ido ρ ο r i r r a d i. azãc

9? , GA

'!'oon da 1529,·::.,:^ Pd:'; ,'* : ZqUÍU- U O f 1 u O J O n au. LrSe a rido no rsflector de o; i o ozira de o ;; 10 π eu. t rSes / u > :r> >rd mj ™ ri do:· .l. e* Γ m 3 _a -o'. 53 cd to i t_ í" ír.r; gemaImants rsa I d L 3. í J OT 3 dUÍ "ante 59 a 60 heras, proporcionando ama actividade ! x f i o a do Sm-153 de 1,0õO — 1,300 Ci/o, A fim de irra d i a r Sm^D., para produção de Sm—153, 3. qu an tida.de desejada de a 1 vo é primeiro pesada num rec i piente de du .artzo, sendo o rec i p i. e n te selado pela chama sob vácuo a sol d a ú o numa 1 a t a d S a. 1 LffTií s ii'j, P lata é irradiada do1 rante 0 per iodo de tempo desej ado, arrafsLi 2: e durante várias h O r 3 s e aberta reme ta- mm! te n li íTí α célula quente - 0 recipiente de qu. artzo é removido e t.ran s f er i d o ρ3Γ3 LLL pr st -fé i Li^-Lcltú 3 . !_' ρ3 ra lí ;Tí recipieriLL· de vidro cz qua 1 e e n t K o s ol ado, uma quantida de apropriada de uma so1uç3 o de ácido clorl.dr :.c o e então adioion - -1 ^ ao recipiente por ine ie ti e UVÃrJ \z td 1 2. ! ! -q -.r. -c\ 3 .. r de dissolver 0 5 *T" , Uma. vez o Sm· n ··—. — -r d is·SOl V X OU a soluçSo de s a. m a r i lí m é d 1 u i d a 3 té L!Ο VO 1 LI:!ie 0 D ra..... ^ H - rv 1 a .. . .. -! - , . m q s r τ· n . ^ _j r„ 3 --- -j " - d i SSU I Li d. O original que - 0 ivtem os restzo d O r“ ec: i. r .1 en Ls de ir ra. — d .i. ,d.o de t e.cr t 0 0 e tra .-· s fenos no.- ,e:o d e u. na seno moa cama um r ao i p.L an te de vic/c ca!"a 3 OVO i LiODG , Fõ soeu eo-dG de em. saPo " ""Ho.

Ho 1 rolo ;'- 16 é m aparado pesandc 1 o o de Ho.-, Lm cara o n d roc! lz: ao num γόο ciez d p cz zzertzcu Q r?·: i mi. erres d· selid:! o ... ; ..· .1. J '-J iS.'.!· .. S. ...O a.. :: ! I. : : .i. O ·..! U V O O n.Z: . ..i C. ;_OÍ :-J. Jrdzã.: r:í aaa t:a. d, irradiada ( l: -U-V! 1 oen to durante carca. da 2:4···7.Ιι horas) num a m-.; '...ν ( a I a· l: i a r .;í.a P r o n z i r a ·:· ·.....:. ;· f 11...; a da raadr Css de S z α 1 :· = >Lt *> itr nsi ο η'- - e sq .. < „ ~·::· 3 1 m~.a::! i ap t - ;i o rscipients é aberto e 6tid C- é dissolvido u Cl Normal - p } . ?cde ser necessário

BAD ORIGINAL A

aquecimento. Utiliza-se então água para diluir a ustra atá um volume apropriado,, Ε);·5Ι!ίπ 1 Q p

Preparação de solução de ^Gd ,,

Gadol iniuíir-lo? é preparado selando óxido de gadol mium (1,1 mq) num recipiente de quartzo. □ recipiente é soldado no i n t. e rior de um a. lata de alumínio s é irradiado durar te 3Θ horas 1 q HUtT; rs.setor com o. m f 1 uuo de neutrões de 3 r lo nau t_ rbS 3 / i fi"' » - ·.···/_; , 0 con te o ui o d o recipiente de quartzo a d 1 3 Ξ o 1 v i d o u sandc:- HC1 „ Adiciona-se água a fim de obter uma. solução de bui - 1 o·? tnn HCj. d ,, 1 N . ΕηΟΌΠ 1 n 6 ·'· - upãc d

