JPH03502936A - 巨環アミノホスホン酸錯体，その製造，製剤化及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 四環アミノホスホン酸錯体、その製造、製剤化及び使用 石灰４し 本発明は、癌の治療、特にキー÷今会腫瘍の治療のため、並びに骨癌の救済のた めの四環アミノホスホン酸錯体、石灰化腫瘍（ｃａｌｃｉｆｉｃ　ｔｕｍｏｒ） の治療方法、並びに活性成分として四環アミノホスホン酸と錯体形成する放射性 核種を有する組成物及び製剤、並びに四環アミノホスホン酸錯゛体の製造方法に 関する。 骨転移の出現は癌患者にとって共通のそしてしばしば破局的な出来事である。こ の様な転移病変により惹起される痛さ、病的骨折、高頻度の神経的欠損及び強制 された安静は癌患者の生活の質を有意に低下せしめる。乳癌、肺癌又は前立腺癌 を有する全患者のほとんど５０％が最後には骨転移を生じさせる。骨転移はまた 腎臓、甲状腺、膀胱、頚部及び他の癌を有する患者に見られるが、しかしながら 全体としてこれらは骨転移を生じさせた患者の２０％以下を占める。転移骨癌は まれに生命にとって脅威であり、そして場合によっては患者は骨病変の発見後数 年間生存する。まず、治療中心は痛みの救済に集中され、そして麻薬の要求の減 少及び歩行の増加が起こる。明らかに、癌の幾つかが救済されることが望ましい 。 態で放射性粒子放出核種を注射することが提案された。これらの核種は骨病変部 に集中し、最少量が柔組織及び正常骨に達するのが好ましい。放射性リン（Ｐ− ３２及びＰ−３３）化合物が提案されているが、しかし核及び生物局在化特性が これらの化合物の使用を制限している。〔例えば、Ｋａｐｌａｎ、　Ｅ、ら、Ｊ ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ上（１）、　Ｈ１９６ ０）、及び米国特許Ｎｏ、　３，９６５．２５４を参照のこと。〕骨癌を治療す るための他の試みは弗素残基を含有するリン化合物を用いて行われた。化合物が 体に注射され（静脈内に）そして骨格系に蓄積された。次に、治療領域が中性子 により照射され、これにより弗素が活性化されそして療法的照射量が与えられた 。（米国特許Ｎｏ、　４．３９９，８１７゜）石灰化腫瘍療法のための放射性核 種の使用がヨーロッパ特許出願公開Ｎα１７６．２８８において検討されており 、ここではエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はヒドロキシエチルエチレン ジアミン三酢酸（ＨＥＥＤＴＡ）から選択されたある種のリガンドと錯形成した Ｓｎ＋−１，５３，Ｇｄ−１５９，Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７又はＹｂ−１７ ５の使用が開示されている。 上記の方法においては、正常組織への実質的な損傷を伴わないで療法的量を与え ることは不可能である。多くの場合、特に転移骨病変については、腫瘍は骨格組 織全体に拡散しており、切断又は外的ビーム照射は実際的でない。（Ｓｅｍｉｎ ａｒｓジホスホネートと錯形成したＲｅ−１８６の使用も提案されている。　［ Ｍａｔｈｉｅｕ、　Ｌ、　　ら、Ｉｎｔ、Ｊ、Ａ　　１ｉｅｄ　Ｒａｄ、ａｎｄ 　ｌ５ｏｔｏ　ｅｓこの錯体のために必要な調製及び精製はその用途及び広い適 用を制限する。 ストロンチウム−８９もまた転移骨病変を有する患者のために提案されている。 しかしながら、長い半減期（５０，４日）、高い血中レベル及び低い病変対正常 骨比が有用性を制限する。 ［Ｆｉｒｕｓｉａｒ＋、　Ｎ、、　Ｍｅｌｌｉｎ、　Ｐ、、　Ｓｃｈｍｉｄｔ、 　Ｃ，Ｇ、、Ｌｕ、腫坦１１゜ｏｆ　Ｕｒｏｌｏ　　１１６．７６４（１９７６ ）　；　５ｃｈｏ＋ｉｄｔ、　Ｃ，Ｇ、＋　Ｆｉｒｕｓｉａｎ、　Ｎ、。 Ｉｎｔ、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９３．１９９−２０５（１９７ ４）を参照のこと、〕ｌ−１３１で標識されたα−アミノ−（３−イオドー４− ヒドロキシベンジリデン）ジホスホネートを用いる、骨転移の緩和治療が報告さ れている（Ｅｉｓｅｎｈｕｔ、　Ｍ、、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＮｕｃｌｅａｒ 　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　２５（１２）、　１３５６−１３６Ｈ１９８４）　）　 、療法的放射性核種としての放射性ヨウ素の使用は、甲状腺に局在するというヨ ウ素のよく知られている傾向のため望ましくない。 Ｅｉｓｅｎｈｕｔは、この化合物の可能性ある代謝物の１つとしてヨウ化物を挙 げている。 驚くべきことに、本発明は上記の問題点の多くを解決する。 本発明は、四環アミノホスホン酸、例えば１．４．７．１０−テトラアザシクロ ドデカン−１，４，７，１０−テトラメチレンホスホン酸又はその生理的に許容 される塩と錯形成する放射性核種を存する少なくとも１種の組成物に関し、この 組成物は本発明の方法で投与された場合に正常組織に対して最小の損傷を生じさ せる。驚くべきことに、本発明の錯体は当業界において知られているものに比べ て、より低いリガンド対金属モル比においてより効果的である。 特に、本発明は、（１）四環成分として１．４，７．１０−テトラアザシクロド デカンを含有する四環アミノホスホン酸又はその生理的に許容される塩であって 、窒素又はリンが次（式中、Ｘ及びＹは独立に水素、ヒドロキシ、カルボキシル 、ホスホン酸、又は炭素原子１〜８個を有する炭化水素基及び酸基の生理的に許 容される塩であり、そしてｎは１〜３であり、但しｎ＞ｌの時は各Ｘ及びＹは他 の炭素原子のＸ及びＹと同一であることもでき又は異ることもできる）で表わさ れるアルキレン基又は置換アルキレン基により相互連結されているもの、並びに （２）　Ｓ＋ａ−１５３，Ｇｄ−１５９，Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７゜Ｙ−９ ０又はＹｂ−１７５の少なくとも１種の放射性核種を有する錯体を含んで成る組 成物であって、得られた組成物が療法的に有効なものに関する。Ｘ及びＹが水素 でありｎが１である式（１）の四環成分が特に好ましい。次の構造：（式中、Ａ 、Ｂ、Ｃ及びＤは独立に水素、炭素原子１〜８個を有する炭化水素基、あるいは 次の式：で表わされる成分、又は該酸基の生理的に許容される塩であり、ここで Ｘ、Ｙ及びｎは前に定義した通りであり、Ｘ′及びＹ′は独立に水素、メチル又 はエチル基であり、ｎ′は２又は３であり、但し前記窒素置換基の少なくとも２ 個はリン含有基である）を有するある種の四環アミノホスホン酸が特に好ましい 。好ましい四環アミノホスホン酸は１．４．７゜１０−テトラアザシクロドデカ ン−１，４，７，１０−テトラメチレンホスホン酸（ＤＯＴＭＰ）である。組成 物は適当な医薬として許容されるキャリヤーを用いる製剤として投与され得る。 本発明は、石灰化腫瘍療法又は骨癌の救済を助けるｌ又は複数の他の剤、薬物、 処置及び／又は照射源との組合せにおける錯体、組成物又は製剤の使用を含む。 これらの錯体を含むある種の組成物が動物における石灰化腫瘍の療法のために有 用であることが見出された。この療法組成物の投与は、例えば、痛みを軟派する ことにより、及び／又は腫瘍の増殖を阻害することにより、及び／又は腫瘍の退 化を生じさせることにより、及び／又は腫瘍を破壊することにより動物にとって 苦しみを軽減するものである。後でさらに十分に検討するように、放射性核種の 、四環アミノホスホン酸の及びこれらから形成される錯体の性質は、この様な治 療のために用いられるある特定の組成物の有効性の決定において重要な考慮事項 である。 さらに、本発明はまた、上記の四環アミノホスホン酸、特に式（ｎ）の四環アミ ノホスホン酸の少なくとも１種と錯形成した少なくとも１種の放射性核種、及び 医薬として許容されるキャリヤー、賦形剤又はビヒクルを有する製剤を包含する 。