JP2515929B2

JP2515929B2 - 巨環アミノホスホン酸錯体，その製造，製剤化及び使用

Info

Publication number: JP2515929B2
Application number: JP2501907A
Authority: JP
Inventors: サイモン，ジャイン; エー．ウィルソン，デビッド; アール．ガーリッチ，ジョセフ; イー．トロートナー，デビッド
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1988-12-19
Filing date: 1989-12-15
Publication date: 1996-07-10
Anticipated expiration: 2011-07-10
Also published as: AR248140A1; BR8907255A; NO903632D0; IE940833L; AU4828290A; IE894063L; EP0375376A3; CA2005880C; HU901163D0; WO1990006776A1; IL92784A0; AU639899B2; AU5068593A; AU4700989A; IL92784A; NO180434C; CY1902A; IE66391B1; HU207454B; CN1025983C

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、癌の治療、特に石灰化腫瘍の治療のため、
並びに骨痛の救済のための巨環アミノホスホン酸錯体、
石灰化腫瘍（calcific tumor）の治療方法、並びに活性
成分として巨環アミノホスホン酸と錯体形成する放射性
核種を有する組成物及び製剤、並びに巨環アミノホスホ
ン酸錯体の製造方法に関する。

骨転移の出現は癌患者にとって共通のそしてしばしば
破局的な出来事である。この様な転移病変により惹起さ
れる痛さ、病的骨折、高頻度の神経的欠損及び強制され
た安静は癌患者の生活の質を有意に低下せしめる。乳
癌、肺癌又は前立腺癌を有する全患者のほとんど50％が
最後には骨転移を生じさせる。骨転移はまた腎臓、甲状
腺、膀胱、頚部及び他の癌を有する患者に見られるが、
しかしながら全体としてこれらは骨転移を生じさせた患
者の20％以下を占める。転移骨癌はまれに生命にとって
脅威であり、そして場合によっては患者は骨病変の発見
後数年間生存する。まず、治療中心は痛みの救済に集中
され、そして麻薬の要求の減少及び歩行の増加が起こ
る。明らかに、癌の幾つかが救済されることが望まし
い。

骨への癌の転移の治療のための放射性核種の使用は19
50年代初にさかのぼる。石灰化病変の治療のために適切
な形態で放射性粒子放出核種を注射することが提案され
た。これらの核種は骨病変部に集中し、最少量が柔組織
及び正常骨に達するのが好ましい。放射性リン（Ｐ−32
及びＰ−33）化合物が提案されているが、しかし核及び
生物局在化特性がこれらの化合物の使用を制限してい
る。〔例えば、Kaplan,E.ら、Journal of Nuclear Medi
cine １（１）,1（1960）、及び米国特許No.3,965,254
を参照のこと。〕骨癌を治療するための他の試みは弗素残基を含有する
リン化合物を用いて行われた。化合物が体に注射され
（静脈内に）そして骨格系に蓄積された。次に、治療領
域が中性子により照射され、これにより弗素が活性化さ
れそして療法的照射量が与えられた。（米国特許No.4,3
99,817。）石灰化腫瘍療法のための放射性核種の使用がヨーロッ
パ特許出願公開No.176,288において検討されており、こ
こではエチレンジアミン四酢酸（EDTA）又はヒドロキシ
エチルエチレンジアミン三酢酸（HEEDTA）から選択され
たある種のリガンドと錯形成したSm−153,Gd−159,Ho−
166,Lu−177又はYb−175の使用が開示されている。

上記の方法においては、正常組織への実質的な損傷を
伴わないで療法的量を与えることは不可能である。多く
の場合、特に転移骨病変については、腫瘍は骨格組織全
体に拡散しており、切断又は外的ビーム照射は実際的で
ない。（Seminars in Nuclear Medicine,Vol.IX,No.2,1
979年４月を参照のこと。）ジホスホネートと錯形成したRe−186の使用も提案さ
れている。〔Mathieu,L.ら、Int.J.Applied Rad.and Is
otopes 30,725−727（1979）;Weinenger,J.Ketring,A.
R.ら、Journal of Nuclear Medicine 24（５）,125（19
83）〕。しかしながら、この錯体のために必要な調製及
び精製はその用途及び広い適用を制限する。

ストロンチウム−89もまた転移骨病変を有する患者の
ために提案されている。しかしながら、長い半減期（5
0.4日）、高い血中レベル及び低い病変対正常骨比が有
用性を制限する。〔Firusian,N.,Mellin,P.,Schmidt,C.
G.,The Journal of Urology 116,764（1976）;Schmidt,
C.G.,Firusian,N.,Int.J.Clin.Pharmacol.93,199−205
（1974）を参照のこと。〕Ｉ−131で標識されたα−アミノ−（３−イオド−４
−ヒドロキシベンジリデン）ジホスホネートを用いる、
骨転移の緩和治療が報告されている〔Eisenhut,M.,Jour
nal of Nuclear Medicine,25（12）,1356−1361（198
4）〕。療法的放射性核種としての放射性ヨウ素の使用
は、甲状腺に局在するというヨウ素のよく知られている
傾向のため望ましくない。Eisenhutは、この化合物の可
能性ある代謝物の１つとしてヨウ化物を挙げている。

驚くべきことに、本発明は上記の問題点の多くの解決
する。本発明は、巨環アミノホスホン酸、例えば1,4,7,
10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラメチ
レンホスホン酸又はその生理的に許容される塩と錯形成
する放射性核種を有する少なくとも１種の組成物に関
し、この組成物は本発明の方法で投与された場合に正常
組織に対して最小の損傷を生じさせる。驚くべきこと
に、本発明の錯体は当業界において知られているものに
比べて、より低いリガンド対金属モル比においてより効
果的である。

