JP2021113207A - 放射性同位体用ｄｏｔｍｐキット製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、骨痛、１つ以上の石灰化腫瘍を有するか、または骨髄抑制を必要とする患者または動物への投与に適した、キレート剤としてのＤＯＴＭＰを有する骨探索用の放射性金属キレート剤組成物のキット製剤に関する。【解決手段】本発明は、迅速かつ容易で再現可能な方法において、高い放射化学的純度（ＲＣＰ）を有する放射性の骨探察医薬品を調製するためのキット製剤に関する。キットには、少なくとも２つのバイアルと、２つのパートの緩衝系があり、ラジオファーマシーにおいて放射性薬剤製剤を作成する方法に関する使用説明書を有する。本発明の薬物製剤は、哺乳動物への薬剤のより良好な送達、骨痛を有する哺乳動物の治療に用いる製剤のより良好な放射化学的純度、１つ以上の石灰化腫瘍または骨髄抑制を必要とする便利でありかつ再現性よく調製することができる。【選択図】図２

Description

政府ライセンス権利
本発明は、ＮＩＨによって授与されたＳＢＩＲ助成番号Ｒ４４ＣＡ１５０６０１の下での政府の支援によってなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。

発明の分野
本発明は、骨痛、１つ以上の石灰化腫瘍を有するか、または骨髄抑制を必要とする患者または動物への投与に適した、キレート剤としてのＤＯＴＭＰを有する骨探索用の放射性金属キレート剤組成物のキット製剤に関する。

患者への注射のための多数の医薬製剤が開発されている。哺乳動物への注射のための多くの製剤は、種々の目的のために緩衝剤を使用する。例えば、骨腫瘍のためのいくつかの癌治療製剤は、Ｎ−３−ビス（２−クロロエチル）−１，３，２−オキサザホスフィナン−２−アミド−２−オキシド（イホスファミド、米国特許第６９０６０４７号）は、１つの緩衝液を使用し、放射性同位体を使用しない。

米国特許第８，７１６，２７９号は、ベンゾジアゼピンが可溶性である第１の溶媒と、鼻粘膜組織に浸透することができる第１の溶媒と、ベンゾジアゼピンが難溶性である第２の溶媒とを含むバイナリー溶媒系を含む鼻腔内投与用に製剤化されたベンゾジアゼピン組成物の製剤を記載している。したがって、２成分系が使用されるが、放射性同位元素は存在しない。

放射性医薬品「キット」は、所定の指示に従い、放射性医薬品を調製するための放射性同位体と組み合わせられる、必要な成分を含有するバイアルである。この調製は、一般にラジオファーマシーで行われ、次いで薬剤を投与のために近くの臨床施設に輸送する。そのようなシステムの利点は、キットが長い貯蔵寿命を有し、放射性医薬品で現場に保管できることである。医療用放射性同位体は、一般に半減期が短い（例えば、Ｔｃ−９９ｍは６時間であり、Ｙ−９０は６４時間である）、放射性医薬品に組み合わされると薬剤の他の成分を放射能的に分解し始めることがある。

この様式で放射性医薬品を調製するために使用されるキットの例は、テクネチウムＴｃ９９ｍセスタミビ（ＮＤＣ １１９９４−００１）を調製するためのＣａｒｄｉｏｌｉｔｅ（登録商標）（Ｌａｎｔｈｅｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ，Ｉｎｃ．の商標）、テクネチウムＴｃエクサメタジム（ＮＤＣ １７１５６−０２２）を調製するためのＣｅｒｅｔｅｃ（商標）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｍｉｔｅｄの商標）、イットリウムＹ−９０イブリツモマブ・チウキセタン（ＮＤＣ ６８１５２−１０３）を調製するためのＺｅｖａｌｉｎ（登録商標）（ＲＩＴ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ＬＬＣの商標）である。

金属キレート錯体に基づく放射性医薬品は、骨癌の診断および治療に使用されている。別の例は、骨転移に関連する疼痛について現在示されている、Ｓｍ−１５３とエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）との間に形成された商業的に入手可能なキレート剤であるＱｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）（Ｌａｎｔｈｅｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ、Ｉｎｃの商標）である（米国特許第４，８９８，７２４号）。典型的な投薬量は、患者の体重１ｋｇあたり１ｍＣｉのＳｍ−１５３である。したがって、７０ｋｇの患者の場合、その投与量は７０ｍＣｉとなる。Ｑｕａｄｒａｍｅｔは、中央施設で生産され、分注され、ドライアイスで凍結されて輸送され、放射性分解を減少させる。

米国特許第５，０６６，４７８号は、開発されたが商業化されなかったＳｍ−１５３ＥＤＴＭＰの調製用キットを教示している。このキットは、ＥＤＴＭＰおよび経験的に決定された過剰のＮａＯＨを凍結乾燥することによって作製した。凍結乾燥されたキレート剤をＳｍ−１５３で５ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌまたはＨＮＯ₃中で再構成し、よく混合し、所望のＳｍ−ＥＤＴＭＰ錯体を注射用の正確なｐＨを有するように形成した。Ｓｍに対するＥＤＴＭＰの比は約３００：１であった。しかし、カルシウムイオンに結合し、心臓を潜在的に停止させる余分なキレート剤の存在が懸念された。したがって、１当量のカルシウムもまた作られた（欧州特許第４６２，７８７号）。凍結乾燥されたバイアルは、Ｃａ−ＥＤＴＭＰおよび過剰のＮａＯＨを含有した。