この様な製剤を調製する方法はよく知られている。製剤は無菌的であり、そし て懸濁液、注射溶液又は他の適当な医薬として許容される製剤であることができ る。アジュバントを伴うか又は伴わない医薬として許容される懸濁媒体を使用す ることができる。動物に適用するために無菌組成物が適当であり、ここで組成物 は前に定義したものであり、そして前記動物の体重陽当り少なくとも０．０２ｎ ＋Ｃｉ　、好ましくは前記の動物の体重驕者り少なくとも０．２ｍＣ１を含む量 で存在する投与形中の放射性核種を有する。 本発明の組成物中に使用される粒子放出性放射性核種は、痛みを軽減し、そして ／又は腫瘍の増殖を阻害し、そして／又は腫瘍の退化を生じさせ、そして／又は 腫瘍を破壊するために、高い十分に局在化したイオン化密度を与えることができ る。本発明の実施において有用であることが見出された放射性核種はサマリウム −１５３（Ｓａｔ−１５３）　、ホルミウム−１６６（Ｈ。 −１６６）　、イッテルビウム−１７５（Ｙｂ−１７５）　、ルテリウム−１７ ７（Ｌｕ−１７７）、イッテリウムー９０（Ｙ−９０）及びガドリニウム−１５ ９（Ｇｄ−１５９）である。 便宜上、本発明の放射性核種−四環アミノホスホン酸錯体を有する組成物は本明 細書においてしばしば「放射性核種組成物」又は「組成物」と称され、そして四 環アミノホスホン酸誘導体はしばしば「リガンド」又は「キラントＪ　（ｃｈｅ ｌａｎｔ）と称されるであろう。 本明細書において使用される場合、「動物」なる用語はヒトを包めての温血動物 を意味し、そして石灰化腫瘍の治療を必要とする動物又は骨癌の救済を必要とす る動物を包含する。 「石灰化腫瘍Ｊ　（ｃａｌｃｉｆｔｃ　ｔｕｍｏｒｓ）なる用語は、骨格系が関 与の第一部位である場合の一次腫瘍、−次腫瘍が骨格系に侵入する侵入腫瘍（ｉ ｎｖａｓｉｖｅ　ｔｕｎ＋ｏｒ）又は石灰化する他の組織腫瘍、及び新生物が他 の一次部位、例えば前立腺及び乳房から骨格系に拡散する転移骨癌を包含する。 本発明の目的のため、本発明書に記載する錯体及び生理的に許容されるその塩は 療法的に有効な組成物において同等であると考えられる。生理的に許容される塩 とは、使用される１又は複数のリガンドの少なくとも１個の酸基と共に塩を形成 し、そして良好な薬理学的実施と一致する投与量において動物に投与した場合に 有意な不都合な生理的効果を生じさせないであろう塩基の酸付加塩を意味し、こ の様な実施の幾つかの例を本明細書に記載する。適当な塩基には、例えば、アル カリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えば水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ トリウム、炭酸マグネシウム等、アンモニア、−級、二級及び三級アミン類等が 含まれる。生理的に許容される塩は、上に定義した四環アミノホスホン酸、特に 式（ｎ）のそれを適当な塩基で処理することにより製造することができる。 本発明の製剤はリガンドの錯体形成した活性な放射性核種を含有する固体又は液 体の形である。これらの製剤は、２つの成分が使用の前適当な時に混合されるよ うなキットであることができる。混合される場合もキットの場合も、製剤は通常 医薬として許容されるキャリヤーを必要とする。さらに、安定性及び他の因子の ため、製剤が最終使用者への出荷に先立って放射性核種と錯形成される場合、錯 体及び存在する緩衝液はキットの形で凍結され、そしてこの凍結された製剤は後 刻、使用者に解凍される。 本発明の注射用組成物は懸濁液又は溶液の形であることができる。適当な製剤の 調製においては、一般に塩の水溶性は遊離酸より大であることが認められる。溶 液形においては（又は別々の成分が望ましい場合には）Ｒ体は医薬として許容さ れるキャリヤーに溶解される。この様なキャリヤーは適当な溶剤、所望によりベ ンジルアルコールのごとき防腐剤、及び緩衝剤を含んで成る。有用な溶剤には例 えば水、水性アルコール、グリコール、及びホスホン酸エステル又は炭酸エステ ルが含まれる。この様な水性溶液は５０容蓋％を超えない有機溶剤を含む。 本発明の組成物としての注射用懸濁液はキャリヤーとして、アジュバントを伴う か又は伴わない液体懸濁媒体を必要とする。懸濁媒体は例えば水性ポリビニルピ ロリドン、不活性油例えば植物油又は高精製鉱油、又は水性カルボキシメチルセ ルロースであることができる。錯体を懸濁状に維持するために必要であれば、適 当な生理的に許容されるアジュバントは増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロ ース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン及びアルギン酸塩の中から選択すること ができる。懸濁剤として、多くの界面活性剤、例えばレシチン、アルキルフェノ ール、ポリエチレンオキサイドアダクト、ナフタレンスルホネート、アルキルベ ンゼンスルホネート及びポリオキシエチレンソルビタンエステルも有用である。 液体懸濁媒体の疎水性、密度及び表面張力に影響を与える多くの物質が個々のケ ースにおいて注射用懸濁液の製造を助けることができる。例えば、シリコーン消 泡剤、ソルビトール及びＩｉ類はすべて有用な懸濁剤である。 本発明の組成物又は製剤中に用いられる錯体は下記の基準にできるだけマツチし なければならない。 １つの基準は放射性核種の選択に関する。放射性核種の性質が重要であるが、放 射性核種−四環アミノホスホン酸錯体を含有する組成物の全体的性質が決定要因 である。ある一つの性質の不利はりガント又は放射性核種のいずれかの１又は複 数の卓越性により克服され、そして組成物中に使用された場合のそれらの組合せ が全体として考慮されなければならな軟組織に対して最小量でありながら石灰化 腫瘍に対して療法的照射量を提供することが可能なように下記の基準を有する組 成物の必要性が存在する。例えば、放射性核種は軟組織ではなく主として骨に提 供されなければならない。最も具体的には、肝臓又は血液中への放射性核種の取 込みは望ましくない。さらに、放射性核種は非−骨性組織から迅速に除去されな ければならず、これはこの様な組織への不必要な損傷を回避するためであり、例 えばそれは血液から迅速に除去されなければならない。 本発明の組成物又は製剤の提案される使用は動物における石灰化腫瘍の療法的処 置である。本明細書で使用する場合、「石灰化腫瘍」とは、骨格組織が関与の第 一部位である一次ＩＩ！瘍、又は石灰化する他の組織の腫瘍、又は新生物が他の 一次部位、例えば前立腺及び乳房から骨格組織に拡散する場合の転移骨癌を包含 する。本発明は、療法的照射量の供給によって、痛みを緩和し、そして／又は石 灰化腫瘍のサイズを減少し、そして／又はその増殖を阻害し、そして／又はその 拡散を阻害し、又はその退化を生じさせ、そして／又はそれを破壊する手段を提 供する。 組成物又は製剤は単一投与として、又は長期間にわたる多数回投与として投与す ることができる。腫瘍への放射性核種の供給は上記の利点を提供するために十分 な量でなければならない。 石灰化腫瘍を治療するために投与されるべき放射性核種組成物の「有効量」又は 「療法的有効量」は、患者の年令、体重及び健康状態、治療される石灰化腫瘍、 選択される治療法、並びに投与されるべき特定の放射性核種組成物の性質により 異るであろう。例えば、より長い半減期を有する放射性核種についてはより低い 活性が必要であろう。放射のエネルギーもまた、必要な活性量を決定するための 因子であろう。本発明の組成物はまた、有用であるが療法的ではない量において も使用することができる。 本発明における使用のための本発明の組成物又は製剤の適当な投与量は、体重眩 光り約０．０２ｍＣ１以上である０本発明における使用のための本発明の組成物 又は製剤の「療法的有効量」は体重眩光り約０．２ｍＣ１以上である。 