Uma scluoso de ΥΙγΙοο'-'-Θ comers: 1. a 1 mente disoon.ivei

Hd; - :u 1; i o n al Laboratories,, uak Rido f o rnn de 1 00 ítíCi/G , 33 mL sem osícu1 o a cano o tr1 c 1 oreto em PCI bui r.L Pr uma solução não i_ a d i o a c ti.va de YC1, (0,0 003 M) ΟΠ; Hul 0. t N. Uma pó ~Ç^.n CÍ :r‘ 9 nc"’ (2,1 u 1.0 ' moí ) de sol... :: 2 . ui e YC1 n ã o radica.:: tive 7 7,1 n d 1 7 1 C :ia a 45 μ!._ de solução de Y-90 pe:-.a ui ar o :nicí,n/n n unn solução fi. Pa Vbl_ a 2,22 a 10“4 M zooten uiu) Y-90 , \

ORIGINAL A

meneio B Scom_oa r atiqom rn-EDTMP ,,

PreparaçSc de

Uma solução de Se 0,, 3 mri em hci ruir.; foi potência da ο ο .'η •m Sm-153, Tres mL deste solução foram cran sferidos oara um rec :i. - planta contendo una solução saca por conoslapão q .·· NaCH e ácido e ti 1 ei"; ed i an i ne r.e t raaie t i I en e f os fon i c e (GuGro) « A Lonce:: ti-eç;;: .o rssu I tanta de EDTIfP í D 1 de 3c nq/mL e o pH v a r i 0 r entre 7 a o -J ora n obtidas r eI a ç Sss :"í.-í i ras entre lioando e reta 1 d i ]. u. i í ; d o a so 1 u.ç ão de sfoot Sm -E.DT 1; r om soiuçao de mm e a jara r,do o pH para 7- A quantidade de me c al encontrada como Li D coll 1. ero f O 1 datar Οι r. n a d a p o r n e i. o d ·- orooatoqr srf i a de P n r j.u ~a :a t i 3 n i r a obten do—se liγϊ. valor CJ· ”’V na ra todas as soluçSe s, r, ^ D D 3 p ragus m aoley foram cair a d a r ac1 imata :· · V., durar te cinco dias sen d o •ar": tão injecta.cios com 1QQ líL de solu <r m e a - .'0 - mulocela e ia da -ã u da, “r r a t o 5 pa s av an srt -s 120 e 1 t f m g na a 1tura da iπ j e LÇdD, Ao ús 2 horas oo: ratos "mm sac r 1 f ir: a d j a ,·; j 1 u ração· o envio a 1 adi s soados,, A puartodad s de r ad i c aot iv ida- da tini c a d a t e i d o f o o d d r a minada por cortac DD Ti D D con tecior de c i r f i. 1 a:: ã o de tal aoor: 1 a d 0 oõíí! uo analisa dor 0 om múlti olos _ an ai s . As ooo; taçen s for a r c erma radas com as c misse ns om cal rães ,1 a 1 d A a. f s m d et det ιΓ;Π ma:'· a peros-tapem -1 _-< os a en e a rl a tec l d o do íprcdo. A pei"c a ;. t sem da dose lojeot a d a n 0 f i ci a d o pm 'r rm laçSsc :n vá i a £ laçSas .miares mf r - r m T! 1P e 5 -·, e i n d L c ada no Quadro I , Gs roerdd . ddedrer tar pv .0- -! ·; ..." .. — a tos a·--·- orto ds :e:a-r m ·-; i o

\BAD ORIGINAL

Quadro I % Dose Injectada no Fígado com Vadias Relações entre EDTMP e Sm EDTMP1 L:M2 % Dose no Fígado 0.002 8 1.8 0.006 19 0.64 0.011 38 0.33 0.023 76 0.17 0.046 153 0.15 1 EDTMP é em mole por litro 2 L:M = As relações molares entre ligando e Sm :_-orr.: . i.o