米国特許第５，０５９，４１２号は、Ｓｍ−１５３、Ｇｄ−１５９、Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７およびＹｂ−１７５キレート剤を１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホスホン酸を含む１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン部分に由来するキレート剤と併用することを教示している。一方、米国特許第５，０６４，６３３号は、上記金属プラスＹ−９０を教示している。Ｓｍ、Ｇｄ、Ｈｏ、ＬｕおよびＹの、対応する放射性金属（例えば、μΘレベルでＳｍ−１５２を有するＳｍ−１５２を有する）を主に含む非放射性金属を含むＤＯＴＭＰによる組成物を調製し、ラットにおける生体内分布データを得た。ｐＨ９〜１０でＨｏ−ＤＯＴＭＰ錯体を形成するために、０．１Ｎ ＨＣｌまたはＨＮＯ₃の５．０ｍＬ中で、Ｈｏ−１６６で再構成されたＤＯＴＭＰおよび経験的に決定された量のＮａＯＨを含有する第１のバイアルを有するキット製剤を作製した。ｐＨが１１を超えないこと、または金属水酸化物が形成されることが重要である。同様に、ｐＨが８未満に低下すると、ＤＯＴＭＰがプロトン化され、錯体の形成が妨げられる。添加された酸の容量は、この適切なｐＨ範囲を達成するために重要であったので、自動シリンジポンプシステムを使用して、この容量の正確な送達を保証した。このｐＨ範囲を達成するために緩衝液を使用しなかった。

米国公開特許出願第２００２／０１７６８１８号は、骨髄抑制放射性核種組成物であるＨｏ−１６６−ＤＯＴＭＰが、ＨＣｌ（０．１〜１Ｎ）水溶液またはＨＮＯ₃水溶液中の塩化物または硝酸塩などのＨ−１６６塩を、水性塩基（ＫＯＨ、ＮａＯＨなど）中で少なくとも３当量のＤＯＴＭＰを含む、滅菌した排気されたバイアルに添加することによって形成されることを教示する。類似のｐＨ制御の問題は、米国特許第５，０５９，４１２号に以前と同様に存在する。１０．５のｐＨで１０分間撹拌した後、リン酸緩衝液およびアスコルビン酸のような安定化剤を添加することによってｐＨを７〜８に調節する。９９％超の錯化が達成される。

治療用骨剤の治療上有効な生体内分布（哺乳動物への投与後の活性の運命）には、高骨吸収、低軟部組織摂取、骨と関連しない活性の迅速な除去、および高病変対正常骨比が含まれる。これらの特性を持たない組成物は、患者に有害である。例えば、高い軟組織の取り込みは、患者が肝臓、脾臓または他の軟部組織への高い放射線量を受けて、望ましくない副作用をもたらす結果となる。

多くの放射性核種複合製剤における１つの難点は、錯体の高い放射化学的純度（ＲＣＰ）を得ること、ならびにそれが注入されるまで製造された後にそれを維持することである。放射性核種は、時間とともに錯体の放射線分解を引き起こす。注入用の高いＲＣＰを有し、依然として信頼性が高く再現性がある製剤が得られることは困難であることが判明している。

明らかに、ＲＣＰが高い製品は、プロセスを制御しながら準備する必要がある。

本発明は、放射性薬物を調製するために使用される非放射性キット製剤を提供し、この薬物は、哺乳動物の治療に使用され、骨痛、１つ以上の石灰化腫瘍、または骨髄抑制手段を必要とする、哺乳動物への投与を含む。本発明は、キットから製造された放射性同位体キレート組成物の医薬として許容される製剤を提供し、該薬物は、治療上有効な量の錯体を含む。キットは、２つのパートの緩衝系、炭酸塩と続くリン酸塩を有する。キレート剤は、Ｓｍ−１５３、Ｇｄ−１５９、Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７およびＹ−９０からなる群から選択される放射性同位、およびＤＯＴＭＰまたはその生理学的に許容される塩（キットの成分の１つの部分である）から調製される。薬物は、キットの成分から調製される。このキットから薬剤を調製するプロセスは、使用説明書としてキットに記載されているか、またはキットを購入してオンラインで入手可能である。

本発明の製剤は、成分が、薬物として使用する前の適切な時期に、キレート組成物を形成するために放射性同位体で所定の方法で混合された、２つのパートの緩衝系を含む、キットを形成する少なくとも２つの別個の成分を有するキットとしてのキレート化剤組成物を含む。２つのパートの緩衝系は、薬物の調製プロセスにおける２つの別個の工程中に臨界ｐＨ制御を提供する。具体的には、凍結乾燥された成分１が調製される溶液は、存在する炭酸塩に対してＮａＯＨまたはＫＯＨが非常に過剰であり、それによって非常に高いｐＨを有するが、緩衝能はない。大過剰のＮａＯＨまたはＫＯＨは、キットが薬物を調製するために使用される場合、ＨＣｌまたはＨＮＯ₃中の放射性同位体溶液の将来の添加を中和するために存在する。酸が中和されると、少量の炭酸塩が、ｐＨ９〜１０で溶液の緩衝化を行う。この９〜１０のｐＨは、キレート剤形成のための最適な範囲である。所定体積の酸を成分１に添加する場合、それ以上のｐＨ調節は必要ない。したがって、キットプロセスの最初の工程は迅速かつ容易である。成分３（リン酸塩）を添加すると、存在するリン酸塩の量は、存在する炭酸塩の量を圧倒してｐＨ７−８で最終薬液を緩衝するように設計される。したがって、キットは、さらなるｐＨ調整または他の操作なしに、迅速かつ容易な方法で薬剤の調製を提供し、放射性医薬品によって一貫した再現性のある方法でなおも９７％のＲＣＰを提供する。放射性医薬品の放射性分解は、ラジオファーマシーによるその調製後に最小限に抑えられ、その後、薬物は、短時間、哺乳動物に注射され得る。安定剤（例えば、アスコルビン酸）は必要ではないが、任意に使用することができる。