石灰化腫瘍の治療のために使用される有効量は、−ｉに血液への投与により、− 回投与又は多数回投与として、投与されるのが典型的であろう。このような治療 を達成するために投与される量は標準的方法を用いて当業者により容易に決定さ れる。 放射性核種及びリガンドは、両者が錯体を形成することを許容する任意の条件下 で混合することができる。一般に、制御されたｐＦＩ　（ｐＨの選択はリガンド 及び放射性核種の選択に依存する）において水中で混合することが必要なすべて である。 形成される錯体は化学結合によるものであり、そして比較的安定な、例えばりガ ントからの放射性核種の分離に対して安定な、放射性核種組成物をもたらす。 四環アミノホスホン酸錯体は、リガンド対金属のモル比が約１＝１以上、好まし くは１：１〜３：１、さらに好ましくは１：１〜１．５：１で投与された場合、 卓越した骨格剤と一致した生体分布を与える。これに対して、ある種の他のアミ ノホスホン酸錯体は、過剰のリガンドが使用されなければ、軟組織（例えば肝臓 ）への幾分の局在を示す。過剰量のりガントは望ましくなく、それは未錯化リガ ンドが患者に対して毒性であり、又は心拍動停止又は低カルシウム痙れんをもた らす可能性があるからである。さらに、四環アミノホスホン酸リガンドは、多量 の金属が要求される場合（すなわち、低い比活性を有する金属のため）に有用で ある。この場合、四環アミノホスホン酸リガンドは、非環アミノホスホン酸リガ ンドを用いる場合に可能なのよりも多量の活性を骨中に沈着せしめる能力を有す る。 本発明の好ましい態様は、Ｇｄ−１５９，Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７、５ｍ− １５３、Ｙ−９０及びＹｂ−１７５の少なくとも１種とＤＯＴＭＰ又はその生理 的に許容される塩との錯体を含有する療法的に有効な製剤又は組成物である。 石灰化腫瘍の治療のために上記の放射性核種の組合せを投与することができる。 組合せは、本明細書に記載するように、それらを同時に錯化することにより、２ 種類の別々に錯化された放射性核種を混合することにより、又は異る錯化された 放射性核種を逐次に投与することにより達成することができる。リガンド及び放 射性核種をその場での放射性核種−キレート錯体の形成を許容する態様で投与す ることにより、例えば放射性核種及び適当な量のリガンドの同時又はほぼ同時投 与により、又はリガンドと弱いリガンドと錯化した放射性核種とを投与して本発 明のリガンドとのリガンド交換を行い、その場でのリガンド交換により放射性核 種−キレート錯体を形成することにより、腫瘍の領域への放射性核種の高供給及 び少ない軟組織変化の同じ有利な結果を達成することができる。 アミノホスホン酸は多くの既知合成技法により製造することができる。少なくと も１個の反応性アミン水素を含有する化合物とカルボニル化合物（アルデヒド又 はケトン）及び亜リン酸又はその誘導体との反応が特に重要である。四環アミノ ホスホン酸の製造において用いられるアミン前駆体（１゜４．７．１０−テトラ アザシクロドデカン）は市販材料である。 カルボキシアルキル基を含有するアミン誘導体を得るためのカルボキシアルキル 化の方法はよく知られており（米国特許ＦｋＪ、３，７２６，９１２）　、アミ ン窒素にアルキルホスホン酸及びヒドロキシアルキル（米国特許ｋ　３．３９８ ．１９８）置換基を与える方法と同様である。 放射性核種は幾つかの方法で製造することができる。核反応４中で核種に中性子 があてられ放射性核種が得られる。すなわち、 ５ｓ−１５２＋中性子−一→Ｓ■−１５３＋Ｔ線放射性核種を得るための他の方 法は、核種に直線加速機又はサイクロトロン−生成粒子をあてることである。放 射性核種を得るための他の方法は、分裂生成物混合物からそれらを分離する方法 である。放射性核種を得る方法は本発明にとって臨界的ではない。 例えば、ＳｇＩｔ’ｓを照射して５ｓ−１５３を製造するため、所望量の標的を まず石英バイアルに秤り込み、バイアルを真空下で溶封しそしてアルミニウムカ ン中に溶接した。このカンを所望の時間にわたって照射し、数時間冷却しそして ホットセル中で遠隔操作で開いた。石英バイアルを取り出し、グローブボックス に移し、ガラスバイアル中に壊し込み、このガラスバイアルを次にゴムセプタム 及びアルミニウムクリップカンで密封した０次に、このバイアルに注射器を通し て１−の１〜４ＭＨ（／！を加えてＳａｍｚ０３を溶解した。溶解した後、水を 添加して溶液を適当な体積に稀釈した。この溶液を、破壊された石英バイアルの 破片を含むもとの溶解バイアルから取り出しそして注射器を通して清浄なガラス バイアルに移した。 次に、この溶液を用いて錯体を調製した。同様の方法を用いてＬｕ−１７７、Ｙ ｂ−１７５，Ｇｄ−１５９，Ｙ−９０及びＨｏ−１６６を調製することができる 。 本明細書に記載する発明は、石灰化腫瘍に療法量の放射能を与える手段を提供す る。しかしながら、療法量を投与するに先立ってシンチレーションカメラを用い ながら放射性核種の運命を決定するために「亜療法量」　（すなわち「有用量」 ）を投与することも望ましいであろう、療法投与量は、痛みを軽減し、そして／ 又は腫瘍の増殖を阻害し、そして／又は腫瘍の退化を生じさせ、そして／又は腫 瘍を殺すために十分量で投与されるであろう。所望の療法量を提供するのに必要 な放射性核種の量は各特定の組成物につき実験的に決定されそして最適化される であろう。療法量を提供するために必要な放射能の量は用いられる個々の組成物 により異るであろう。 例えば、より長い半減期を有する放射性核種については少い活性が必要であろう 。放射のエネルギーも必要な活性量の決定における１つの因子であろう。投与さ れるべき組成物は単一投与により投与されるか、又は幾つかに分けて異る時刻に 投与されるであろう。組成物を分けて投与することにより、非標的組織への損傷 を最小にすることが可能であろう。この様な多数投与がより効果的であろう。 本発明の組成物は、該組成物療法効果を増強しそして／又は該組成物のより容易 な投与を促進する他の活性剤及び／又は成分と組合わせて使用することができる 。 種々の放射性核種の量的生体分布を決定するための研究が、ラットに組成物を注 射しそして注射後２時間までの種々の時点における全体動物のγ線像を得ること により行われた。 麻酔されていない雄性Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットの尾部に５０〜１０ ０　ｔｌｌの組成物を注射することにより量的生体分布を得た。 次に、殺す前に排泄されるすべての尿を集めるためラットを吸取紙をはったケー ジに入れた。所与の時間の後、ラットを頚部脱臼により殺し、そして種々の組織 を解剖した。次に、サンプルを塩水ですすぎ、吸取紙上に置いて乾かし、そして 計量した。サンプル中の放射能をＮａＩシンチレーションカウンターにより測定 した。 次の例は本発明の理解のために含められるが、本発明を限定するものと解すべき ではない。 出発材料の製造 １−　匣Ｐ町以１遣 温度計、還流凝縮器及び加熱マントルを装着した１００ｄ三口丸底フラスコに３ ．４８　ｇ　（２０，２ｍａｒｏｌｅ）の１．４，７．１０−テトラアザシクロ ドデカン及び１４ｄの水を加えた。この溶液を１７．２ｄの濃Ｈ１及び７．２ｇ のＨｓＰＯｓ（８７，８ｍｍｏｌｅ）で処理し、そして１０５°Ｃに加熱した。 還流中の懸濁流を激しく撹拌し、そして１３ｇ　（１６０，２ｍｍｏｌｅ）のホ ルムアルデヒド（水中３７重量％）を１時間にわたって滴加して処理した。この 時間の終りに反応混合物を還流加熱し、そのさらに２時間後熱を除去しそして反 応溶液を放冷し、そして室温にて６２．５時間置いた。次に、反応溶液を４０° Ｃにて真空中で濃縮し、粘稠な赤褐色の半固形物にした。３０Ｉｄの水を該半固 形物に加え、この半固形物は溶解し始め次に固化し始めた。次に、全懸濁液を、 激しく撹拌しなから４００ｄのアセトン中に注いだ。