Preparaçao cí5 " EDTMP U ir, e s o ]. u. c: A r> d O He D , 6 iiiíl eo; HC1 ' · N foi eotenc isdá Ho-166, Três mL o; —' st a solu:: -rlO 7 Ο Γ 7, iTr transfe Γ Í. j G s para um ΧΡ-ΙΟΓ: r.e COn tendo U ffiS so1uç do 0 0C0 ç:or· Ο f"; Q 7’ i 7 Ç 7. O do MeOH e do e ti. 1 ene d Gemine 10 t, r ame t .11 ene t os ?' c·” c: c n 6" GGGGOr-i tra - resultante de EDTMP foi de 35 ος ' o ·_ s o pH va r i cu e n tr e 7 e l-oram obtidas ;·- ;.· l ; - Des baj.e as oot'·-- 1 i q a π d j ,7; o r ; .:,:7,.- iU'_e.O e O ΟΡί jl r-'. de Hg.....ELO Hf' Põe dOluCrí de H: d i 1 u ir; ao j u. b t a g d o g pH eri t e 7 e 3, A quantidade Ge matai eocon tr sd Tl”-‘ ea ee ccmρ g;j ..·7o i datsr'iTiiníd.3 ::o c reme toq ; 'a f 1 a de c '-j - ion ma íar, tc GrzeeG a va 1 q:-g5 .>v77 ορρό deitas a oA ; BAD ORIGINAL â

Ratos ti pragas Daw 1 s y f oa m d e i ; e.do as 1 ima lar —se curar· te c i.nco dias- sence en tao injectados cem 100 uL da s soluções de Ηα·-Ξ27Ί’Ρ pela veia da cauda» Os ratos pesa'·· - en tr '3 130 e 200 q π5 a 1 turs. da li í J w vau « Após u hufib 05 i cíL"- T *_-!' afí! a a.’_ í a s isdut por lUídOÍÍO rpryiCãi (5 TOraíTi diSãSCãdCS . rt 0) U 5Π t. 1 d 5G S de Pv.5jj.Ue.'.. ~ tiviclacie em cada tecido foi determinada por contagem num con te.dor ds cinti lacSo da Mal acoplado a um analisador com varias canais,. As contoqens foram comparadas com as contagens ern padndes de ICAgL a fim de de terminar a percentagem da dose em cada tecida ou. ora?o . A nercen taqem da dose inject a d a. no fígado para, τ o r m u. laço e s pgiti várias "siãcSas nnliei entre RATAR e Ko S indicada no Quadra II, as números repreeentam a média de 5 ratos por ponto de re f s Άπι ia „

Quadro II % Dose Injectada no Fígado com várias relações entre EDTMP e Ho EDTMP' L:M2 % Dose no fígado 0.042 70 0.07 0.030 50 0.08 0.024 39 0.07 0.018 30 0.10 0.012 20 0.17 0.006 10 0.79 0.003 5 0.94 1 EDTMP é em moles/litro 2L:M = relação molar entre ligando e Ho