図１は、０．１Ｎ ＨＣｌで滴定したＮａＯＨおよびＤＯＴＭＰのデータをグラフで示す。急峻な滴定曲線は、９〜１０の所望のｐＨ範囲を達成するのに必要な酸の非常に狭い体積範囲を示す。 図２は、図示的に、０．１Ｎ ＨＣｌで滴定した炭酸塩、ＮａＯＨおよびＤＯＴＭＰのデータをグラフで示す。９〜１０の所望のｐＨ範囲は、酸の体積の比較的広い変動を使用して達成することができる。

本明細書で使用する用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことが理解される。本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示対象を含む。本出願で使用される用語集の以下の用語は、以下に述べるように定義され、これらの用語に関して、単数は複数を含む。

読者を助けるために様々な見出しが存在するが、その参照される主題のすべての局面の排他的な場所ではなく、そのような議論の場所を限定するものとして解釈されるべきではない。

また、特定の米国特許およびＰＣＴ公開出願は、参考として援用されている。しかしながら、そのような特許のテキストは、そのようなテキストと本明細書に記載された他の記述との間に矛盾がない限り、参照により組み込まれるだけである。このような矛盾が生じた場合には、米国特許またはＰＣＴ出願の参照により組み込まれているそのような矛盾する文章は、特にこの特許には組み込まれていない。

用語集
カルシウム溶液は、塩化カルシウムまたは硝酸カルシウムから調製することができるように、カルシウムの水溶液を意味する。
炭酸塩は、医薬として許容されるＮａＨＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＫＨＣＯ₃またはＫＣＯ₃およびそれらの混合物を意味し、適切な条件下で、ｐＨ９〜１０の緩衝化する能力を有する。
Ｃｉはキュリー（キュリー）を意味し、キレート剤および錯体は交換可能に使用され、キレート剤（名詞）または結合されたこの組合せを形成する作用（動詞）を意味する。
μθはマイクロキュリーを意味する。
ＤＯＴＭＰは、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホスホン酸を意味する。
ＥＤＴＭＰは、エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸を意味する。
ｅｑ．は、同等を意味する。
ｈｒは、時間を意味する。
キットは、所定の指示に従い、放射性医薬品を調製するための放射性同位元素と組み合わされた、必要な成分を含むバイアルまたはバイアルを意味する。
ＦＤＡは、規制を含む米国食品医薬品局を意味する。
哺乳動物は、ヒトを含む温血動物を意味する。
ｍｉｎ．は、分を意味する。
リン酸緩衝液は、医薬として許容される一リン酸塩緩衝液、二リン酸塩緩衝液、または三リン酸塩緩衝液またはそれらの混合物を意味する。
ＱＣは、品質管理を意味する。
放射性同位元素は、Ｓｍ−１５３、Ｇｄ−１５９、Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７およびＹ−９０を意味し、それらの冷同位体、放射性核種のサブセットを含む。
ＲＣＰは、特定の化学的または生物学的形態における特定の放射性核種の全活性の割合（％で表示）を意味する。

検討
放射性同位元素−ＤＯＴＭＰキレート剤は、放射性同位元素−ＥＤＴＭＰキレート剤よりも熱力学的に安定であるので、放射性同位元素に対するＤＯＴＭＰの比率は、ＥＤＴＭＰから放射性同位体に必要とされる最低約３００：１ではなく、約１：１（最低でも３：１の保護手段として）程度に低くすることができる。この現在の製剤は、骨痛、１つ以上の石灰化した腫瘍を有する、または骨髄抑制を必要とする哺乳動物を治療するために使用される。

本製剤のための所望の放射性同位体−ＤＯＴＭＰ錯体が調製される場合、Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ錯体の作製と比較して様々な問題が生じる。多くのテストの後、どのように作成されたかの手順がこれらの問題をコントロールすることが重要であることが明らかになった。シリンジがシールド内にあり、別のシールドの後ろで層流フード内で操作されるラジオファーマシーで、正確な量の放射性同位元素の酸をキットに手作業で配送することは困難である。これにより、シリンジを操作することが困難になる。よって、所望の狭いｐＨ範囲を達成することが問題となる。これらの錯体を形成するための所望のｐＨ範囲における急速な滴定曲線（図１）のために、添加する酸の量を正確に制御しなければならない。ｐＨはまた、ＨＣｌまたはＨＮＯ₃中に溶解された金属の量、およびＨＣＯＨまたはＨＮＯ₃のＮａＯＨまたはＫＯＨに対する得られる比に依存する。したがって、金属の量が変化すると（例えば、様々な患者の異なる処方用量を調製するために放射性同位体の異なる活性を使用する）、順に、所望のｐＨを達成するために必要な酸（例えばＨＣｌまたはＨＮＯ₃）の濃度と酸の体積に影響する。この現在のキットは、ラジオファーマシーが迅速かつ一貫して所望のｐＨを得るための再構成を容易にする。放射性同位元素−ＤＯＴＭＰ錯体を最適に形成するためには、９〜１０のｐＨ範囲が必要である。ｐＨがこの範囲外である場合、所望の錯体は同様に形成されないか、またはｐＨ調節または加熱のような延長された操作を必要とすることがあり、結果として追加の時間が必要となる。これにより、ＲＣＰが低くなり、ＱＣテストが失敗する可能性がある。哺乳動物に注射すると、低いＲＣＰを有する薬物は、哺乳動物における薬物の生体内分布が不十分になる可能性がある。この結果は、修正するのに費用がかかり、不可能になる可能性がある。本キットは、微量の金属からＤＯＴＭＰを基準にして３分の１モル当量までの所望のｐＨを得るために信頼性があり（例えば、１０ｍｇのＤＯＴＭＰ（１８マイクロモル）の６マイクロモルの金属を使用することができる）、酸性放射性同位体溶液の体積のより大きな変動が加えられた。炭酸塩緩衝剤が存在しなければ、一貫して目標ｐＨ範囲を得ることは非常に困難である。