生ずる灰白色の沈澱を真空 濾過しそして一夜乾燥して１０．６９ｇ　（収率９７％）の粗ＤＯＴＭＰを得た 。この粗ＤＯＴＭＰの２．０　ｇ　（３，６５＋＋ｍｏｌｅ）のサンプルを、１ ００ｐｌの濃水酸化アンモニウム（１０，Ｏｖｗｏｌｅ）を１ＯＯ１ｔＩずつ添 加することにより２ｄの水に溶解し、溶液をｐＦ１２〜３とした。次にこの溶液 すべてを一度に４．５ｄの３ＮＨＣｆ（１３，５ｎ＋＋ｍｏｌｅ）に加え、よく 混合し、そして放置した。１時間以内に、液面下のガラス壁上に小さな四角い結 晶の形成が始まった。撹乱することなくさらに１１１時間にわたって結晶の成長 を続けさせた後、結晶を容器壁から穏和にたたき落し、濾過し、３Ｉ１１の水で ４回洗浄し、そして一定重量まで空気乾燥して１．１９ｇ　（収率６０％）の白 色結晶固体ＤＯＴＭＰを得た。 １、四Ｂ匿悲１遣 ２５０、ｄの三日丸底フラスコに６．９８　ｇ　（０，０４ｍｏｌｅ）の１，４ ゜７．１０−テトラアザシクロドデカンを仕込んだ。このフラスコに１４．３　 ｇ　（０，１７７ｍｏｌｅ）の亜リン酸、３０！ｄの脱イオン水及び２８ｍの濃 塩酸（０，３３６１Ｉｌｏｌｅ）を加えた。 このフラスコを還流凝縮器に取り付け、撹拌棒及び温度調節器に付けた温度計を 付した。３７％水性ホルムアルデヒド溶液２６．０　ｇ　（０，３２ａ＋ｏｌｅ ）を１００ｍの添加漏斗に加え、そしてフラスコに取り付けた。フラスコを激し く撹拌しながら還流温度（約１０５℃）にした。ホルムアルデヒド溶液を３０〜 ４０分にわたり滴加した。この溶液を加熱し、そしてさらに３時間撹拌し、次に ３時間徐々に周囲温度に冷却した。 反応溶液を５００ｄの丸底フラスコに移し、そして回転蒸発装置に取り付けた。 溶液を粘稠なコハク色の半固形物とした（注意一温度は４０℃を超えない）。こ の半固形物を約３００Ｈ１のＨＰＬＣグレードのアセトンで処理し、明褐色の粘 稠な油状物を生成せしめた。この油状物を２２ｄの水に溶解し、そして激しく撹 拌しながら１！のアセトンに加えた。アセトンをデカントし、そして明色油状物 を真空乾燥して１６．６ｇ　（収率７６％）の粗ＤＯＴＭＰを得た。１３．１ｇ のこの粗ＤＯＴＭＰに３９．３ｇの脱イオン水を種晶と共に加え、そして溶液を 一夜放置した。生ずる沈澱を真空濾過し、冷水で洗浄し、そして真空下で乾燥し て４．７５ｇのＤＯＴＭＰ　（収率３６％）を得た。 更なる精製を行うため、上記からの３．０　ｇ　（５，４７ｍｍｏｌｅ）のＤＯ ＴＭＰを２．２　ｄ　（３１，２＋＋＋ｍｏｌｅ）の濃水酸化アルミニウムノ添 加により３ｄの水に溶解した。この溶液を、２．４　ｍｌ　（２８，８ｍｍｏｌ ｅ）の濃ＨＣＰの添加により酸性にし、この時点で白色固体が沈澱した。この沈 澱を真空濾過し、乾燥して２．４２ｇ（収率８１％）の精製されたＤＯＴＭＰを 得た。このものは、３１ｐデカツブルド（ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ）　ＮＭＲスペク トルにおいて１１　、５ｐｐｍ　（８５％Ｈ，ＰＯ４に対して）におけるシング レットにより特徴付けられる。 刺ニー　災」、 Ｓｌｌ−１５３はミズリー大学研究反応器のごとき反応器中で製造することがで きる。５ｓ−１５８は、９９．０６％濃縮ｌ５ｔＳＷａｔＯ２を第一列反射器中 で８×１０′３中性子／ｃｄ−ｓｅｃの中性子流で照射することにより製造され る。照射は一般に５０〜６０時間行われ、比活性１０００〜１３００Ｃｉ／　ｇ の５ｓ−１５３が得られる。 Ｓｍ０．を照射して５ｔａ−１５３を製造するためには、所望量の標的をまず石 英バイアルに秤り込み、バイアルのフレームを真空下で密封し、そしてアルミニ ウムカンに溶接する。カンを所望の時間にわたって照射し、数時間冷却し、そし てホ・ノドセル中で遠隔操作により開く。石英バイアルを取り出し、そしてグロ ーブボックスに移し、ガラスバイアル中に開け、次にこれを密封する。次に、適 当な量の塩酸溶液を注射器によりバイアルに加えて５ｔａｚＯｘを溶解する。　 　Ｓｓ、０．が溶解した後、このサマリウム溶液を水の添加により適当な量に稀 釈する。 この溶液を、石英照射バイアルのチャード（ｅｈａｒｄｓ）を含むもとの溶解バ イアルから取り出し、そして注射器を通して清浄なガラスバイアルに移す。 劃に　他三匝部提１血 ホルミウム（ｈｏ１ｍｉｕｎ＋）−１６６を製造するため０．５〜１．　Ｏｔａ ｇの８０ｇ０３を石英バイアルに秤量する。このバイアルを密封し、これをアル ミニウムカンに入れそして溶封する。サンプルを反応器（第一列反射器、５ｘｉ ｏ”中性子／Ｃ１！・ｓｅｃの中性子流）中でサンプルを照射する。照射の後、 バイアルを空け、そして酸化物を４ＮＨＣｆを用いて溶解する。加熱が必要であ ろう。次に、水を用いてサンプルを適当な体積に稀釈する。 側ｊユ　鋭」墜Ω製遺 ガドリニウム（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）　−１５９を製造するため酸化ガドリニ ウム（１，１■）を石英バイアル中に密封する。バイアルをアルミニウムカン内 に溶封し、そして反応器中で３０時間８ｘ　ｌ　Ｑ　Ｉ　：ｌ中性子／ｄ・ｓｅ ｃの中性子流で照射する。石英バイアルの内容物を８１を用いて溶解する。水を 加えて０．ＩＮＨＣｆ中Ｇｄ−１５９の溶液を得る。 ｕ　　Ｙ−双至製造 １５．１■のＹＣＩｓ・６Ｈ２０を１１．２４ｄの水に溶解することにより非放 射性イッテリウム（ＹＨｅｒｉｏｍ）　（Ｙ　）溶液を調製した。 １５００ｐｌの量のこの溶液を、０．５　ｄのＹ〜９０溶液（１ｍｇのＹ２Ｏ， を中性子照射し、次にＩＮＩ（（／！中に溶解して最終容量０．５ｄとしたもの ）を含むバイアルに加えた。 ｌ　　Ｙｂ−１７５びＬｕ−１７７のパ告対応する酸化物を用いて例Ｃ，Ｄ、Ｅ 又はＦの方法を反復するとき、イッテルビウム−１７５（Ｙｂ−１７５）及びル テチウム−１７７（Ｌｕ−１７７）の放射性同位元素が製造される。 員整ＪＪｕか４１遣 炎上　ＳトＤＯＴＭＰ　　びＳｍ−１５３−ＤＯＴＭＰの１１゛告　び例Ａのリ ガンド（２２■）を８７８Ｊ１１の蒸留水及び１５！１１の５０％ＮａＯＨに溶 解した。１５４容量のこの溶液を、１．５７のＳ１１溶液（２１１！のＳｍ−１ ５３によりスパイクした０、１ＮＨ（７！中０．３ｄＳ１１）を含むバイアルに 移した。ｐＨをＮａＯＨを用いて７〜８に調整した。錯体として見出されるＳｌ ｌ量は、イオン交換クロマトグラフィーにより測定した場合〉９９％であった。 これは、リガンド対金属のモル比が約１．５である０、３ｍＭのＳｌｌを含有す る溶液をもたらした。 Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットを５日間馴化させ、そして上記のＳ１１溶 液１００ｍを尾静脈から注射した。ラットの体重は注射の際１５０〜２００　ｇ であった。２時間後、ラットを頚部脱臼により殺し、そして解剖した。各組織の 放射能の量を、多チャンネル分析器に連結したＮａｌシンチレーションカウンタ ー中での計数により決定した。カウントを１００ｄの標準中のカウントと比較す ることにより各組織又は器官中の量の％を決定した。幾つかの組織における注射 した量に対する％を第１表に示す。数値はデーターポイント当り３ラツトの平均 を示す。 】−」−一友 Ｓ＋＋＋−ＤＯＴＭＩ　”’　についての幾つかの組織における量（％）組　　 織　　　　　　　　　　　　　　量（％）肝　　Ｗｔ　　　　　　　　　　　　 　　　　　０．０６腎　　Ｗｔｏ、２７ 牌　　１ｉ１ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　０．００４筋　　　肉　　　 　　　　　　　　　　　　　　０．１５血　　　液　　　　　　　　　　　　　 　　　０．００４（１）リガンド対Ｓ−〇モル比約１．５貫１Ｈｏ−ＤＯＴＭＰ 　　びＨｏ−１６６−ＤＯＴＭＰの１゛告　び　　　布引Ａのリガンド（２２ｍ ｇ）を８７８　Ｉｌｌの蒸留水及びＬ５ｔｔｌの５０％ＮａＯＨに溶解した。１ ５ｄ容量のこの溶液を、１．