特に、本発明は、（１）巨環成分として1,4,7,10−テ
トラアザシクロドデカンを含有する巨環アミノホスホン
酸又はその生理的に許容される塩であって、窒素又はリ
ンが次の式：（式中、Ｘ及びＹは独立に水素、ヒドロキシ、カルボキ
シル、ホスホン酸、又は炭素原子１〜８個の有する炭化
水素基及び酸基の生理的に許容される塩であり、そして
ｎは１〜３であり、但しｎ＞１の時は各Ｘ及びＹは他の
炭素原子のＸ及びＹと同一であることもでき又は異るこ
ともできる）で表わされるアルキレン基又は置換アルキ
レン基により相互連結されているもの、並びに（２）Sm
−153,Gd−159,Ho−166,Lu−177,Y−90又はYb−175の少
なくとも１種の放射性核種を有する錯体を含んで成る組
成物であって、得られた組成物が療法的に有効なものに
関する。Ｘ及びＹが水素でありｎが１である式（Ｉ）の
巨環成分が特に好ましい。次の構造：（式中、A,B,C及びＤは独立に水素、炭素原子１〜８個
を有する炭化水素基、あるいは次の式：で表わされる成分、又は該酸基の生理的に許容される塩
であり、ここでX,Y及びｎは前に定義した通りであり、
Ｘ′及びＹ′は独立に水素、メチル又はエチル基であ
り、ｎ′は２又は３であり、但し前記窒素置換基の少な
くとも２個はリン含有基である）を有するある種の巨環
アミノホスホン酸が特に好ましい。好ましい巨環アミノ
ホスホン酸は1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,
4,7,10−テトラメチレンホスホン酸（DOTMP）である。
組成物は適当な医薬として許容されるキャリヤーを用い
る製造として投与され得る。本発明は、石灰化腫瘍療法
又は骨痛の救済を助ける１又は複数の他の剤、薬物、処
置及び／又は照射源との組合せにおける錯体、組成物又
は製剤の使用を含む。

これらの錯体を含むある種の組成物が動物における石
灰化腫瘍の療法のために有用であることが見出された。
この療法組成物の投与は、例えば、痛みを軟減すること
により、及び／又は腫瘍の増殖を阻害することにより、
及び／又は腫瘍の退化を生じさせることにより、及び／
又は腫瘍の破壊することにより動物にとって苦しみを軽
減するものである。後でさらに十分に検討するように、
放射性核種の、巨環アミノホスホン酸の及びこれらから
形成される錯体の性質は、この様な治療のために用いら
れるある特定の組成物の有効性の決定において重要な考
慮事項である。

さらに、本発明はまた、上記の巨環アミノホスホン
酸、特に式（II）の巨環アミノホスホン酸の少なくとも
１種と錯形成した少なくとも１種の放射性核種、及び医
薬として許容されるキャリヤー、賦形剤又はビヒクルを
有する製剤を包含する。この様な製剤を調製する方法は
よく知られている。製剤は無菌的であり、そして懸濁
液、注射溶液又は他の適当な医薬として許容される製剤
であることができる。アジュバントを伴うか又は伴わな
い医薬として許容される懸濁媒体を使用することができ
る。動物に適用するために無菌組成物が適当であり、こ
こで組成物は前に定義したものであり、そして前記動物
の体重kg当り少なくとも0.02mCi、好ましくは前記の動
物の体重kg当り少なくとも0.2mCiを含む量で存在する投
与形中の放射性核種を有する。

本発明の組成物中に使用される粒子放出性放射性核種
は、痛みを軽減し、そして／又は腫瘍の増殖を阻害し、
そして／又は腫瘍の退化を生じさせ、そして／又は腫瘍
を破壊するために、高い十分に局在化したイオン化密度
を与えることができる。本発明の実施において有用であ
ることが見出された放射性核種はサマリウム−153（Sm
−153）、ホルミウム−166（Ho−166）、イッテルビウ
ム−175（Yb−175）、ルテリウム−177（Lu−177）、イ
ッテリウム−90（Ｙ−90）及びガドリニウム−159（Gd
−159）である。

便宜上、本発明の放射性核種−巨環アミノホスホン酸
錯体を有する組成物は本明細書においてしばしば「放射
性核種組成物」又は「組成物」と称され、そして巨環ア
ミノホスホン酸誘導体はしばしば「リガンド」又は「キ
ラント」（chelant）と称されるであろう。

本明細書において使用される場合、「動物」なる用語
はヒトを包めての温血動物を意味し、そして石灰化腫瘍
の治療を必要とする動物又は骨痛の救済を必要とする動
物を包含する。

「石灰化腫瘍」（calcific tumors）なる用語は、骨
格系が関与の第一部位である場合の一次腫瘍、一次腫瘍
が骨格系に侵入する侵入腫瘍（invasive tumor）又は石
灰化する他の組織腫瘍、及び新生物が他の一次部位、例
えば前立腺及び乳房から骨格系に拡散する転移骨癌を含
有する。

本発明の目的のため、本明細書に記載する錯体及び生
理的に許容されるその塩は療法的に有効な組成物におい
て同等であると考えられる。生理的に許容される塩と
は、使用される１又は複数のリガンドの少なくとも１個
の酸基と共に塩を形成し、そして良好な薬理学的実施と
一致する投与量において動物に投与した場合に有意な不
都合な生理的効果を生じさせないであろう塩基の酸付加
塩を意味し、この様な実施の幾つかの例を本明細書に記
載する。適当な塩基には、例えば、アルカリ金属及びア
ルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネ
シウム等、アンモニア、一級、二級及び三級アミン類等
が含まれる。生理的に許容される塩は、上に定義した巨
環アミノホスホン酸、特に式（II）のそれを適当な塩基
で処理することにより製造することができる。

本発明の製剤はリガンドの錯体形成した活性な放射性
核種を含有する固体又は液体の形である。これらの製剤
は、２つの成分が使用の前適当な時に混合されるような
キットであることができる。混合される場合もキットの
場合も、製剤は通常医薬として許容されるキャリヤーを
必要とする。さらに、安定性及び他の因子のため、製剤
が最終使用者への出荷に先立って放射性核種と錯形成さ
れる場合、錯体及び存在する緩衝液はキットの形で凍結
され、そしてこの凍結された製剤は後刻、使用者に解凍
される。

本発明の注射用組成物は懸濁液又は溶液の形であるこ
とができる。適当な製剤の調製においては、一般に塩の
水溶性は遊離酸より大であることが認められる。溶液形
においは（又は別々の成分が望ましい場合には）錯体は
医薬として許容されるキャリヤーに溶解される。この様
なキャリヤーは適当な溶剤、所望によりベンジルアルコ
ールのごとき防腐剤、及び緩衝剤を含んで成る。有用な
溶剤には例えば水、水性アルコール、グリコール、及び
ホスホン酸エステル又は炭酸エステルが含まれる。この
様な水性溶液は50容量％を超えない有機溶剤を含む。