BAD ORIGINAL

L

P r e p a r a ç á α d e 1 ^"" Sm - D 0 T l·: P , ! J 1 i q a n d o do 0 emolo 1 de água d e s tilada e 15 pL ce naOH solucao foi transfe rido para um C mg? tc;. o isaoi vico em h/íc με 3. destilada e 15 pL ca naOH a 5011. Um volume de 15 pL desta j foi transferido para um recipie?vte contendo 1,5 mL de soluçSo d e Sm ?'Sm y;i3 nó; em HC1 0,1 N cravado com 2 uL de· marcador Sm.-1353 D pH foi ajustado para 7-B usando NaõH e a quar-tida- de de ?-m encon trado como um complesa foi s vi me 1 .js. -Rui tal coma foi : · · · ·; · · rr i.na c o por cromacog a r i s ce per mu ta 1 nica . Isto propor- li.GãOr U ma só 1 uçiío cor carda Sm a. 0,3 mil C C-Ti 3. :T, 3. .... ... 1 _ ._ o,·· ._ . Ί .... i c:f!_· U .; x :J. entre li q a n d o e metal de apr oaimadamente 1 Rate s Spracue Da wley foram d S j. )' cd. j Q 3- ao 1luma tar-aa durar: te o i n c o dias sendo ent ao injectados- c c ui 1 30 pL de solucSo de Sm do sc r:ta anteriormsm fe pela 'veia da •S 3. 3. da '"1,-* · _· o:· ratos pecavam sn ti "o 1 u 0 e 20 0 g na a I tuca da injecçác, H r- 2 -s 0' Π !_' ] S _1 ; —: !_ 1 _l : J_> i' cd i ó 'c;. cd c r 1 f i c a d o si fjor _ c. a çáo oervioa. ] ί f c dissecados.,, A t ? 5..'. 3» ; C 3 >;j . ê de de r a d i o a c ti v i d a d e em ceia teci α e -Γ .. 3 i de terminada. por c e~ ts.g ee num o ... ... L. .. ... _ .j.....d |J! f '.CD.; L, ϊ :.J cv ·._ c. : 1 til ação de mal •SC O μ lede a um a na 1 i. sa Cl IJ : CfjlV; v á r i o s canais·, HS contaq ene fo r a*r: c ca oe radas com as· e em padrSes· de : Gã pL a fim de deter;?:!,na?" a. parcsn taoem da dose em cada tecido cm orqSo. A percentacçoo de dose infectada em varies tecidos á indicada no Ocad rc III. Os numeros rosassan eara o mêdi: atoe por pontos de referenc. IAD ORIGINal «0/

Quadro III % Dose Injectada em Vários tecidos para Sm.DOTMPl

Osso 58.1 Fíqado 0.06 Rim 0.27 Baço 0.004 Músculo 0.15 Sangue 0.004 1

Relação Molar entre ligando e Sm aproximadamente 1 5

O

Ho-DDTtíF· . (J ligando do o dsnplo 1 (do oq‘ foi d ia solvido em 873 uL de égua d estilada ·= 15 μ L de MaCH o õiC , Um 01 u p· ,·£= ; j ..·£= 3 '2' |,L. d o . . i. .. :o:;buçao f e j i. trsnsfs Γ ido pora um recipi er-se con tendo 1 ; 5 nL d e de Ho (Hc 0,6 ít.H se HC 1. Θ,ΙΗ __ i_ ero i odo ccõ ? i-L. d.? ,η Λί i-,~ ,;··· |-íq — t AA } , !_i H 'f O í 3 j L( 5 t 3 d C Jír;. —b Lttí.nbj N?.UH S ? ai com o· foi notorvrÒ! -;írir pon o eoestograf i a do permut isdo proporc j.oool; Gv;a SG1uç3o o q-η tendo Ido v ·. 6 vj o o o í.í.íyí molar' er tre liçaOd O 5 metal do a.q r"o d iíTisdarnen i. _ J. - .L =, -

'bad ORIGINAL U----

Ratos 9praigue uawiey ícram ciei ;-ados sc i imate.r-s.; durante cinco dias sendo ent3o injsc tedcs com 1 €><:> nL da. solução· de Ho an ter i.ormen te descri ta. pela veia da cauda, Lis ratos pesavam an tre 1 d id e raa π na a i cura o a in j ecca.o i Mpos· u nu; us as rat. ue· foram saci"]. tiçados por lunaçao carvica j. e τcnmu u j:: . a quantidade de radioac ti vide.de em cada tecidci foi determinada por contau8iT! num contador de omti.laçdo de riaI acoplado com um analisador de vá. ri os c sr- a i s . As con ta.qens foram comparadas com as contagens em padrões de Ιου μ!_ a fim de determinar a parcsn taçeii o a. aosía em cai cia asc a d o ou. orqac , -· ncu . -_·η c a· : .· a u---i c ·_· n u ι π J s1— ..aG i.· em vârics : o. r. · â indicada ro Quadro IV, Qs nóíssrcs repreaercam a media de 3 ratos por pontos se rçfarsnciã.