５　ｄのＨＯ溶液（２ｄのＨｏ−１６６によりスパ イクした０、１ＮＨ（Ｊ中０．６　ｉｉＭＨｏ）を含むバイアルに移した。ｐＨ をＮａＯＨを用いて７〜８に調整した。錯体として見出されるＨｏ量は、イオン 交換クロマトグラフィーにより測定した場合〉９９％であった。これは、リガン ド対金属のモル比が約１．５である０、６ｍＭのＨＯを含有する溶液をもたらし た。 Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットを５日間馴化させ、そして上記のＨｏ溶液 １００４を尾静脈から注射した。ラットの体重は注射の際１５０〜２００ｇであ った。２時間後、ラットを頂部脱臼により殺し、そして解剖した。各組織の放射 能の量を、多チャンネル分析器に連結したＮａｌシンチレーションカウンター中 での計数により決定した。カウントを１ｏｏｔｌｌの標準中のカウントと比較す ることにより各組織又は器官中の量の％を決定した。幾つかの組織における注射 した量に対する％を第２表に示す。数値はデーターポイント当り３ラツトの平均 を示す。 員−１−ｌ Ｈｏ−ＤＯＴＭＩ（１）についでの幾っがの組織における量（％）組　　　織　 　　　　　　　　　　　　　　量（％）肝　　　ＩＩｆｉ　　　　　　　　　　 　　　　　　　Ｏ，０７腎　　　ＩＩ＠　　　　　　　　　　　　　　　　　０ ．４牌　　　臓　　　　　　　　　　　　　　　　０．００６筋　　　肉　　　 　　　　　　　　　　　　　　０．３血　　　液　　　　　　　　　　　　　　 　　０．０７（１）リガンド対Ｈｏのモル比的１．５拠ｌＳｍ−ＤＯＴＭＰ、　 ＳｍＳｍ−１５３−ＤＯＴ、　Ｈｏ−ＤＯＴＭＰ　　びＨｏＨｏ−１６６−ＤＯ Ｔ皇裂造及グ生迷圀血 １４．５■の例Ｂのリガンドをバイアル入れ、そして７６０Ｊ１１の水及び５Ｉ Ｊ！の５０％ＮａＯＨに溶解した。Ｓｍ−１５３によりスパイクされた１１．０ Ｏｐ７　（７）　Ｓ　ｍ溶液（０，ＩＮ）ＩＣｊ２中０．３ｇ＋Ｍ　５ａｄ）を 別ノバイアルに入れ、そして１０４のリガンド溶液を加えた。溶液のｐ＋＋をＮ ａＯＨを用いて７〜８に調整し、そしてこの溶液を、１．５ｄの陽イオン交換樹 脂（ファルマシアがら５ｅｐｈａｄｅｘ”Ｃ−２５）を含む３個のプラスチック カラムに通した。錯体としてのＳｍの量は陽イオン交換クロマトグラフィーによ り９９％と決定された。 Ｈｏ−１６６によりスパイクされた１１００．ＪのＨｏ溶液（０，ＩＮＨＣｆ中 ０．６ｍＭＨｏ）を別のバイアルに入れ、そして２０Ｊ！ｌの上記リガンド溶液 を加えた。溶液のｐＨをＮａＯＨを用いて７〜８に調整し、そしてこの溶液を、 陽イオン交換樹脂（ファルマシアからの５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｃ−２５）を含む２ 本のプラスチックカラムに通した。錯体としてのＨＯＯ量が陽イオン交換クロマ トグラフィーにより９９％と決定された。 Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットを５日間馴化させ、そして上記の溶液１０ ０Ｉを尾静脈から注射した。ラットの体重は注射の際１５０〜２００ｇであった 。２時間後、ラットを頚部脱臼により殺した。組織を採取しそして秤量し、そし て放射能の量を、多チャンネル分析器に連結したＮａＪシンチＩ／−ジョンカウ ンター中での計数により決定した。各組織中のカウントを１００ｄの標準中のカ ウントと比較することにより各組織又は器官中の量の％を決定した。幾つかの組 織における注射した量に対する％を第３表に示す。数値はデーターポイント当り ３ラツトの平均を示す。 茅−」Ｌ−表 ＤＯＴＭＰ金属錯体についての幾つかの組織における量（％）骨　　　　　　　 　５０６４ 肝　　　＠　　　　　　　０．３７　　　　　　０．１９腎　　　Ｋ　　　　　 　　　Ｏ，２９０，３２牌　　！　　　　　　０．０４　　　　　０．０５筋　 　　肉　　　　　　　０．４６　　　　　　　０．２２例Ｂのリガンド（１４， ５■）をバイアルに入れ、そして７６０Ｉの蒸留水及び５Ｉの５０％ＮａＯＨに 溶解した。１０００ｄ容量のＣ，ｄ溶液（０，Ｉ　Ｎ　ＨＣｆ中０．３ｍＭ　Ｇ ｄ）（）レーサーＧｄ−１５９を含む）を別のバイアルに入れ、そして１５１ｔ １のリガンド溶液を加えた。溶液のｐＨをＮａＯＨを用いて７〜８に調整した。 錯体として見出されるＧｄ量は、陽イオン交換クロマトグラフィーにより測定し た場合〉９９％であった。 Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットを５日間馴化させ、そして上記の溶液１７ ５ＪｔＩを尾静脈から注射した。ラットの体重は注射の際１５０ｇであった。２ 時間後、ラットを頚部脱臼により殺し、そして解剖した。各組織の放射能の量を 、多チャンネル分析器に連結したＮａｌシンチレーシゴンカウンター中での計数 により決定した。カウントを１７５ｍの標準中のカウントと比較することにより 各組織中の量の％を決定した。幾つかの組織における注射した量に対する％を第 ４表に示す。 第−ｌ−ｌ Ｇｄ−ＤＯＴＭＩ　（’）についての幾つかの組織における！（％）肝　　　臓 　　　　　　　　　　　　　　　　０．０８腎　　　臓　　　　　　　　　　　 　　　　　　０．２５肺　　臓　　　　　　　　　　　　非検出Ｃ）筋　　　肉 　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０８（１）リガンド対Ｇｄのモル比的 １．５”’　ＩＩＱｉＷ＆におけるカウントはバックグラウンドより下で例Ｂ　 （７）　ＩＪ　カフ　１’　（１５，８ｍｇ）を９６３Ｊ１！（７）蒸留水及び ８ｉ１１（７）５０％ＮａＯＨに溶解した。１５Ｉｄ容量のこの溶液を、１．５ ｄのＬｕ溶液（２Ｊｌｌ（７）Ｌｕ−１７７ニヨリスパイクシた０、１Ｎ）ｌｃ Ｉ！、中０．３ａ＋ＭＬｕ）を含むバイアルに移した。ｐＨをＮａＯＨを用いて ７〜８に調整した。錯体として見出されるＬｕ量は、イオン交換クロマトグラフ ィーにより測定した場合〉９９％であった。これは、リガンド対金属のモル比が 約１．５である（１３ｍＭのＬｕを含有する溶液をもたらした。 Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットを５日間馴化させ、そして上記のＬｕ溶液 １００〆を尾静脈から注射した。ラットの体重は注射の際１５０〜２００ｇであ った。２時間後、ラットを頚部脱臼により殺し、そして解剖した。各組織の放射 能の量を、多チャンネル分析器に連結したＮａｌシンチレーションカウンター中 での計数により決定した。カウントを１００４の標準中のカウントと比較するこ とにより各組織又は器官中の量の％を決定した。幾つかの組織における注射した 量に対する％を第５表に示す。数値はデーターポイント当り３ラツトの平均を示 す。 第一旦−１ ＬＬＩ−ＤＯＴＭＩ　’）についての幾つかの組織における量（％）組　　織　 　　　　　　　　　　　　　量（％）肝　　Ｗ＆０．０８ 腎　　　臓　　　　　　　　　　　　　　　　　０，３牌　　　１ｉ１　　　　 　　　　　　　　　　　　０．００６筋　　　肉　　　　　　　　　　　　　　 　　　０．０４血　　　液　　　　　　　　　　　　　　　　０．０９（１）リ ガンド対しｕのモル比的１．５セｌｌｉ　　Ｙ−ＤＯＴＭＰ　　びＹ−９０−Ｄ ＯＴ肝の１１゛告　び　　ゝ例Ｆにおいて製造したＹ及びＹ−９０の溶液に、水 中例ＢからのＤＯＴＭＰの２００ｉ１１（０，０２６６ｍｏｌｅ）を加え、そし て溶液のｐ）Ｉを５０％ＮａＯＨ及びＩ　Ｎ　ＮａＯＨを用いて７．５に調整し た。錯体としてのＹの％を陽イオン交換クロマトグラフィーにより〉９９％であ ると決定した。こうして、リガンド対金属のモル比が約１．７の溶液を得た。 Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットを５日間馴化させ、そして上記のＹ溶液１ ５０ＪＩＩを尾静脈から注射した。