本発明の組成物としての注射用懸濁液はキャリヤーと
して、アジュバントを伴うか又は伴わない液体懸濁媒体
を必要とする。懸濁媒体は例えば水性ポリビニルピロリ
ドン、不活性油例えば植物油又は高精製鉱油、又は水性
カルボキシメチルセルロースであることができる。錯体
を懸濁状に維持するために必要であれば、適当な生理的
に許容されるアジュバントは増粘剤、例えばカルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン及
びアルギン酸塩の中から選択することができる。懸濁剤
として、多くの界面活性剤、例えばレシチン、アルキル
フェノール、ポリエチレンオキサイドアダクト、ナフタ
レンスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート及び
ポリオキシエチレンソルビタンエステルも有用である。
液体懸濁媒体の疎水性、密度及び表面張力に影響を与え
る多くの物質が個々のケースにおいて注射用懸濁液の製
造を助けることができる。例えば、シリコーン消泡剤、
ソルビトール及び糖類はすべて有用な懸濁剤である。

本発明の組成物又は製剤中に用いられる錯体は下記の
基準にできるだけマッチしなければならない。

１つの基準は放射性核種の選択に関する。放射性核種
の性質が重要であるが、放射性核種−巨環アミノホスホ
ン酸錯体を含有する組成物の全体的性質が決定要因であ
る。ある一つの性質の不利はリガンド又は放射性核種の
いずれかの１又は複数の卓越性により克服され、そして
組成物中に使用された場合のそれらの組合せが全体とし
て考慮されなければならない。

軟組織に対して最小量でありながら石灰化腫瘍に対し
て療法的照射量を提供することが可能なように下記の基
準を有する組成物の必要性が存在する。例えば、放射性
核種は軟組織ではなく主として骨に提供されなければな
らない。最も具体的には、肝臓又は血液中への放射性核
種の取込みは望ましくない。さらに、放射性核種は非−
骨性組織から迅速に除去されなければならず、これはこ
の様な組織への不必要な損傷を回避するためであり、例
えばそれは血液から迅速に除去されなければならない。

本発明の組成物又は製剤の提案される使用は動物にお
ける石灰化腫瘍の療法的処置である。本明細書で使用す
る場合、「石灰化腫瘍」とは、骨格組織が関与の第一部
位である一次腫瘍、又は石灰化する他の組織の腫瘍、又
は新生物が他の一次部位、例えば前立腺及び乳房から骨
格組織に拡散する場合の転移骨癌を包含する。本発明
は、療法的照射量の供給によって、痛みを緩和し、そし
て／又は石灰化腫瘍のサイズを減少し、そして／又はそ
の増殖を阻害し、そして／又はその拡散を阻害し、又は
その退化を生じさせ、そして／又はそれを破壊する手段
を提供する。

組成物又は製剤は単一投与として、又は長期間にわた
る多数回投与として投与することができる。腫瘍への放
射性核種の供給は上記の利点を提供するために十分な量
でなければならない。

石灰化腫瘍を治療するために投与されるべき放射性核
種組成物の「有効量」又は「療法的有効量」は、患者の
年令、体重及び健康状態、治療される石灰化腫瘍、選択
される治療法、並びに投与されるべき特定の放射性核種
組成物の性質により異るであろう。例えば、より長い半
減期を有する放射性核種についてはより低い活性が必要
であろう。放射のエネルギーもまた、必要な活性量を決
定するための因子であろう。本発明の組成物はまた、有
用であるが療法的ではない量においても使用することが
できる。

本発明における使用のための本発明の組成物又は製剤
の適当な投与量は、体重kg当り約0.02mCi以上である。
本発明における使用のための本発明の組成物又は製剤の
「療法的有効量」は体重kg当り約0.2mCi以上である。

石灰化腫瘍の治療のために使用される有効量は、一般
に血液への投与により、一回投与又は多数回投与とし
て、投与されるのが典型的であろう。このような治療を
達成するために投与される量は標準的方法を用いて当業
者により容易に決定される。

放射性核種及びリガンドは、両者が錯体を形成するこ
とを許容する任意の条件下で混合することができる。一
般に、制御されたpH（pHの選択はリガンド及び放射性核
種の選択に依存する）において水中で混合することが必
要なすべてである。形成される錯体は化学結合によるも
のであり、そして比較的安定な、例えばリガンドからの
放射性核種の分離に対して安定な、放射性核種組成物を
もたらす。

巨環アミノホスホン酸錯際は、リガンド対金属のモル
比が約1:1以上、好ましくは1:1〜3:1、さらに好ましく
は1:1〜1.5:1で投与された場合、卓越した骨格剤と一致
した生体分布を与える。これに対して、ある種の他のア
ミノホスホン酸錯体は、過剰のリガンドが使用されなけ
れば、軟組織（例えば肝臓）への幾分の局在を示す。過
剰量のリガンドは望ましくなく、それは未錯化リガンド
が患者に対して毒性であり、又は心拍動停止又は低カル
シウム痙れんをもたらす可能性があるからである。さら
に、巨環アミノホスホン酸リガンドは、多量の金属が要
求される場合（すなわち、低い比活性を有する金属のた
め）に有用である。この場合、巨環アミノホスホン酸リ
ガンドは、非環アミノホスホン酸リガンドを用いる場合
に可能なのよりも多量の活性を骨中に沈着せしめる能力
を有する。

本発明の好ましい態様は、Gd−159,Ho−166,Lu−177,
Sm−153,Y−90及びYb−175の少なくとも１種とDOTMP又
はその生理的に許容される塩との錯体を含有する療法的
に有効な製剤又は組成物である。

石灰化腫瘍の治療のために上記の放射性核種の組合せ
を投与することができる。組合せは、本明細書に記載す
るように、それらを同時に錯化することにより、２種類
の別々に錯化された放射性核種を混合することにより、
又は異る錯化された放射性核種を逐次に投与することに
より達成することができる。リガンド及び放射性核種を
その場での放射性核種−キレート錯体の形成を許容する
態様で投与することにより、例えば放射性核種及び適当
な量のリガンドの同時又はほぼ同時投与により、又はリ
ガンドと弱いリガンドと錯化した放射性核種とを投与し
て本発明のリガンドとのリガンド交換を行い、その場で
のリガンド交換により放射性核種−キレート錯体を形成
することにより、腫瘍の領域への放射性核種の高供給及
び少ない軟組織変化の同じ有利な結果を達成することが
できる。