Quadro IV % Dose Injectada em Vários tecidos para Ho-DOTMPl

Osso 57 Fícrado 0.07 Rim 0.4 ---Rsrn 0.006 Músculo 0.3 Sangue 0.07

Relação Molar entre ligando e Ho aproximadamente 1 5

BAD ORIGINAL L- Ε UeO D 1 Ο

Hrepa.ração de 3m-D0TMF· •a me - DOTMF: „ UiCia quantidade de 14,5 ,T;õ .11 .z 1 ag ;':··. í”, 3 -Z do 2 i r Γ*· ] 2 foi ! · I Π cana n U m r õ C t D i a n r p .· dissolvida. em 760 u.L de égua e Ό p.L de Na 2H a 222,, Cm voluos de 1 „ 130 uL de ee μ-ê - -y -· o d e 2 r ( S m 0,3 ,T;M em HC 1 Ο,,Ι N) q'.'-'- foi crovad •5. com S m— 15 ·- f o c o 1 o ca. d o num r te c ipien - te .·;-í μ n - a au lona. c -s e lê μ L d e 2.ui o de i í ga.r, do „ 0 pH da 30 1 uçSo foi ajustado par-a *7 -8 usando N a. OH e a. solução f Q 1 feita μ a cear atraváa de 3 colun as ρ1àstic as c sn t e fí r.; 3 1,5 mL de resina pe rmutadora de catiSes (6>od hs.de;·; C-2 5 d e γΊΟΠ’!:; c i a. ) , A q u.ar ti. d ede de idi - ;„-_u2':íj Ui~- 0 Oífi 1 Ό i u i deter;?- i. na. da oo:,io teu do u;n va lar de 992 õ iTí croniatografia de per mu. ta. c 31 i ó n ?- c a . Cr -ο 1 are ds 1 . 1 3 0 pL ri e •o; — ^ ·._. " a. a de Ho í Ho *·', 2. · j ·._' ,7,21 e-n HC 1 u., · N) que foi cravad a. com Ho—16 a f a i C D 1 O ca. d o num rec ipien- .......f s a; j o e a d 11 i. o n a ; - a r - s s 20 μι. ;Í ·- sol Z d :· liga ;d o ante- ·:' :l ormente referida. 0 pH d 3 s o I u ç a o f cj :?,J IJ st ao o ns.ra. 7 ...o n; endo i” ' JH e a ecclucão foi óct p casse;- e.t -ar.' : ; ;; q e d c o 1 a n a s ... > £ !- - - stccas co rtendo 1,3 mL de resina p e r m u t a. d o Γ ê -· ,Ό a. a l 0 es iCsrh ede'; ·-- _ ·— -r de Ph erraria; „ A coou tida .J ... de Ho co inO μ o r c 1 cu; f o i. d -1 '·:·; •r.r::.r;3- d a ccco tendo o valor de no λ DQr “ΓΟ m a t : * a " i.a de t c a. 1. i. ó -

Ratos bpraque Dswlev forjo doirados scuoatar-oe durante crnoo fias i ur r:; írordc injacraOuí cor· 1 23 μ!_ duo eo 1 cupitas aí e c c:; ~ i f.a. s an terioríngn to pele veia da cauda, us. ratoc çaravã"! entre 152 e 222 q oa sl tu ''?. da. ir j a r, .--pia 2 horaa aa ratoa trais . . · . " r ·. -r ··· r-o i'· leracao carvacai , ·· tecidos foram retira do a, pacâfrã e a c.rnn tida cie de rad loao t a. cidade 2; i Jeta:·"; ,;a aada r-oi" oor taqen num contador' do cindi 1 ?r'er -de uai acoolsdo a um aoaii?à-!or coo vários caoaiao Ao cootacore em cadc tacuio fora,;;

BAD ORIGINAL i comparadas com as contagens em padrSes Ce 103 p.L a fim de dster— ínirar a percentaçãíTi da dose em cada tecido ou. orcjcCo. A percentagem da dose injactada em vários tecidos indicada nc Ou.adro V. Us números representam a média de 3 ratos por pontos de rsfsrsn-cia.