別の問題は、上記の理由により、必要に応じてカルシウムが添加される場合である。薬物調製をさらに合理化する試みにおいて、バイアル１が過剰のＮａＯＨとともにＣａ−ＤＯＴＭＰを凍結乾燥し、バイアル２がリン酸緩衝液を有する、２バイアルキットを調製した。これは微量の放射性同位元素のみを使用した場合にはうまくいったが、金属に対するＤＯＴＭＰの比、例えば、Ｓｍは約３：１であった場合にはうまくいかなかった。したがって、カルシウムの存在は、放射性同位体−ＤＯＴＭＰ錯体の形成に問題を生じ、所望の錯体のＲＣＰに悪影響を与えた。上記のように、この戦略はＣａ−ＥＤＴＭＰと連携していたため、この問題は予想外であった。さらに、Ｓｍ−ＤＯＴＭＰはＣａ−ＤＯＴＭＰよりも熱力学的により安定であるため、ＳｍはＣａ−ＥＤＴＭＰの場合と同様に錯体中のＣａを容易に置換することが予想された。

これらの問題を克服し、患者または哺乳動物への用量の再現性のある製剤を有する方法は、本発明の１つの目的である。見出されたことは、類似の薬物の過去のキットとは対照的に、本発明については、製剤が調製される２〜３個のバイアルを含むキットを有することが必要であるということである。２パートの緩衝系は、プロセスの２つの工程中にｐＨを正確に制御するために必要であり、最初に錯体を最適に形成するために９〜１０で、次いで患者に投与するために７〜８で形成する。したがって、キットは、以下のものからなる：バイアル１は、凍結乾燥した炭酸塩、ＤＯＴＭＰおよびＮａＯＨまたはＫＯＨを有する。このバイアルは、放射性同位体の製造者によって供給されたＨＣｌまたはＨＮＯ₃中の放射性同位体で再構成される。ＨＣｌまたはＨＮＯ₃水溶液中のこの放射性同位体溶液をバイアル１に添加し、ＮａＯＨまたはＫＯＨがＨＣｌまたはＨＮＯ₃を中和し、炭酸塩が緩衝液となり、溶液をｐＨ９〜１０に維持し、そのため、放射性同位体−ＤＯＴＭＰの錯体が即座に高ＲＣＰ（少なくとも９７％）を形成する。

この時点で溶液中にカルシウムが存在せず、錯体形成の反応速度を妨げる。オプションのバイアル２にはカルシウム溶液が含まれ、次に添加することができる。バイアル３は、哺乳動物への注射のためにｐＨを７〜８に低下させるために、先に形成された溶液に添加される約ｐＨ７のリン酸緩衝液を有する。

このプロセスの理解を助けるために、Ｓｍ−１５３を用いた以下のスキームが提供される。好ましくは、すべてのプロセスは、製薬プロセスのためのＦＤＡの要件、および放射性同位体のための適切な安全装置を用いた滅菌条件に従って行われる。
バイアル１は、ＤＯＴＭＰ（１０ｍｇ、１８．２マイクロモル）および経験的に決定された量のＮａＯＨ（２１．９ｍｇ）およびＮａＨＣＯ₃（１０．７ｍｇ）（酸添加後に炭酸塩緩衝液になる）から調製された凍結乾燥混合物である；
バイアル１は、約４．０ｍＬのＳｍ−１５３（Ｓｍ−１５２などの他のＳｍ同位体と共に存在するＳｍＣｌ₃溶液として）０．１Ｎ ＨＣｌ中で再構成する；１０ｍｇのＤＯＴＭＰあたりの総Ｓｍ質量は、１．３８ｍｇ（６マイクロモル）を超えてはならない；次に、バイアルを反転させるか、または穏やかに振とうして溶液を撹拌して、すべての固体を溶解させる。

ｐＨ（９〜１０であると予想される）およびＲＣＰ（＞９７％であると予想される）を試験するために、最小ＱＣ試料（約１〜１０マイクロリットル）を除去する。これらの値の両方を満たす必要がある。ｐＨをｐＨストリップで確認し、ＲＣＰを、使用できる多くの既知の方法の１つを用いて測定する；本出願では、生理食塩水で溶出するＳＰ Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）カラムを用いてＲＣＰを決定した；Ｓｍ−１５３活性を測定して、ＲＣＰを以下の式によって計算する。