アミノホスホン酸は多くの既知合成技法により製造す
ることができる。少なくとも１個の反応性アミン水素を
含有する化合物とカルボニル化合物（アルデヒド又はケ
トン）及び亜リン酸又はその誘導体との反応が特に重要
である。巨環アミノホスホン酸の製造において用いられ
るアミン前駆体（1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン）は市販材料である。

カルボキシアルキル基を含有するアミン誘導体を得る
ためのカルボキシアルキル化の方法はよく知られており
（米国特許No.3,726,912）、アミン窒素にアルキルホス
ホン酸及びヒドロキシアルキル（米国特許No.3,398,19
8）置換基を与える方法と同様である。

放射性核種は幾つかの方法で製造することができる。
核反応器中で核種に中性子があてられ放射性核種が得ら
れる。すなわち、 Sm−152＋中性子→Sm−153＋γ線放射性核種を得るための他の方法は、核種に直線加速
機又はサイクロトロン−生成粒子をあてることである。
放射性核種を得るための他の方法は、分裂生成物混合物
からそれらを分離する方法である。放射性核種を得る方
法は本発明にとって臨界的ではない。

例えば、Sm₂O₃を照射してSm−153を製造するため、所
望量の標的をまず石英バイアルに秤り込み、バイアルを
真空下で溶封しそしてアルミニウムカン中に溶接した。
このカンを所望の時間にわたって照射し、数時間冷却し
そしてホットセル中で遠隔操作で開いた。石英バイアル
を取り出し、グローブボックスに移し、ガラスバイアル
中に壊し込み、このガラスバイアルを次にゴムセプタム
及びアルミニウムクリップカンで密封した。次に、この
バイアルに注射器を通して1mlの１〜4M HClを加えてSm₂
O₃を溶解した。溶解した後、水を添加して溶液を適当な
体積に稀釈した。この溶液を、破壊された石英バイアル
の破片を含むもとの溶解バイアルから取り出しそして注
射器を通して清浄なガラスバイアルに移した。次に、こ
の溶液を用いて錯体を調製した。同様の方法を用いてLu
−177,Yb−175,Gd−159,Y−90及びHo−166を調製するこ
とができる。

本明細書に記載する発明は、石灰化腫瘍に療法量の放
射能を与える手段を提供する。しかしながら、療法量を
投与するに先立ってシンチレーションカメラを用いなが
ら放射性核種の運命を決定するために「亜療法量」（す
なわち「有用量」）を投与することも望ましいであろ
う。療法投与量は、痛みを軽減し、そして／又は腫瘍の
増殖を阻害し、そして／又は腫瘍の退化を生じさせ、そ
して／又は腫瘍を殺すために十分量で投与されるであろ
う。所望の療法量を提供するのに必要な放射性核種の量
は各特定の組成物につき実験的に決定されそして最適化
されるであろう。療法量を提供するために必要な放射能
の量は用いられる個々の組成物により異るであろう。例
えば、より長い半減期を有する放射性核種については少
い活性が必要であろう。放射のエネルギーも必要な活性
量の決定における１つの因子であろう。投与されるべき
組成物は単一投与により投与されるか、又は幾つかに分
けて異る時刻に投与されるであろう。組成物を分けて投
与することにより、非標的組織への損傷を最小にするこ
とが可能であろう。この様な多数投与がより効果的であ
ろう。

本発明の組成物は、該組成物療法効果を増強しそして
／又は該組成物のより容易な投与を促進する他の活性剤
及び／又は成分と組合わせて使用することができる。

種々の放射性核種の量的生体分布を決定するための研
究が、ラットに組成物を注射しそして注射後２時間まで
の種々の時点における全体動物のγ線像を得ることによ
り行われた。

麻酔されていない雄性Sprague Dawleyラットの尾部に
50〜100μの組成物を注射することにより量的生体分
布を得た。次に、殺す前に排泄されるすべての尿を集め
るためラットを吸取紙をはったケージに入れた。所与の
時間の後、ラットを頚部脱臼により殺し、そして種々の
組織を解剖した。次に、サンプルを塩水ですすぎ、吸取
紙上に置いて乾かし、そして計量した。サンプル中の放
射能をNaIシンチレーションカウンターにより測定し
た。

次の例は本発明の理解のために含められるが、本発明
を限定するものと解すべきではない。

出発材料の製造例A.DOTMPの製造温度計、還流凝縮器及び加熱マントルを装着した100m
l三口丸底フラスコに3.48g（20.2mmole）の1,4,7,10−
テトラアザシクロドデカン及び14mlの水を加えた。この
溶液を17.2mlの濃HCl及び7.2gのH₃PO₃（87.8mmole）で
処理し、そして105℃に加熱した。還流中の懸濁流を激
しく撹拌し、そして13g（160.2mmole）のホルムアルデ
ヒド（水中37重量％）を１時間にわたって滴加して処理
した。この時間の終りに反応混合物を還流加熱し、その
さらに２時間後熱を除去しそして反応溶液を放冷し、そ
して室温にて62.5時間置いた。次に、反応溶液を40℃に
て真空中で濃縮し、粘稠な赤褐色の半固形物にした。30
mlの水を該半固形物に加え、この半固形物は溶解し始め
次に固化し始めた。次に、全懸濁液を、激しく撹拌しな
がら400mlのアセトン中に注いだ。生ずる灰白色の沈澱
を真空濾過しそして一夜乾燥して10.69g（収率97％）の
粗DOTMPを得た。この粗DOTMPの2.0g（3.65mmole）のサ
ンプルを、700μの濃水酸化アンモニウム（10.0mmol
e）を100μずつ添加することにより2mlの水に溶解
し、溶液をpH2〜３とした。次にこの溶液すべてを一度
に4.5mlの3N HCl（13.5mmole）に加え、よく混合し、そ
して放置した。１時間以内に、液面下のガラス壁上に小
さな四角い結晶の形成が始まった。撹乱することなくさ
らに111時間にわたって結晶の成長を続けさせた後、結
晶を容器壁から穏和にたたき落し、濾過し、3mlの水で
４回洗浄し、そして一定重量まで空気乾燥して1.19g
（収率60％）の白色結晶固体DOTMPを得た。

例B.DOTMPの製造 250mlの三口丸底フラスコに6.98g（0.04mole）の1,4,
7,10−テトラアザシクロドデカンを仕込んだ。このフラ
スコに14.3g（0.177mole）の亜リン酸、30mlの脱イオン
水及び28mlの濃塩酸（0.336mole）を加えた。