Quadro V

Prepar de lò:M,o DOTMF' „

Um volume de 0 ;i 3 nL sis : tivo(õ,A mM) em HCL 0,1 N fcs. mi si Ho-136 (também õ,ó rrl sn. Mo, diss piente de plástico» A isto adieis rc ) :!a ha 1 :7'ilU;u a á. r a d i s: ac - zu.r ado c OiTi 0,5 rn!_ c a so iuÇMO d O 5 0 1 a 1 d S: cã |-:C 1 0 , 1 : ) n um rsci - :,n a rap-s 0 μί- da urna so 1 u.p to

BAD ORIGINAL

aquosa a 33 mH do ligando qo fc.Xemolo v d s só di o (õvv) len tamsn te ate o pH var tacem do Ho total encor; tr sdo como um hoi adicionado COiTl-J SSiOdíj iUJãriur ΰ sntra 7 ·: omolexo fc hi d ró ;; id O A percan-deter.Tiinadã uor ar;ji!ÍStO:-.r 3T IS da UaV .. d r ώ t i rfi i-_ r r

Beis ratos Spraau.e Davrlev foram deixados ac 1 ima.tar--se durante um per.iodo de ó dias; sendo então retirada ama amostra ds ssnque diâriamente da veia da cauda e a con taces; dos glóbulos Pranco-s sanou insos toi d et ar.'π i. π as! a por an mennos rarvsl ncrns; i ~ zado ( Unonette í sst rincó de tèector:---Lrickinson ar;d Company( „ No quarto dia, ds rateis com os namoros d, -- e n ror ar i. njectados. com 0,9 mCi (73,3 NBq ' do coitcísiq ar; tenormen te referido,, 0 peso do reto nesta altura variava sners 16Θ- i 5·ϋ o» Mos dias 7, 3 e 9 a contagem dos glóbulos; brancos sanguíneos foi determinada de novo para cada rato,, ã Quadro VI indica a contagem dos glóbulos brancos sanguíneos dos -'atos injectados (2, 4 e 6> em ccmpuruçóo com ratos testemunhas (1, 3 a 5)„ Existe ama importar; te quebra rcv vãlorab da con oagem inguirei dos ar: ima. Is : "itntv em com:pa-

'bad ORIGINAL \

Quadro VI

Contagens Glóbulos Brancos de Sangue

Rat’ Day 1 Day 2 Day 3 Day 4* Day 7 Day 8 Day 9 1 17650 16500 18550 19950 20550 19750 21500 2 16550 15850 19900 28950 5850 7950 7900 3 21650 19250 20300 20550 22700 26550 26050 4 20900 20300 21500 21300 7400 7500 7550 5 20650 19400 20250 20950 18700 17700 23750 6 20250 18400 17450 17600 5400 4750 5350 *

Data da injecção

Ratos 1, 3 e 5 são testemunhas; Ratos 2, 4 e 6 foram injectados com Ho-DOTMP t. D 1 Çp

Preú: ςΚο da -.OQTMF- H '3-ΓίΠ do do recipiente a foi dissolvido em U.:'i voiioa da 1 , μι- da ; M) rjue CQRt..Ír:ha qUSH UÓSCaS Q roa · .ao d: 5 -dirija: a : .t o.. Π oH da ãaluçSo to: aj

Gd ao - oooplaao ~oi a d a u atado paa / A 0 i.i L. d a á g ,P; rrr pL d Tz' Ma GH :pi UÇ Aíj ;:i =? v Γ· • ;! ,τ.Μ 3.Tí KC 1 0,1 diarc ;r íJ O *’ Gd ... J: o f o .1 C O 1 oc ti c; ΓΡ.'.ΙΤ: ’ - ·- ... ·? -·. v.L ..5 ;Zí 1 U : r\ -1 ·- - '-J a.;"; .! — s r a -•3 íJ. '= ; n ào MaG H - í H U 3 π t id ^dtr :ar:n i. “ ’!· l. .. Pd j r :*’ V -:rf. 1 c r ? A /, - · _ _ ... ,.,,-,--,1¾ ’r - r -ti ó n ia a aor crooa T-Opro : i i o·-; -·-·