バイアル２は、３６．５ｍＭ ＣａＣｌ₂の溶液を有し、このバイアル２溶液（１８．２マイクロモル）の０．５ｍＬをバイアル１の溶液に添加し、内容物を混合するように倒立または穏やかに撹拌する。このバイアルはしばしば望ましいものであるが、オプションである。この添加は、第２の緩衝液を添加する前に行わなければならない。

バイアル３は、第２の緩衝液として０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）を含み、このバイアル３からの溶液０．５ｍＬをバイアル１に添加し、内容物を混合するために倒立または穏やかに撹拌する。

最小のＱＣサンプルは、ｐＨ（７〜８と予想される）およびＲＣＰ（＞９７％であると予想される）を試験するために除去される。使用に適しているためには、両方の値を満たす必要がある。ｐＨをｐＨストリップでチェックし、ＲＣＰを以前と同様に測定する；そして
Ｓｍ−１５３−ＤＯＴＭＰ溶液の活性は用量キャリブレーターを用いて測定する。

これは、哺乳動物への注射のために使用される薬物製剤を与える。

これらのステップの各々は、指定された順序で行われなければならないこと、または望ましくない結果が生じることが判明している。例えば、リン酸緩衝液をカルシウム溶液の前に添加すると、ＤＯＴＭＰキレート剤が存在してもリン酸カルシウムの沈殿物が形成される。したがって、カルシウム溶液を使用する場合は、第２緩衝液を添加する前に製剤溶液中に存在しなければならない。Ｓｍまたは他の放射性同位体溶液を添加する前に、バイアル２中のカルシウム溶液をバイアル１中のＤＯＴＭＰに添加すると、カルシウムは錯化を妨害する。ＳｍをＤＯＴＭＰと最適に複合させるためにはｐＨ９〜１０のｐＨが必要であり、これは炭酸塩緩衝液なしでは容易に達成されない。

このｐＨは、錯体が最良のＲＣＰで最も速い時間に形成される範囲であるが、所望の錯体形成を妨げるためにカルシウムなどの他の競合イオンは存在してはならない。炭酸塩緩衝液（例えば、炭酸ナトリウムまたは他の生理学的に許容される炭酸塩緩衝液またはそれらの混合物）は、この狭いｐＨ範囲を維持し、９〜１０領域で緩衝する。その後、第２緩衝液（リン酸ナトリウムまたは他の生理学的に許容されるリン酸緩衝液またはそれらの混合物）を使用して、処方された薬物の注射のためにｐＨを７〜８にする。したがって、このプロセスを介してｐＨを維持するために、キットは２パートのバッファーシステムを使用する。

場合によっては、カルシウムが薬物製剤中に全く必要とされないことが判明している。その主な機能を使用すると、ＤＯＴＭＰが体内の血清カルシウムを複合化させ、心臓を潜在的に停止させる可能性のあるカルシウム不足を引き起こさないようにすることである。しかしながら、従来の放射性核種錯体薬物とは異なり、キレート剤がはるかに少ない量で存在するので、体内の複雑なカルシウムに自由に利用できるキレート剤が過剰に存在しない。したがって、このＤＯＴＭＰキレート剤でこの懸念が最小化される。

薬物製剤がこのように行われると、高ＲＣＰ（少なくとも９７％）が得られ、ｐＨおよび浸透圧が注射に適している。さらに、薬物の処方は、放射性分解を最小限にする迅速なプロセスである。

理論に縛られることは望まないが、所望の金属が狭いｐＨ範囲で使用される場合に、高いＲＣＰを達成するためには、錯体形成の動力学、錯体の熱力学的安定性および競合する金属の欠如が重要であると考えられる。適切な金属はＳｍ−１５３、Ｇｄ−１５９、Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７およびＹ−９０であり、Ｓｍ−１５３またはＬｕ−１７７が好ましく、Ｓｍ−１５３が特に好ましい。各金属の他の同位体が放射性同位体と共に存在することが理解される。キレート剤はＤＯＴＭＰである。

本発明の製剤は、ラジオファーマシーが、キット成分のバイアルまたはキットとオンラインで利用可能なように別々に提供される使用説明書に従って薬物を調製するために使用されるキット形態であり、ここで、キットは、ＤＯＴＭＰ、第１の緩衝液炭酸塩およびＮａＯＨまたはＫＯＨ（バイアル１）；カルシウム溶液（バイアル２、オプション）；および第２の緩衝液リン酸塩（バイアル３）を含む。ＨＣｌまたはＨＮＯ₃中の放射性同位体は、別々に送達されなければならず、このプロセスが薬物を作製するために続けられる。これらの成分は、使用前の適切な時間（病院の薬局または放射性薬局）で正しい順序で混合される。投与量は、哺乳類の注射器の単位用量として供給することができる。製剤は、注射用の医薬として許容される水性担体を提供する。最終の浸透圧が注入のための１５４〜６００ｍＯｓｍ／Ｌである限り、最終薬物は、ナトリウム塩のような薬剤の医薬として許容される塩であってもよい。薬物製剤は、静脈内注射によって哺乳動物に投与される。

以下の実施例において、９〜１０の所望のｐＨ範囲内に留まることがキレート化に最適であることに留意することができる。ｐＨが８に下がるかまたは１１に上昇すると、Ｓｍ−ＤＯＴＭＰ錯体のＲＣＰが悪影響を受ける。炭酸塩緩衝液が存在しない場合、一定量の酸を添加してもｐＨは変化し得る。