ラットの体重は注射の際１５０〜２００ｇで あった。２時間後、ラットを頚部脱臼により殺し、そして解剖した。各組織の放 射能の量を、多チャンネル分析器に連結したＮａｌシンチレーションカウンター 中での計数により決定した。カウントを１５０ｊ１１の標準中のカウントと比較 することにより各組織又は器官中の量の％を決定した。 幾つかの組織における注射した量に対する％を第６表に示す。 数値はデーターポイント当り５ラツトの平均を示す。 １一旦一表 Ｙ−ＤＯＴＭＩ　”　についての幾つかの組織における量（％）組　　織　　　 　　　　　　　　　　　量（％）肝　　Ｗｔｏ、０６ 腎　　臓　　　　　　　　　　　　　　　０．３５牌　　Ｗ＆ｏ、ｏｉ 筋　　　肉　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３１血　　　液　　　　　 　　　　　　　　　　　０．１２（１）　　リガンド対Ｙのモル比的１．５割Ｗ 、　　」Ｉｌｕ Ｏ０５ｄのＹ−９０溶液（１■のＹ２Ｏ２を照射し、次に１．１ＮＨ（／！に溶 解して最終容量０．５　ｄとすることにより調製したもの）を含むバイアルに１ ．５　ｄの水を加えてトレーサーＹ−９０を含有するＹの８．８６ｘｌＯ−”Ｍ 溶液を得た。２　ｍ（１，７７２Ｘ１０−’ｍｏｌｅ）のこの溶液に１３３μｆ （１，６７６Ｘ１０−’ｍｏｌｅ）の１．２６　Ｍエチレンジアミンテトラメチ レンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）溶液を加え、この際溶液は濁った。この溶液は５ ０ｐ！の５０％ＮａＯＨの添加の後透明になった。この溶液に４０１１！（５， ０４Ｘ１０−’ｍｏｌｅ）以上の１．２６Ｍ　ＥＤＴＭＰ溶液を加えた。得られ た溶液のｐＨは７．５であり、そして錯体としてのＹの％は陽イオンクロマトグ ラフィーにより〉９９％と決定された。こうして、リガンド対金属のモル比が約 １２３である溶液が得られた。 Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットを５日間馴化させ、そして上記のＹ溶液１ ５０Ｊ！ｔを尾静脈から注射した。ラットの体重は注射の際１５０〜２００ｇで あった。２時間後、ラットを頚部脱臼により殺した。組織を採取し、秤量し、そ して各組織の放射能の量を、多チャンネル分析器に連結したＮａｌシンチレーシ ョンカウンター中での計数により決定した。カウントを１５０ｊ１１の標準中の カウントと比較することにより各組織又は器官中の量の％を決定した。幾つかの 組織における注射した量に対する％を表Ｗに示す。数値はデーターポイント当り ５ラツトの平均を示す。 盗−一一菫 Ｙ−ＤＯＴＭＩ　（’ｌ　についての幾つかの組織における量（％）組　　織　 　　　　　　　　　　　　　量（％）肝　　　臓　　　　　　　　　　　　　　 　　０．０９腎　　　ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，３０肺　　 臓　　　　　　　　　　　　　　　０．１０筋　　　肉　　　　　　　　　　　 　　　　　　　０．５８血　　　液　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５ （１）　　リガンド対Ｙのモル比的１２３（例Ｘ及びＹは存在しない。） ヨフユ　」Ｉｌｕ 前に用いたのと同様の方法で、窒素原子とリン原子との間にアルキレン連結（こ の連結は本発明のりガントにおいては必要である）を含有しない幾つかの市販の ホスホン酸と５ｔａ−１５３との錯体を含む組成物を製造した。 これらの組成物についてのラットにおける５ｓ−１５３の２時間の生物分布を前 記のようにして決定した。結果を表Ｘに示す。 使用したリガンドには、それぞれＰ−ＣＨｚ−ＰＯＪｚ及びＰ−Ｃ（ＣＨ３）（ ＯＨ）−ＰＯ３１’１２連結を含むメチレンジホスホン酸（ＭＤＰ）及びヒドロ キシエチリジンジホスホン酸（ＨＥＤＰ）　；　Ｐ−０−ＰＯＪｆ連結を含むピ ロホスフヱート（ＰＹＰ）　、並びにＮ−Ｐ（ｈ）Ｉｆ連結を含むイミドジホス フェート（ＩＤＰ）が含まれる。これらのリガンドの金属錯体は既知の骨格剤で ある。例えば、ＭＤＰ、　）ＩＥＤＰ及びＰＹＰのＴｃ錯体は骨診断剤として市 販されている。しかしながら、肝臓及び／又は血液中に大きな比率の放射能が見 出されることにより例示されるように、これらのリガンドはＳｍ−１５３を骨格 組織に選択的に提供するためには不適当である。 表Ｚは、注射２時間後のラットにおける５ｓ−１５３の生物分布を示し、組織に おける注射された量に対する％を示す。 骨　　　　　　２　　　　　２１　　　　　２　　　　　０．６肝　　　臓　　 　８５　　　　　３．５　　　７２　　　　　３６血　　　液　　　　０．２３ 　　　１３　　　　　０．２３　　　０．０４Ｓｍ−１５３−ＭＤＰ、　Ｓｍ４ ５３−ＨＥＤＰ、　Ｓｍ−１５３−ＰＹＰ及びＳｍ−１５３４叶について表Ｚに 示された数値はそれぞれ５匹、５匹、３匹及び３匹のラットの結果の平均を示す 。 氾ＨＥ　Ｐ　Ｅ　Ｓ　穏′ｌｊ　　　　いてのＳｍ−ＤＯＴＭＰ　　はＨｏ−Ｄ ＯＴＭＰキット■１】 Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’　−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰ ＥＳ）（Ｓｉｇｍａ”　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、＋　セントルイス、ＭＯ）の ０．１　Ｍ溶液（ｐＨ７，４３）を調製した。ＤＯＴＭＰの０．００６６Ｍ？容 液を、６８．２ｍｇ（１，０８４Ｘ１０−’μｍｏｌｅ）のＤＯＴＭＰを１６． ４２８５１ｄのＩ　Ｎ　ＮａＯＨに溶解することにより調製した。８個の１０− 血清バイアルのそれぞれに０．６００ｍ　（３，９６＋＋ｏｌｅ）のＤＯＴＭＰ 溶液及び３ｄの０．１　Ｍ　ＨＥＰＥＳ緩衝液を入れた。各血清ノ〈イアルを、 液が凍結するまでドライアイス／アセトン浴に入れ、そして次にビルチス（Ｖｉ ｒｕｔｉｓ）凍結乾燥機に一夜入れ、これにより水性成分を血清バイアルの木の 乾燥白色粉末として得た。次に、血清バイアルに栓をし、ひだを付けて密封した 。これらのキットは、０．１ＮＨ（４中ＳｍＣ１３（３Ｘｌ０−’ｍｏｌｅ）１ 番よＨｏＣｊ！＋（６Ｘ１０−’ｍｏｌｅ）　　６威を入れるように配合された 。 （０，１Ｎ　Ｈ（／！中Ｓｍ−１５３によりスパイクされた３Ｘ１０−’Ｍ）Ｓ ｍＣ１３を６．Ｏｄ添加を例７に記載したキットの１つに９１つだ。得られた再 溶解されたキ・ノドのｐＨは７．５であり、そして錯化したＳｍの％は陽イオン 交換クロマトグラフィーを用Ｉ／）て〉９９％と決定された。 同様に、ＨｏＣｆ　ｔ（Ｈｏ−１６６によりスパイクされた６Ｘ１０−’Ｍ）６ ．０−の添加を例７に記載したキ・ントの１つに行った。得られた溶液のｐＨは ７．５であり、そして錯化したＨＯの％番ま陽イオン交換クロマトグラフィーに より〉９７％と決定された。 ｆｌ１３．　　Ｓｎ＋−ＨＥＰＥＳ−ＤＯＴＭＰ−＋　７　）　（７）　　’ｌ ’”　び例８からのキットを０．ＩＮＨＣ／２中Ｓａｃ　Ｅ　ｓ　（Ｓｓ−１５ ３でスノイイクされた３　Ｘｌ０−’Ｍ）　６．０−で処理した。得られる溶液 のｐＨは７．５であり、そして錯体としてのＳｎ＋の％番ま陽イオン交換クロマ トグラフィーを用いて〉９９％と決定された。 Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットを５日間馴化させ、そして上記のＳｍ溶液 １００Ｉを尾静脈から注射した。ラットの体重は注射の際１５０〜２００ｇであ った。２時間後、ラットを頚部脱臼により殺した。組織を採取し、秤量し、そし て各組織の放射能の量を、多チャンネル分析器に連結したＮａｌシンチレーショ ンカウンター中での計数により決定した。カウントを１００ｍの標準中のカウン トと比較することにより各組織又は器官中の量の％を決定した。