このフラスコを還流凝縮器に取り付け、撹拌棒及び温
度調節器に付けた温度計を付した。37％水性ホルムアル
デヒド溶液26.0g（0.32mole）を100mlの添加漏斗に加
え、そしてフラスコに取り付けた。フラスコを激しく撹
拌しながら還流温度（約105℃）にした。ホルムアルデ
ヒド溶液を30〜40分にわたり滴加した。この溶液を加熱
し、そしてさらに３時間撹拌し、次に３時間徐々に周囲
温度に冷却した。

反応溶液を、500mlの丸底フラスコに移し、そして回
転蒸発装置に取り付けた。溶液を粘稠なコハク色の半固
形物とした（注意−温度は40℃を超えない）。この半固
形物を約300mlのHPLCグレードのアセトンで処理し、明
褐色の粘稠な油状物を生成せしめた。この油状物を22ml
の水に溶解し、そして激しく撹拌しながら１のアセト
ンに加えた。アセトンをデカントし、そして明色油状物
を真空乾燥して16.6g（収率76％）の粗DOTMPを得た。1
3.1gのこの粗DOTMPに39.3gの脱イオン水を種晶と共に加
え、そして溶液を一夜放置した。生ずる沈澱を真空濾過
し、冷水で洗浄し、そして真空下で乾燥して4.75gのDOT
MP（収率36％）を得た。

更なる精製を行うため、上記からの3.0g（5.47mmol
e）のDOTMPを2.2ml（31.2mmole）の濃水酸化アンモニウ
ムの添加により3mlの水に溶解した。この溶液を、2.4ml
（28.8mmole）の濃HClの添加により酸性にし、この時点
で白色固体が沈澱した。この沈澱を真空濾過し、乾燥し
て2.42g（収率81％）の精製されたDOTMPを得た。このも
のは、³¹Pデカップルド（decoupled）NMRスペクトルに
おいて11.5ppm（85％H₃PO₄に対して）におけるシングレ
ットにより特徴付けられる。

例C.Sm−158の製造 Sm−153はミズリー大学研究反応器のごとき反応器中
で製造することができる。Sm−158は、99.06％濃縮¹⁵²S
m₂O₃を第一列反射器中で８×10¹³中性子/cm²・secの中
性子流で照射することにより製造される。照射は一般に
50〜60時間行われ、比活性1000〜1300Ci/gのSm−153が
得られる。

Sm₂O₃を照射してSm−153を製造するためには、所望量
の標的をまず石英バイアルに秤り込み、バイアルのフレ
ームを真空下で密封し、そしてアルミニウムカンに溶接
する。カンを所望の時間にわたって照射し、数時間冷却
し、そしてホットセル中で遠隔操作により開く。石英バ
イアルを取り出し、そしてグローブボックスに移し、ガ
ラスバイアル中に開け、次にこれを密封する。次に、適
当な量の塩酸溶液を注射器によりバイアルに加えてSm₂O
₃を溶解する。Sm₂O₃が溶解した後、このサマリウム溶液
を水の添加により適当な量に稀釈する。この溶液を、石
英照射バイアルのチャード（chards）を含むもとの溶解
バイアルから取り出し、そして注射器を通して清浄なガ
ラスバイアルに移す。

例D.Ho−166の製造ホルミウム（holmium）−166を製造するため0.5〜1.0
mgのHo₂O₃を石英バイアルに秤量する。このバイアルを
密封し、これをアルミニウムカンに入れてそして溶封す
る。サンプルを反応器（第一列反射器、８×10¹³中性子
/cm²・secの中性子流）中でサンプルを照射する。照射
の後、バイアルを空け、そして酸化物を4N HClを用いて
溶解する。加熱が必要であろう。次に、水を用いてサン
プルを適当な体積に稀釈する。

例E.Gd−159の製造ガドリニウム（gadolinium）−159を製造するため酸
化ガドリニウム（1.1mg）を石英バイアル中に密封す
る。バイアルをアルミニウムカン内に溶封し、そして反
応器中で30時間８×10¹³中性子/cm²・secの中性子流で
照射する。石英バイアルの内容物をHClを用いて溶解す
る。水を加えて0.1N HCl中Gd−159の溶液を得る。

例F.Y−90の製造 15.1mgのYCl₃・6H₂Oを11.24mlの水に溶解することに
より非放射性イッテリウム（YHeriom）（Ｙ）溶液を調
製した。1500μの量のこの溶液を、0.5mlのＹ−90溶
液（1mgのY₂O₃を中性子照射し、次に1N HCl中に溶解し
て最終容量0.5mlとしたもの）を含むバイアルに加え
た。

例G.Yb−175及びLu−177の製造対応する酸化物を用いて例C,D,E又はＦの方法を反復
するとき、イッテルビウム−175（Yb−175）及びルテチ
ウム−177（Lu−177）の放射性同位元素が製造される。

最終生成物の製造例1.Sm−DOTMP及びSm−153−DOTMPの製造及び生体分布例Ａのリガンド（22mg）を878μの蒸留水及び15μ
の50％NaOHに溶解した。15μ容量のこの溶液を、1.
5mlのSm溶液（２μのSm−153によりスパイクした0.1N
HCl中0.3mM Sm）を含むバイアルに移した。pHをNaOHを
用いて７〜８に調整した。錯体として見出されるSm量
は、イオン交換クロマトグラフィーにより測定した場合
＞99％であった。これは、リガンド対金属のモル比が約
1.5である0.3mMのSmを含有する溶液をもたらした。

Sprague Dawleyラットを５日間馴化させ、そして上記
のSm溶液100μを尾静脈から注射した。ラットの体重
は注射の際150〜200gであった。２時間後、ラットを頚
部脱臼により殺し、そして解剖した。各組織の放射能の
量を、多チャンネル分析器に連結したNaIシンチレーシ
ョンカウンター中での計数により決定した。カウントを
100μの標準中のカウントと比較することにより各組
織又は器官中の量の％を決定した。幾つかの組織におけ
る注射した量に対する％を第１表に示す。数値はデータ
ーポイント当り３ラットの平均を示す。