本発明は、純粋に本発明の例示であることが意図される以下の実施例を考察することによって、さらに明確にされる。

材料および設備：
放射性同位体は、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液としてＭｉｓｓｏｕｒｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅａｃｔｏｒ大学から購入した。

キレート剤を商業的供給源から購入したか、または米国特許第５，０５９，４１２号に記載されているように調製した。

ｐＨ測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＩｎＬａｂ Ｍｉｃｒｏプローブを備えたＯａｋｔｒｏｎ ｐＨ７００ ｐＨメーターまたはＭｅｒｃｋ ＭＣｏｌｏｒｐＨａｓｔ（商標）ｐＨ指示ストリップ（０〜１４）のいずれかを使用して行った。

Ｃａｐｉｎｔｅｃ ＣＲＣ−５５ｔ用量キャリブレーターイオンチャンバー／Ｎａｌウェルシンチレーション検出器を用いて放射能を測定した。

上記のようにＲＣＰを決定した。

一般的手法
以下の実施例において、文字を付された実施例は比較例または手順であり、番号が付された実施例は本発明である。

実施例Ａ：Ｃａ−ＤＯＴＭＰの凍結乾燥バイアルの調製
１０ｍＬのバイアルに、２．５ｍＬの以下の溶液を分配した：０．２５Ｌの脱イオン水中の１．００ｇのＤＯＴＭＰ、０．１３５ｇのＣａ（ＯＨ）₂および７．９５９ｇの１０Ｎ ＮａＯＨ。バイアルを凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥した。これらのバイアル中のＮａＯＨの量は、滴定実験を用いて経験的に決定した。これは、０．１Ｎ ＨＣｌ中の５．０ｍＬの放射性同位体溶液の体積を中和し、ｐＨが９〜１０になるように設計された。次に、これらの凍結乾燥バイアルを、以下の実施例に示すように使用した。

実施例Ｂ：凍結乾燥したＣａ−ＤＯＴＭＰ、ｐＨ１１からのＳｍ−１５３−ＤＯＴＭＰの調製
ＨＣｌ中のＳｍは、１．９ｍｇの非放射性Ｓｍ（ＮＯ₃）３．６ ３／４０を微量のＳｍ−１５３と共に６ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌに添加することによって調製した。これは、微量の活性を使用するが、はるかに高い臨床的に関連する用量に含まれるであろうＳｍ金属の量を模倣するために行われた。凍結乾燥したＣａ−ＤＯＴＭＰバイアル（実施例Ａのように調製）に、このＳｍ溶液４ｍＬ（むしろ５ｍＬ）を添加した。これは、錯体形成に対するＣａと組み合わせた高ｐＨの効果を評価するために行った。得られたｐＨは１１であり、所望のＳｍ−ＤＯＴＭＰ錯体は７２％のＲＣＰで示されるように部分的にのみ形成された。ＲＣＰは、１ｍＬのセファデックスＳＰカラムに試料の小滴を添加することによって測定した。錯体化サマリウムを１〜２ｍＬの画分で溶出したが、遊離の（非錯体化）Ｓｍはカラムに保持した。放射活性を用量キャリブレーターにおいて測定し、ＲＣＰは、溶離液およびカラムの全活性に対する、合わせた溶出液中の活性の単純な比として表される。

実施例Ｃ：凍結乾燥したＣａ−ＤＯＴＭＰ、ｐＨ８からのＳｍ−１５３−ＤＯＴＭＰの調製
ＨＣｌ中のＳｍは、Ｓｍ（Ｎ０₃）３．６ ３／４０ １．４ｍｇと微量のＳｍ−１５３を５．５ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌに添加することによって調製した。凍結乾燥したＤＯＴＭＰバイアル（実施例Ａと同様に調製）に、このＳｍ溶液５．０ｍＬを加えた。このＳｍ−ＤＯＴＭＰ溶液のｐＨは８であり、ＲＣＰは８７％であった。これは、ＣａとｐＨ８との組合せが錯体形成を妨げることを示す。これはまた、この製剤がｐＨ範囲９〜１０にあるように設計されているため、正確な量の酸を送達することによるｐＨ制御が困難であることも示している。

実施例Ｄ：Ｃａ−ＤＯＴＭＰ溶液の調製
４０．４ｍｇのＤＯＴＭＰ、５．２ｍｇのＣａ（ＯＨ）₂および３１８．６ｍｇの１０Ｎ ＮａＯＨからＣａ−ＤＯＴＭＰ溶液を調製し、この容量を脱イオン水で全量を１０ｍＬとした。先の滴定実験に基づいて、この溶液２．５ｍＬ中のＮａＯＨの量を計算し、０．１Ｎ ＨＣｌ中の放射性同位体溶液５．０ｍＬを中和し、ｐＨを９〜１０にした。

実施例Ｅ：ＤＯＴＭＰ溶液の調製
ＤＯＴＭＰ溶液は、１０ｍＬの脱イオン水中の４０．２ｍｇのＤＯＴＭＰおよび２０２．０ｍｇの５０％ＮａＯＨを用いて、カルシウムなしで調製した。先の滴定実験に基づいて、この溶液２．５ｍＬ中のＮａＯＨの量を計算し、０．１Ｎ ＨＣｌ中の放射性同位体溶液５．０ｍＬを中和し、ｐＨを９〜１０にした。