^BAD OBíG l

Um rato Epraque Dawl ey foi deiradc a c I i.ma tar—se d u;·un te c i π c o d i a s sendo injecrado com 17c piL da sol uçao descrita ante— rioemente pela veia da cauda,, U rato pesava 1 íCT ‘ΟΓ i w :J q na altura da i n j0lçpo. Após 2 horas o rato foi sacrificado por luxação cervi- cal e foi disssc-sdo. A quantidade de radioactividads em cada tecido foi determinada por contagem num contador de cintilacSo de I a c co1 a d c ccm u m a n a 1 i.sador com •'árics canais η rido :cá · J ír1 i | tec: í do foram cempa radas cqp as ccnhaqens em padrões- de 17 f 1 m de determinar a percentagem da dose em cada tecido oresãío, A psrcen tacem da dose injeotada em vários tec idos é i r d i c a d a π c 0 n a -d r c VI I „

QUADRO VII % Dose Injectada em Vários Tecidos parii_gd-DOTMP Tecido % Dose Osso 50 Fígado 0.08 Rim 0.25 Baço Músculo 0.08 Sangue 0.06 *

Contagens no baço situavam-se abaixo do patamar

bad ORIG

Preparação de ' ' V-UO I !l!··'.

Uma so ]. U. C S>. Cj ‘-ô ,4015 .·! do 1 içando d o t.em p 1 c Ξ foi preparada sendo adiciona. da uma por çao de 22,5 uL ( 3,3 r 10~ m o 1 ) a 745 i.iL <2,1 10 mol ) de s o 1 u cão de V- C'õ do Eremp 1 O d , Adiei CCiOLí • o a 1en temente hidra ;; d. d :. de sidio (5 02) a te pH a tingir 7,5, Uma adição de 10,f:·' .•d da ã-oi Lí ção soíí; veí. c u 1 c; a d n: lonad a; 1 õ õ md i /0 ,53 r.L de da pa ra 1 evar a tagem de Y tota sendo superior Y-7» :: o ; π :· j-;;emoio 2) ~oi então acrescenta- act.ivida.de especifica a 1,0 rCiOdií e. .. A percen- iContradc como us complsro fci determinad >V. oor croma todraf.ia de osrmu ta ca. tióni ca. ,

Seis rates Sp-sç durante um período de 6 d.r sangue pela veia da oauda

Daeley fora.o d eirados ac 1 iiratar-se rende; então retirada uma. amostra de ia çam da g IStu lo- me. nu. a. 1 rored. i. -,Ο,ΟμΟ , l 2 ' n ; ί c eoet Ld O u Cb:.G.oi t Γ lic de o. cor" 1 0··) li L í:I o t a s inj ecçce o ccmp 1. Ld ; :j v em dos π I 6bu I C;' cctal -:i :ô u loa b renccs d- cão c : -r f- brancos sancuíneos foi determinada oor u:r método manual riorod. r ca.dc i a s m ais t a r d e (dia -· - 4 ( e ..1 .1 c\ .“· ·' :r.‘. .... ;> . cl lei " d i a - O ) p "atos. 3, 5 e 6 foram injeorad mol e- ' ""v-l-0TU;- ai ; te r i c i- n--.-n n tl.n :u _ ' .· C r: a.:: a men te 1 toen o i ‘ :Tl C: nto referido , Yoo; di ao cí Π ·“ -I; c: ngul. r, eos foi. de rnvo d õ r a hoc „ □ Guadrc VIII indica a con Iri drPódaa (1, Ge 4', E este uma C 1 r S S:· C :: _ 1 ;õ bads na contaesa

BAD ORIGINAL

QUADRO VIII CONTAGEM GLÓBULOS BRANCOS DO SANGUE Rat’ Day-7 Day -4 Day 0* Day 3 Day 5 1 13600 19200 16100 15000 19200 2 23000 20800 15400 19200 28400 3 21800 15000 '6400 4000 2500 4 21600 22200 16800 18600 18600 5 14000 20800 13000 6250 3400 6 15600 18000 13650 5550 4200 *

Data de injecção

1 Ratos 1, 2, e 4 são testemunhas; Ratos 3, 5 e 6 foram injectados com Y-DOTMP

Claims (2)