例2.Ho−DOTMP及びHo−166−DOTMPの製造及び生体分布例Ａのリガンド（22mg）を878μの蒸留水及び15μ
の50％NaOHに溶解した。15μ容量のこの溶液を、1.
5mlのHo溶液（２μのHo−166によりスパイクした0.1N
HCl中0.6mM Ho）を含むバイアルに移した。pHをNaOHを
用いて７〜８に調整した。錯体として見出されるHo量
は、イオン交換クロマトグラフィーにより測定した場合
＞99％であった。これは、リガンド対金属のモル比が約
1.5である0.6mMのHoを含有する溶液をもたらした。

Sprague Dawleyラットを５日間馴化させ、そして上記
のHo溶液100μを尾静脈から注射した。ラットの体重
は注射の際150〜200gであった。２時間後、ラットを頚
部脱臼により殺し、そして解剖した。各組織の放射能の
量を、多チャンネル分析器に連結したNaIシンチレーシ
ョンカウンター中での計数により決定した。カウントを
100μの標準中のカウントと比較することにより各組
織又は器官中の量の％を決定した。幾つかの組織におけ
る注射した量に対する％を第２表に示す。数値はデータ
ーポイント当り３ラットの平均を示す。

例3.Sm−DOTMP,Sm−153−DOTMP,Ho−DOTMP及びHo−166
−DOTMPの製造及び生体分布 14.5mgの例Ｂのリガンドをバイアル入れ、そして760
μの水及び５μの50％NaOHに溶解した。Sm−153に
よりスパイクされた1100μのSm溶液（0.1N HCl中0.3m
M Sm）を別のバイアルに入れ、そして10μのリガンド
溶液を加えた。溶液のpHをNaOHを用いて７〜８に調整
し、そしてこの溶液を、1.5mlの陽イオン交換樹脂（フ
ァルマシアからSephadex^TMC−25）を含む３個のプラス
チックカラムに通した。錯体としてのSmの量は陽イオン
交換クロマトグラフィーにより99％と決定された。

Ho−166によりスパイクされた1100μのHo溶液（0.1
N HCl中0.6mM Ho）を別のバイアルに入れ、そして20μ
の上記リガンド溶液を加えた。溶液をpHをNaOHを用い
て７〜８に調整し、そしてこの溶液を、陽イオン交換樹
脂（ファルマシアからのSephadex C−25）を含む２本の
プラスチックカラムに通した。錯体としてのHoの量が陽
イオン交換クロマトグラフィーにより99％と決定され
た。

Sprague Dawleyラットを５日間馴化させ、そして上記
の溶液100μを尾静脈から注射した。ラットの体重は
注射の際150〜200gであった。２時間後、ラットを頚部
脱臼により殺した。組織を採取しそして秤量し、そして
放射能の量を、多チャンネル分析器に連結したNaIシン
チレーションカウンター中での計数により決定した。各
組織中のカウントを100μの標準中のカウントと比較
することにより各組織又は器官中の量の％を決定した。
幾つかの組織における注射した量に対する％を第３表に
示す。数値はデーターポイント当り３ラットの平均を示
す。

例4.Gd−DOTMP及びGd−159−DOTMPの製造及び生体分布例Ｂのリガンド（14.5mg）をバイアルに入れ、そして
760μの蒸留水及び５μの50％NaOHに溶解した。100
0μ容量のGd溶液（0.1N HCl中0.3mM Gd）（トレーサ
ーGd−159を含む）を別のバイアルに入れ、そして15μ
のリガンド溶液を加えた。溶液のpHをNaOHを用いて７
〜８に調整した。錯体として見出されるGd量は、陽イオ
ン交換クロマトグラフィーにより測定した場合＞99％で
あった。

Sprague Dawleyラットを５日間馴化させ、そして上記
の溶液175μを尾静脈から注射した。ラットの体重は
注射の際150gであった。２時間後、ラットを頚部脱臼に
より殺し、そして解剖した。各組織の放射能の量を、多
チャンネル分析器に連結したNaIシンチレーションカウ
ンター中での計数により決定した。カウントを175μ
の標準中のカウントと比較することにより各組織中の量
の％を決定した。幾つかの組織における注射した量に対
する％を第４表に示す。

例5.Lu−DOTMP及びLu−177−DOTMPの製造及び生体分布例Ｂのリガンド（15.8mg）を963μの蒸留水及び８
μの50％NaOHに溶解した。15μ容量のこの溶液を、
1.5mlのLu−溶液（２μのLu−177によりスパイクした
0.1N HCl中0.3mM Lu）を含むバイアルに移した。pHをNa
OHを用いて７〜８に調整した。錯体として見出されるLu
量は、イオン交換クロマトグラフィーにより測定した場
合＞99％であった。これは、リガンド対金属のモル比が
約1.5である0.3mMのLuを含有する溶液をもたらした。

Sprague Dawleyラットを５日間馴化させ、そして上記
のLu溶液100μを尾静脈から注射した。ラットの体重
は注射の際150〜200gであった。２時間後、ラットを頚
部脱臼により殺し、そして解剖した。各組織の放射能の
量を、多チャンネル分析器に連結したNaIシンチレーシ
ョンカウンター中での計数により決定した。カウントを
100μの標準中のカウントと比較することにより各組
織又は器官中の量の％を決定した。幾つかの組織におけ
る注射した量に対する％を第５表に示す。数値はデータ
ーポイント当り３ラットの平均を示す。

例6.Y−DOTMP及びＹ−90−DOTMPの製造及び生体分布例Ｆにおいて製造したＹ及びＹ−90の溶液に、水中例
ＢからのDOTMPの200μ（0.0266mole）を加え、そして
溶液のpHを50％NaOH及び1N NaOHを用いて7.5に調整し
た。錯体としてのＹの％を陽イオン交換クロマトグラフ
ィーにより＞99％であると決定した。こうして、リガン
ド対金属モル比が約1.7の溶液を得た。

Sprague Dawleyラットを５日間馴化させ、そして上記
のＹ溶液150μを尾静脈から注射した。ラットの体重
は注射の際150〜200gであった。２時間後、ラットを頚
部脱臼により殺し、そして解剖した。各組織の放射能の
量を、多チャンネル分析器に連結したNaIシンチレーシ
ョンカウンター中での計数により決定した。カウントを
150μの標準中のカウントと比較することにより各組
織又は器官中の量の％を決定した。幾つかの組織におけ
る注射した量に対する％を第６表に示す。数値はデータ
ーポイント当り５ラットの平均を示す。