実施例Ｆ：Ｃａ−ＤＯＴＭＰ溶液からのＳｍ−１５３−ＤＯＴＭＰの調製
この溶液２．５ｍＬにＳｍ溶液を加えてＣａ−ＤＯＴＭＰ溶液（実施例Ｄと同様に調製）を試験した。Ｓｍ溶液は、Ｓｍ（Ｎ０₃）₃・６Ｈ₂Ｏの２．６ｍｇと、０．１Ｎ ＨＣｌ ４ｍＬ中の微量のＳｍ−１５３とから調製した。全４ｍＬを次に２．５ｍＬのＤＯＴＭＰ溶液に添加した。そのｐＨは１１であったので、追加の０．１Ｎ ＨＣｌをｐＨが９に達するまでゆっくりと添加した．ｐＨを調整するために約０．２ｍＬが必要であった。所望のｐＨに調整したにもかかわらず、ＲＣＰはわずか８８％であった。これは、所望のｐＨ範囲でさえ、Ｃａの存在が錯体形成を妨害することを示す。これはまた、追加された酸の総量４．２ｍＬが予想される５．０ｍＬよりも少ないので、この目標ｐＨ範囲を達成することは困難であることを再度示している。

実施例Ｇ：ＤＯＴＭＰの滴定
ＤＯＴＭＰ（１０ｍｇ）を、２０ｍＬバイアル中の１０Ｎ ＮａＯＨ（７２．６ｍｇ）および脱イオン水（１ｍＬ）に溶解した。この溶液を０．１Ｎ ＨＣｌで滴定した。これらの結果を表１および図１に示す。これらの結果は、炭酸塩緩衝液の非存在下での再構成時に所望のｐＨ範囲を達成することが困難であることを示している。

この結果は、Ｓｍ−ＤＯＴＭＰ錯体形成に最適なｐＨ９〜１０の範囲内でこの製剤に緩衝作用がないことを示している。下線部分は、好ましいｐＨ範囲を示す。このｐＨを達成するためには、非常に正確な酸の測定が必要である。このような正確な測定に挑戦する遮蔽されたシステムで扱われなければならないので、放射性化合物の場合、これは困難である。

実施例１：炭酸塩を含む凍結乾燥ＤＯＴＭＰの調製
１０ｍＬのバイアルに、９９．９ｍｇのＤＯＴＭＰ、７２６．５ｍｇの１０Ｎ ＮａＯＨ、および１０７．３ｍｇのＮａＨＣＯ₃を２５ｍＬの脱イオン水に合わせて調製した２．５ｍＬの溶液を分配した。バイアルを凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥した。これらのバイアル中のＮａＯＨの量は、滴定実験を用いて経験的に決定した。それは０．１ＮのＨＣｌ中の４．０ｍＬの放射性同位体溶液の体積を中和し、９〜１０のｐＨ範囲で緩衝するように設計された。

実施例２：炭酸塩を含む凍結乾燥ＤＯＴＭＰの滴定
炭酸塩を含むＤＯＴＭＰの凍結乾燥バイアル（実施例１と同様に調製）を０．１Ｎ ＨＣｌで滴定した。炭酸塩は、関心領域（ｐＨ９−１０）で緩衝能を有することが示された（表２および図２参照）。図２は、錯体の最適な形成のための所望のｐＨ範囲を灰色で強調するこの滴定曲線を示す。

これを図１（実施例Ｇ）の炭酸塩緩衝液を含まないＤＯＴＭＰの滴定曲線と比較する。図１の曲線の傾きは、酸の非常に正確な送達なしには常に所望のｐＨを達成することを困難にする。図２の浅い勾配は所望のｐＨ範囲をより容易に得ることを可能にする。

結果は、実施例１の製剤中に存在する炭酸塩が、Ｓｍ−ＤＯＴＭＰ錯体形成に最適であるｐＨ９〜１０の範囲内で緩衝することを示している。下線部分は好ましいｐＨ範囲を示す。

実施例３：Ｃａを添加したＳｍ−１５３ ＤＯＴＭＰの調製
実施例１のように調製したバイアルを、実施例Ｂと同様に調製した０．１Ｎ ＨＣｌ中の微量Ｓｍ−１５３溶液４．０ｍＬを加えることによって再構成した。ｐＨは１０であり、ＲＣＰは９９．７％であった。このバイアルに、０．５ｍＬの３６．５ｍＭ ＣａＣｌ₂を添加した。このバイアル中の得られた溶液に、０．５ｍＬの０．５Ｍのリン酸塩を加えた。ｐＨは７であり、ＲＣＰは９９．８％であった。

実施例４：Ｃａを添加しないＳｍ−１５３ ＤＯＴＭＰの調製
実施例１のように調製したバイアルを、実施例Ｂと同様にして調製した０．１Ｎ ＨＣｌ中の微量Ｓｍ−１５３溶液４．０ｍＬを加えることにより再構成した。ｐＨは１０であり、ＲＣＰは９９．９％であった。このバイアルに、０．５ｍＬの０．５Ｍのリン酸塩を加えた。ｐＨは７であり、ＲＣＰは９９．９％であった。

実施例５：ラットの体内分布
実施例３（ｗ／Ｃａ）および実施例４（ｗ／ｏｕｔ Ｃａ）で調製した製剤をそれぞれ、３匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの尾静脈に注射した。ラットの体重はそれぞれ２３０〜２４５ｇであった。２時間後、ラットを屠殺し、血液、心臓、肺、大腿、筋肉、肝臓、脾臓、腎臓、小腸、大腸、胃および脳の器官および組織を採取した。また、尿、糞便、および体の残りが集められた。これらの試料の各々における放射能を測定し、それぞれにおける注入された投与量（％ＩＤ）を計算した。結果を表３に示す。