幾つかの組織に おける注射した量に対する％を第７表に示す。数値はデーターポイント当り３ラ ツトの平均を示す。 玉−１−１ Ｓｎ＋−ＤＯＴＭＩ　／　ＨＥＰＥＳについての幾つかの組織におけるｉｔ（％ ）組　　織　　　　　　　　　　　　　　！（％）肝　　　臓　　　　　　　　 　　　　　　　　０．０６腎　　　臓　　　　　　　　　　　　　　　　０．２ ９肺　　臓　　　　　　　　　　　　　　　０．０１筋　　　肉　　　　　　　 　　　　　　　　　　　０．１５血　　　液　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．０６１４１．５１１１ｇ　（２，２５Ｘ１０−’ｍｏｌｅ）のＤＯＴＭＰを ９ｄのＩ　Ｎ　Ｎａ０ＦＩに添加しそして最終容量２５ｄに稀釈することにより ＤＯＴＭＰの０．００９Ｍ溶液（ｐＨ６，６６）を調製した。８．４ｇのＮａＨ ＣＯｚを２５０−の水に溶解することにより炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯｓ 　）の０．４　Ｍ溶液を調製した。３．ＯｄのＮａＨＣＯｓ溶液及び０．３００ ｄのＤＯＴＭＰ溶液を７本の１０ｄ血清バイアルのそれぞれに添加しそしてそれ らを例７に記載したようにして処理して白色乾燥固体を含有する最終キットを得 ることによりキットを製造した。これらのキットは、０．１ＮＨ（／！中ＳｍＣ ／！　３（３ｘｌＯ−’Ｍ）６戚を受は入れるように配合され、これはりガント 対金属比１．５：１を提供する。 １　　　　−　−”てのＳｍ−ＤＯＴＭＰキットの　ｒ”ツエ生分布 例１０からのキットを、０．ｌＮＨＣｌ１中ＳｍＣｌ！、３（Ｓｌｌ−１５３に よりスパイクされた３　Ｘｌ０−’Ｍ）　６．　Ｏｄで処理した。得られた溶液 のｐＨは６．５５であり、６０ＩのＩ　Ｎ　ＮａＯＨの添加により７．２７に調 整した。錯体としてのＳｍの％は陽イオン交換クロマトグラフィーにより〉９９ ％と決定された。 Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットを５日間馴化させ、そして上記のＳｍ溶液 １００Ｊ１１を尾静脈から注射した。ラットの体重は注射の際１５０〜２００ｇ であった。２時間後、ラットを頚部脱臼により殺した。組織を採取し、秤量し、 そして各組織の放射能の量を、多チャンネル分析器に連結したＮａｌシンチレー ションカウンター中での計数により決定した。カウントを１００４の標準中のカ ウントと比較することにより各組織又は器官中の量の％を決定した。幾つかの組 織における注射した量に対する％を第８表に示す、数値はデーターポイント当り ３ラツトの平均を示す。 メー」し−表 肝　　臓　　　　　　　　　　　　　　　０．０７腎　　　臓　　　　　　　　 　　　　　　　　０．３４牌　　ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏｉ 筋　　　肉　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３０（１）リガンド対Ｓｍ のモル比的１．５５サユλ工゛・　のａ　を　いてのＤＯＴＭＰキットのＩ「゛ 吉例１０に記載したようにしてＤＯＴＭＰの０．００９Ｍ溶液を調製したが、但 し最終溶液がｐＨ１０，６６となるようにより多くのＮａＯＨを添えた。０．３ ００１１ｄ！（７）　ＤＯＴＭＰｉｉ及ヒ０．７００ａｆ（７）　１．　ＯＮ　 Ｎａ０Ｆ＋溶液を５本の１０ｄ血清バイアルのそれぞれに添加しそしてこれらを 例７に記載したようにして処理して白色乾燥固体を含む最終キットを得ることに よりキットを製造した。これらのキットは０．１ＮＨＣｊ２中ＳｍＣｌ　３（３ Ｘ　１０−’Ｍ　）　６　ｔｘｌを受理するように配合されており、リガンド対 金属比１．５：１をもたトの　泊７　び生　　亡 例１２からのキットを、０．ＩＮＨ１中ＳｍＣｆ　ｓ　（Ｓト１５３Ｔ：　スパ イクされた３　Ｘｌ０−’Ｍ）　５．４　ｄ及び０．１ＮＨ（Ｊ２中ＳｍＣ／！ 。 （Ｓｍ−１５３でスパイクされた３　Ｘｌ０−’Ｍ）　０．６−により処理した 。得られた溶液のｐＦＩは１０〜１１であった。０．２００ｄの１．０５Ｍリン 酸緩衝液（ｐＨ７，４９）の添加によりｐＨを調製した。錯体としてのＳ１１の ％は陽イオン交換クロマトグラフィーにより〉９９％と決定された。 Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットを５日間馴化させ、そして上記の５Ｉ１１ 溶液１００１１！を尾静脈から注射した。ラットの体重は注射の際１５０〜２０ ０　ｇであった。２時間後、ラットを頚部脱臼により殺した。組織を採取し、秤 量し、そして各組織の放射能の量を、多チャンネル分析器に連結したＮａｌシン チレーションカウンター中での計数により決定した。カウントを１００ｐ１の標 準中のカウントと比較することにより各組織又は器官中の量の％を決定した。幾 つかの組織における注射した量に対する％を第９表に示す。数値はデーターポイ ント当り５ラツトの平均を示す。 】工」し−表 組　　織　　　　　　　　　　　　　　量（％）肝　　Ｋ　　　　　　　　　　 　　　　　　Ｏ，８５腎　　臓　　　　　　　　　　　　　　　０．４１牌　　 ｍｌ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０３筋　　　肉　　　　　　　　　 　　　　　　　　０．３５血　　　液　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ １（１）　　リガンド対Ｓｏ＋のモル比的１．５ＪＩＬ！、　１８ｍ　Ｈｏ−Ｄ ＯＴＭＰキットの′１゛告例１０に記載したようにしてＤＯＴＭＰの０．００９ Ｍ溶液（ｐＨ６，６６）を調製したが、但し最終溶液がｐＨ１０，１９となるよ うにより多くのＮａＯＨを加えた。　　１．８００ｄのＤＯＴＭＰ溶液及び２． １００ｄのＩ　Ｎ　ＮａＯＨ溶液を１２本の２０ｄ血清バイアルのそれぞれに加 えることによりキットを調製した。次に、これらのバイアルを例７に記載したよ うにして処理して白色乾燥固体を含む最終キットを得た。これらのキットは、１ ８．ＯｄのＨｏＣｆｘ（６Ｘ１０−’Ｍ）を受理するように配合されており、リ ガンド対金属の比１．５：１をもたらすであろう。 劃１Ｌ１８．ｍ　Ｈｏ−ＤＯＴＭＰ−１−ｙ　ト（７）　　？−”　　び主側１ ４のキットを０．ＩＮＨＣｊ２中ＨｏＣｌ　ｓ　（Ｈｏ−１６６でスパイクされ た６　Ｘｌ０−’Ｍ）　１８．０ｄにより処理した。次にこの溶液を０、６　ｄ の１．０５　Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４９）で処理し、これによりｐＨが７． ５３に下った。錯体としての５Ｉ１１の％は陽イオン交換クロマトグラフィーを 用いて〉９９％と決定された。 Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットを５日間馴化させ、そして上記のＳｓ溶液 １００１１１を尾静脈から注射した。ラットの体重は注射の際１５０〜２００ｇ であった。２時間後、ラットを頚部脱臼により殺した。組織を採取し、秤量し、 そして各組織の放射能の量を、多チャンネル分析器に連結したＮａｌシンチレー ションカウンター中での計数により決定した。カウントを１００１ｔ１の標準中 のカウントと比較することにより各組織又は器官中の量の％を決定した。幾つか の組織における注射した量に対する％を第１０表に示す。数値はデーターポイン ト当り５ラツトの平均を示す。 組　　織　　　　　　　　　　　　　　量（％）肝　　臓　　　　　　　　　　 　　　　　０．１２腎　　ｉｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３５牌 　　ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏｓ筋　　　肉　　　　　　　　 　　　　　　　　　　０．１２血　　　液　　　　　　　　　　　　　　　　０ ．０４＋１）　　リガンド対Ｈｏのモル比的１．５国際調査報告 ＋Ａ匈ｎ−陶鴫−＾−−−１−−一層Ｉ普ζ口Ｑ／ハく７１つ