例W.（比較例） 0.5mlのＹ−90溶液（1mgのY₂O₃を照射し、次に1.1N H
Clに溶解して最終容量0.5mlとすることにより調製した
もの）を含むバイアルに1.5mlの水を加えてトレーサー
Ｙ−90を含有するＹの8.86×10^-3M溶液を得た。2ml（1.
772×10^-5mole）のこの溶液に133μ（1.676×10^-4mol
e）の1.26Mエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸
（EDTMP）溶液を加え、この際溶液は濁った。この溶液
は50μの50％NaOHの添加の後透明になった。この溶液
に40μ（5.04×10^-5mole）以上の1.26M EDTMP溶液を
加えた。得られた溶液のpHは7.5であり、そして錯体と
してのＹの％は陽イオンクロマトグラフィーにより＞99
％と決定された。こうして、リガンド対金属のモル比が
約123である溶液が得られた。

Sprague Dawleyラットを５日間馴化させ、そして上記
のＹ溶液150μを尾静脈から注射した。ラットの体重
は注射の際150〜200gであった。２時間後、ラットを頚
部脱臼により殺した。組織を採取し、秤量し、そして放
射能の量を、多チャンネル分析器に連結したNaIシンチ
レーションカウンター中での計数により決定した。カウ
ントを150μの標準中のカウントと比較することによ
り各組織又は器官中の量の％を決定した。幾つかの組織
における注射した量に対する％を表Ｗに示す。数値はデ
ーターポイント当り５ラットの平均を示す。

例Z.（比較例）前に用いたのと同様の方法で、窒素原子とリン原子と
の間にアルキレン連結（この連結は本発明のリガンドに
おいては必要である）を含有しない幾つかの市販のホス
ホン酸とSm−153との錯体を含む組成物を製造した。

これらの組成物についてのラットにおけるSm−153の
２時間の生物分布を前記のようにして決定した。結果を
表Ｘに示す。使用したリガンドには、それぞれＰ−CH₂
−PO₃H₂及びＰ−Ｃ（CH₃）（OH）−PO₃H₂連結を含むメ
チレンジホスホン酸（MDP）及びヒドロキシエチリジン
ジホスホン酸（HEDP）;P−Ｏ−PO₃H₂連結を含むピロホ
スフェート（PYP）；並びにＮ−PO₃H₂連結を含むイミド
ジホスフェート（IDP）が含まれる。これらのリガンド
の金属錯体は既知の骨格剤である。例えば、MDP,HEDP及
びPYPのT_C錯体は骨診断剤として市販されている。しか
しながら、肝臓及び／又は血液中に大きな比率の放射能
が見出されることにより例示されるように、これらのリ
ガンドはSm−153を骨格組織に選択的に提供するために
は不適当である。

表Ｚは、注射２時間後のラットにおけるSm−153の生
物分布を示し、組織における注射された量に対する％を
示す。

Sm−153−MDP,Sm−153−HEDP,Sm−153−PYP及びSm−1
53−IDPについて表Ｚに示された数値はそれぞれ５匹、
５匹、３匹及び３匹のラットの結果の平均を示す。

例7.HEPES緩衝液を用いてのSm−DOTMP又はHo−DOTMPキ
ットの製造Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エ
タンスルホン酸（HEPES）（Sigma^TMChemical Co.,セン
トルイス、MO）の0.1M溶液（pH7.43）を調製した。DOTM
Pの0.0066M溶液を、68.2mg（1.084×10^-4μmole）のDOT
MPを16.4285mlの1N NaOHに溶解することにより調製し
た。８個の10ml血清バイアルのそれぞれに0.600ml（3.9
6mole）のDOTMP溶液及び3mlの0.1M HEPES緩衝液を入れ
た。各血清バイアルを、液が凍結するまでドライアイス
／アセトン浴に入れ、そして次にビルチス（Virutis）
凍結乾燥機に一夜入れ、これにより水性成分を血清バイ
アルの底の乾燥白色粉末として得た。次に、血清バイア
スに栓をし、ひだを付けて密封した。これらのキット
は、0.1N HCl中SmCl₃（３×10^-4mole）又はHoCl₃（６×
10^-4mole）6mlを入れるように配合された。

例8.HEPES緩衝液を含むSm−DOTMP又はHo−DOTMPキット
の再溶解（0.1N HCl中Sm−153によりスパイクされた３×10
^-4M）SmCl₃を6.0ml添加を例７に記載したキットの１つ
に行った。得られた再溶解されたキットのpHは7.5であ
り、そして錯化したSmの％は陽イオン交換クロマトグラ
フィーを用いて＞99％と決定された。

同様に、HoCl₃（Ho−166によりスパイクされた６×10
^-4M）6.0mlの添加を例７に記載したキットの１つに行っ
た。得られた溶液のpHは7.5であり、そして錯化したHo
の％は陽イオン交換クロマトグラフィーにより＞97％と
決定された。

例9.Sm−HEPES−DOTMPキットの再溶解及び生体分布例８からのキットを0.1N HCl中SmCl₃（Sm−153でスパ
イクされた３×10^-4M）6.0mlで処理した。得られる溶液
のpHは7.5であり、そして錯体としてのSmの％は陽イオ
ン交換クロマトグラフィーを用いて＞99％と決定され
た。

Sprague Dawleyラットを５日間馴化させ、そして上記
のSm溶液100μを尾静脈から注射した。ラットの体重
は注射の際150〜200gであった。２時間後、ラットを頚
部脱臼により殺した。組織を採取し、秤量し、そして各
組織の放射能の量を、多チャンネル分析器に連結したNa
Iシンチレーションカウンター中での計数により決定し
た。カウントを100μの標準中のカウントと比較する
ことにより各組織又は器官中の量の％を決定した。幾つ
かの組織における注射した量に対する％を第７表に示
す。数値はデーターポイント当り３ラットの平均を示
す。

例10.炭酸水素緩衝液を用いてのSm−DOTMPキットの製造 141.5mg（2.25×10^-4mole）のDOTMPを9mlの1N NaOHに
添加しそして最終容量25mlに稀釈することによりDOTMP
の0.009M溶液（pH6.66）を調製した。8.4gのNaHCO₃を25
0mlの水に溶解することにより炭酸水素ナトリウム（NaH
CO₃）の0.4M溶液を調製した。3.0mlのNaHCO₃溶液及び0.
300mlのDOTMP溶液を７本の10ml血清バイアルのそれぞれ
に添加しそしてそれらを例７に記載したようにして処理
して白色乾燥固体を含有する最終キットを得ることによ
りキットを製造した。これらのキットは、0.1N HCl中Sm
Cl₃（３×10^-4M）6mlを受け入れるように配合され、こ
れはリガンド対金属比1.5:1を提供する。