これらの結果は、Ｃａを添加したものと添加しなかったものの両方の本発明の製剤が、治療用骨剤（例えば、高骨吸収、低軟部組織摂取、および骨と関連しない活性の迅速なクリアランス）に対して好ましい生体内分布を有することを実証する。

実施例６：
このプロセスにおけるステップの理解を助けるために、以下のプロセススキームが提供される。すべてのプロセスは、製薬プロセスのためのＦＤＡの要件、および滅菌条件の使用、ならびに放射性薬物および同位体の安全処理の要件に従って行われる。

バイアル１は、ＤＯＴＭＰ（１０ｍｇ）、ＮａＯＨ（２１．９ｍｇ）およびＮａＨＣＯ₃（１０．７ｍｇ、炭酸塩緩衝液を形成する）から調製された凍結乾燥混合物を含む。
バイアル１を０．１Ｎ ＨＣｌ中のＳｍ−１５３（ＳｍＣｉ溶液として）４ｍＬで再構成する；１０ｍｇのＤＯＴＭＰあたりの総Ｓｍ質量は１．３８ｍｇを超えてはならない。
次いで、バイアル１を反転させる（または穏やかに振とうして）溶液を攪拌し、すべての固体を溶解させる。

ｐＨ（９〜１０であると予想される）およびＲＣＰ（＞９７％であると予想される）を試験するために、最小ＱＣ試料（１〜１０マイクロリットル）を除く。ｐＨをｐＨストリップで確認し、ＳＰ Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）カラムを用いて生理食塩水で溶出してＲＣＰを測定する。Ｓｍ−１５３活性を測定して、以下の式によってＲＣＰを計算する。

バイアル２は、３６．５ｍＭのＣａＣｌ₂の溶液を有し、このバイアル２溶液０．５ｍＬをバイアル１の溶液に添加し、逆さにして内容物を混合する；このバイアルはしばしば望ましいものであるが、オプションである。この丹家は、第２の緩衝液を添加する前に行わなければならない。
バイアル３は、第２緩衝液として０．５Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ７）を含有し、バイアル３からの溶液０．５ｍＬをバイアル１に添加し、逆にして内容物を混合する。

これまでのように、ｐＨ（７〜８と予想される）およびＲＣＰ（＞９７％と予想される）を試験するために、最小限のＱＣ試料を除去する；そして
Ｓｍ−１５３−ＤＯＴＭＰ錯体溶液の活性は、用量キャリブレーターを用いて測定する。

本発明は、その好ましい実施形態を参照して説明されたが、当業者であれば、本開示を読んで理解すると、上述した発明又は以下に請求される発明の範囲及び精神から逸脱することなくなされ得る適切な変更および修正を承認する。したがって、本記載は、例示的なものに過ぎず、本発明を実施する一般的な方法を当業者に教示するためのものであると解釈されるべきである。

Claims (8)

1. 放射性同位体ＤＯＴＭＰキレートの医薬として許容される薬物製剤を調製するための使用説明書を含む、２成分緩衝系を有する少なくとも２つの成分を含む放射性骨探索剤を調製するための医薬として許容されるキット製剤であって、ここで、キットの成分は、１）凍結乾燥ＤＯＴＭＰ、炭酸塩およびＮａＯＨまたはＫＯＨ；２）場合により医薬として許容される水性溶媒中のカルシウム溶液；および３）医薬として許容される防腐剤、希釈剤および賦形剤を必要に応じて含む、ｐＨが約７の医薬として許容される水性溶媒中のリン酸塩緩衝液である、上記キット製剤。
2. ＨＣｌまたはＨＮＯ₃中のＳｍ−１５３、Ｇｄ−１５９、Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７およびＹ−９０からなる群から選択される放射性同位元素のさらなる追加成分が、成分１）に加えて、ｐＨが９〜１０に達成され、次に、残りの成分２）および３）をこの順に加えて薬剤を形成させる、請求項１に記載のキット。
3. 放射性同位体がＳｍ−１５３またはＬｕ−１７７である、請求項２に記載のキット。
4. 第２の成分であるカルシウムが省略されている、請求項１、２または３に記載のキット。
5. 第２の成分であるカルシウムが存在する、請求項１、２または３に記載のキット。
6. 使用説明書が、キットとともにパッケージインサートの一部として提供されるか、またはキット情報とともにオンラインで入手可能である、請求項１に記載のキット。
7. 請求項１、２、３、４または５に記載されるキットを使用して医薬として許容される薬物製剤を調製する方法であって、
   ａ）ＨＣｌまたはＨＮＯ₃中の放射性同位体を用いて、凍結乾燥成分１）、炭酸塩、ＤＯＴＭＰおよびＮａＯＨまたはＫＯＨを再構成する工程であって、ここで、炭酸塩は、放射性同位体−ＤＯＴＭＰ錯体が少なくとも９７％の初期ＲＣＰで容易に形成されるようにｐＨが約９〜１０で緩衝する工程；
   ｂ）工程ａ）の放射性同位元素−ＤＯＴＭＰに任意に成分２）のカルシウム溶液を添加する工程；そして
   ｃ）ｐＨを哺乳動物への注射に適した約７〜８にするために、工程ａ）またはｂ）の先に形成された溶液に成分３）のリン酸緩衝液を添加する工程
   を含む、上記方法。
8. 工程ａ）がＳｍ−１５３またはＬｕ−１７７である、請求項７に記載の方法。

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