1. nu 11ND IGAcSES 12 . — Método pera 5 saprsosto da medula ósseo , caracte-rioado por compreender a admir istraç:3o a um mamífero necessitando desos tratamento de desde 18 a 1850 megabecquers1 por quilograma de peso- ocuparei do referido mamífera de pelo menos une ccmposi-C d o íu μίΌΟ'ϊΟίΌ de medula óssea ooo nreenoenco peio menos um rmdicnucl ideo se 1 eco o :;n ado de entre Samd r ic - 1 53 , GâdoHniij-159, Hó 1 m 1 θ'- 1 6ó ou. i trio— 9õ com·;? 1 e i edos com pelo menos Lim ligando de doida e.minoí asfón ico meo roo í. c 1 oco con tenda uma porçeo 1 :!···,7,10-tí 1 rn~aoaoicIodcdeoano e em que o grupo funciona! ácido fosfcnico 35 encontra li ceda a. o azoto de poli. am ma me a: roo xc I i. oe scrs./ss. de um grupo a. Iqu.il eno; ou um seu sei f i = i o 1 og ice men te aceitável, 2â. - Método de acordo com a Re i vind icaç3c· 1 , curacte-rizc-.tiu por o ligando ser ácido 1,4,7,11>--te tra-azac ic lododecano-— te tr ame ti 1 enof osf ón ico ou um seu sei f i si o 1 og icamen te eme .11 a v e 1 . o a d o 4 d , ' 53 t e r 1 o e d o - Método de acordo com a Reivindicac:Io i pum o re.d icnuc 1 ideo ser Sa<ndr Mo-1 33 . Método ce acordo· con a Reivindica pao radimalídao seu- Red cal In :i .o—139 , ' e o o a; r i o e o o o · Método de eco· rd o· ' o rad i.amo 1 idei; ivindic ao So : e r um: rr l: ·'· a d a o R a i v l r; d i í ^ desde 135 e 5 epabecquerel aar qui loãraae de peso· coroc-ml por d. BAD ORIGINAL Q Sé, — )' Ί é t o d o d D rd O COO

   qu.s.1 quer ms das and;a?riores Rei-indicaçSss, caractansado por sar a ' . 1 : s a da em conjunção cocn um regime de tratainen ta adicional usando peio menos um de entre Ce) um cu cais acsntss s u q r e ·=· 3 o rss da medula cssaa, e/ou \ o ) um ou. ma is acentos quimioteranãuticos, e/ou C c ) um ou. ma.is agentes radiotsraoíuticos ou métodos ,-ad iota r ap 'êdas i o os - ?ã, — Método de acordo com a Reivindicação 3, cara: te·" imitado ror ser utilidade em conjunção m. arradiapto corporal total ou radiação externa dirigida, n to 1 yp , - Método da acordo com a Reivindicação S carscterissdo oor ser uti. 1 içado em conjuncSo com um t uti. 1 :. tando pelo menos um agente quimiocspeutico , ío 1M 'indica d a d 1 1 lê. - Método de acordo com or 3 c-,im i-terapeuta m ! I Cl , b l I c r meu1-ηitrcscur :i; .> ò· r? i. r. „ d imet 11-bussu. 1 111 sina. " a r a b i r ! í id o ima, - método de acordo com qualquer uma das anteriores Reivindicações, carac tericado poe incluiu·· o pessus adicional de t^enoul a.n tacão de medula óssea ceeois de se ter atingido una a..·;.;·..· .; · suaresóía da medula nossa. 13tm - Método de accrdc cem qu a I quer uma das Re m / 1 Ti d 1 ” açóes anterioras ·, o assa: t e i.iddo par composição ser e s té m. 1 e doou ac i -i no Γ-s i i r ’ 1 í n ,-ι·- S s i es τ n sm! : 1 s ãm c ·· 'a administ' -ação -'-Ί ! ’ ? m i. f s : ~D *

   'bad original 1— 14s Hé todo ds acordo cor qcclqu u r s. das ksi cações anterioras, carac: ZdOL' por a CS" o L_-od O Ur 1 idaíldu c π d i. -cara radionuc1ídao sor ds desde 1,1 ats 2.1. Lisboa, 1:1 ds Novembro de 1 VoL

   J . PEREIRA DA c R U
2. 2 Agente Oficid e: Pr:pric-Js.·: Industrial *UA V1CTCS CC^.drM, 10-A, 1/ 1200 LISBOA 'bad original y L II