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．（１）巨環成分として１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを含有 する巨環アミノホスホン酸又はその生理的に許容される塩であって、窒素又はリ ンが次の式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは独立 に水素、ヒドロキシ、カルボキシル、ホスホン酸、又は炭素原子１〜８個を有す る炭化水素基及び酸基の生理的に許容される壇であり、そしてｎは１〜３であり 、但しｎ＞１の時は各Ｘ及びＹは他の炭素原子のＸ及びＹと同一であることもで き又は異ることもできる）で表わされるアルキレン基又は置換アルキレン基によ り相互連結されているもの、並びに（２）Ｓｍ−１５３，Ｇｄ−１５９，ＨＯ− ４６６，Ｌｕ−１７７，Ｙ−９０又はＹｂ−１７５の少なくとも１種の放射性核 種を有する錯体を含んで成る組成物であって、得られた組成物が療法的に有効な もの。
2. ２．巨環アミノホスホン酸が次の構造：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ Ｉ）（式中、Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤは独立に水素、炭素原子１〜８個を有する炭化水 素基、あるいは次の式：▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる成分、 又は該酸基の生理的に許容される塩であり、ここでＸ，Ｙ及びｎは請求項１にお いて定義した通りであり、Ｘ′及びＹ′は独立に水素、メチル又はエチル基であ り、ｎ′は２又は３であり、但し前記窒素置換基の少なくとも２個はリン含有基 である）を有する、請求項１に記載の組成物。
3. ３．前記巨環アミノホスホン酸が次の構造：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ）（式中、Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤは独立に水素、炭素原子１〜８個を有する炭 化水素基、あるいは次の式：▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼、又ｆ▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる成 分、又は該酸基の生理的に許容される塩であり、ここでＸ，Ｙ及びｎは前に定義 した通りであり、Ｘ′及びＹ′は独立に水素、メチル又はエチル基であり、ｎ′ は２又は３であり、但し前記窒素置換基の少なくとも２個はリン含有基である） を有する請求項１に記載の組成物。
4. ４．前記巨環アミノホスホン酸が１，４，７，１０−テトラァザシクロドデカン −１，４，７，１０−テトラメチレンホスホン酸又は生理的に許容される塩であ る、請求項３に記載の組成物。
5. ５．前記放射性核種がＧｄ−１５９である請求項１〜４のいずれか１項に記載の 組成物。
6. ６．前記放射性核種がＳｍ−１５３である請求項１，２，３又は４に記載の組成 物。
7. ７．前記放射性核種がＬｕ−１７７である請求項１，２，３又は４に記載の組成 物。
8. ８．前記放射性核種がＹｂ−１７５である請求項１，２，３又は４に記載の組成 物。
9. ９．前記放射性核種がＨｏ−１６６である請求項１，２，３又は４に記載の組成 物。
10. １０．前記放射性核種がＹ−９０である請求項１，２，３又は４に記載の組成物 。
11. １１．請求項１〜１０のいずれか１項に記載の錯体を含有し、そして動物の体重 ｋｇ当り少なくとも０．０２ｍＣｉ含有する量で投与形の放射性核種が存在する 、動物に投与するのに適する無菌組成物。
12. １２．投与形の放射性核種が前記動物の体重ｋｇ当り少なくとも０．２ｍＣｉ含 む量で存在する、請求項１１に記載の組成物。
13. １３．リガンド対放射性核種とのモル比が少なくとも１：１である、請求項１〜 １２のいずれか１項に記載の組成物。
14. １４．リガンド対放射性核種のモル比が１：１〜３：１である、請求項１３に記 載の組成物。
15. １５．リガンド対放射性核種のモル比が１：１〜１．５：１である、請求項１３ に記載の組成物。
16. １６．請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物及び医薬として許容される 塩を含んで成る医薬製剤。
17. １７．錯体及び存在する緩衝液を有する製剤がキットの形で凍結され、そして該 凍結された製剤が後刻、使用の前に解凍される、請求項１６に記載の医薬製剤。
18. １８．１又は複数の石灰化腫瘍を有する動物の治療方法であって、請求項１６も しくは１７に記載の少なくとも１種の医薬製剤又は請求項１〜１５に記載の少な くとも１種の組成物の療法的有効量を前記動物に投与することを含んで成る方法 。
19. １９．骨痛を有する動物の治療方法であって、請求項１６もしくは１７に記載の 少なくとも１種の医薬製剤又は請求項１〜１５に記載の少なくとも１種の組成物 の療法的有効量を前記動物に投与することを含んで成る方法。
20. ２０．前記動物がヒトである、請求項１８又は１９に記載の方法。
21. ２１．請求項１に記載の組成物の製造方法であって、Ｓｍ−１５３，Ｇｄ−１５ ９，Ｈｏ−１６６，Ｌｕ−１７７，Ｙ−９０又はＹｂ−１７５の放射性核種を、 制御されたｐＨにて水中で、前項のいずれか１項に記載の巨環アミノホスホン酸 と反応せしめることを含んで成る方法。
22. ２２．１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７．１０−テト ラメチレンホスホン酸又は生理的に許容される塩を、制御されたｐＨにて水中で 、Ｓｍ−１５３と反応せしめることを含んで成る、請求項２１に記載の組成物の 製造方法。
23. ２３．１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テト ラメチレンホスホン酸又は生理的に許容される塩を、制御されたｐＨにて水中で 、Ｇｄ−１５９と反応せしめることを含んで成る、請求項２１に記載の組成物の 製造方法。
24. ２４．１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テト ラメチレンホスホン酸又は生理的に許容される塩を、制御されたｐＨにて水中で 、Ｈｏ−１６６と反応せしめることを含んで成る、請求項２１に記載の組成物の 製造方法。
25. ２５．１，４，７．１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テト ラメチレンホスホン酸又は生理的に許容される塩を、制御されたｐＨにて水中で 、Ｌｕ−１７７と反応せしめることを含んで成る請求項２１に記載の組成物の製 造方法。
26. ２６．１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テト ラメチレンホスホン酸又は生理的に許容される塩を、制御されたｐＨにて水中で 、Ｙ−９０と反応せしめることを含んで成る、請求項２１に記載の組成物の製造 方法。
27. ２７．１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４７，１０−テトラ メチレンホスホン酸又は生理的に許容される塩を、制御されたｐＨにて水中で、 Ｙｂ−１７５と反応せしめることを含んで成る、請求項２１に記載の組成物の製 造方法。