例11.炭酸水素緩衝液を用いてのSm−DOTMPキットの再溶
解及び生体分布例10からのキットを、0.1N HCl中SmCl₃（Sm−153によ
りスパイクされた３×10^-4M）6.0mlで処理した。得られ
た溶液のpHは6.55であり、60μの1N HClの添加により
7.27に調整した。錯体としてのSmの％は陽イオン交換ク
ロマトグラフィーにより＞99％と決定された。

Sprague Dawleyラットを５日間馴化させ、そして上記
のSm溶液100μを尾静脈から注射した。ラットの体重
は注射の際150〜200gであった。２時間後、ラットを頚
部脱臼により殺した。組織を採取し、秤量し、そして各
組織の放射能の量を、多チャンネル分析器に連結したNa
Iシンチレーションカウンター中での計数により決定し
た。カウントを100μの標準中のカウントと比較する
ことにより各組織又は器官中の量の％を決定した。幾つ
かの組織における注射した量に対する％を第８表に示
す。数値はデーターポイント当り３ラットの平均を示
す。

例12.過剰の塩基を用いてのDOTMPキットの製造例10に記載したようにしてDOTMPの0.009M溶液を調製
したが、但し最終溶液がpH10.66となるようにより多く
のNaOHを添えた。0.300mlのDOTMP溶液及び0.700mlの1.0
N NaOH溶液を５本の10ml血清バイアルのそれぞれに添加
しそしてこれらを例７に記載したようにして処理して白
色乾燥固体を含む最終キットを得ることによりキットを
製造した。これらのキットは0.1N HCl中SmCl₃（３×10
^-4M）6mlを受理するように配合されており、リガンド対
金属比1.5:1をもたらすであろう。

例13.過剰の塩基及びリン酸緩衝液を用いての、DOTMPキ
ットの再溶解及び生物分布例12からのキットを、0.1N HCl中SmCl₃（Sm−153でス
パイクされた３×10^-4M）5.4ml及び0.1N HCl中SmCl₃（S
m−153でスパイクされた３×10^-4M）0.6mlにより処理し
た。得られた溶液のpHは10〜11であった。0.200mlの1.0
5Mリン酸緩衝液（pH7.49）の添加によりpHを調製した。
錯体としてのSmの％は陽イオン交換クロマトグラフィー
により＞99％と決定された。

Sprague Dawleyラットを５日間馴化させ、そして上記
のSm溶液100μを尾静脈から注射した。ラットの体重
は注射の際150〜200gであった。２時間後、ラットを頚
部脱臼により殺した。組織を採取し、秤量し、そして各
組織の放射能の量を、多チャンネル分析器に連結したNa
Iシンチレーションカウンター中での計数により決定し
た。カウントを100μの標準中のカウントと比較する
ことにより各組織又は器官中の量の％を決定した。幾つ
かの組織における注射した量に対する％を第９表に示
す。数値はデーターポイント当り５ラットの平均を示
す。

例14.18ml Ho−DOTMPキットの製造例10に記載したようにしてDOTMPの0.009M溶液（pH6.6
6）を調製したが、但し最終溶液がpH10.19となるように
より多くのNaOHを加えた。1.800mlのDOTMP溶液及び2.10
0mlの1N NaOH溶液を12本の20ml血清バイアルのそれぞれ
に加えることによりキットを調製した。次に、これらの
バイアルを例７に記載したようにして処理して白色乾燥
固体を含む最終キットを得た。これらのキットは、18.0
mlのHoCl₃（６×10^-4M）を受理するように配合されてお
り、リガンド対金属の比1.5:1をもたらすであろう。

例15.18ml Ho−DOTMPキットの再溶解及び生体分布例14のキットを0.1N HCl中HoCl₃（Ho−166でスパイク
された６×10^-4M）18.0mlにより処理した。次にこの溶
液を0.6mlの1.05Mリン酸緩衝液（pH7.49）で処理し、こ
れによりpHが7.53に下った。錯体としてのSmの％は陽イ
オン交換クロマトグラフィーを用いて＞99％と決定され
た。

Sprague Dawleyラットを５日間馴化させ、そして上記
のSm溶液100μを尾静脈から注射した。ラットの体重
は注射の際150〜200gであった。２時間後、ラットを頚
部脱臼により殺した。組織を採取し、秤量し、そして各
組織の放射能の量を、多チャンネル分析器に連結したNa
Iシンチレーションカウンター中での計数により決定し
た。カウントを100μの標準中のカウントと比較する
ことにより各組織又は器官中の量の％を決定した。幾つ
かの組織における注射した量に対する％を第10表に示
す。数値はデーターポイント当り５ラットの平均を示
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 59/00 7419−4ＨＣ０７Ｂ 59/00 (72)発明者ガーリッチ，ジョセフアール. アメリカ合衆国，テキサス 77566，レイクジャクソン，サザンオークス 301 (72)発明者トロートナー，デビッドイー. アメリカ合衆国，ミズーリ 65201，コロンビア，エッジウッドアベニュ 402

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（１）巨環成分として1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカンを含有する巨環アミノホスホン酸又は
その生理的に許容される塩であって、窒素又はリンが次
の式：（式中、Ｘ及びＹは独立に水素、ヒドロキシ、カルボキ
シル、ホスホン酸、又は炭素原子１〜８個の有する炭化
水素基及び酸基の生理的に許容される塩であり、そして
ｎは１〜３であり、但しｎ＞１の時は各Ｘ及びＹは他の
炭素原子のＸ及びＹと同一であることもでき又は異るこ
ともできる）で表わされるアルキレン基又は置換アルキ
レン基により相互連結されているもの、並びに（２）Sm
−153,Gd−159,Ho−166,Lu−177,Y−90又はYb−175の少
なくとも１種の放射性核種を有する錯体。
【請求項２】Ｘ及びＹが水素であり、そしてｎが１であ
る、請求項１に記載の錯体。
【請求項３】前記巨環アミノホスホン酸が次の構造：（式中A,B,C及びＤは独立に水素、炭素原子１〜８個を
有する炭化水素基、あるいは次の式：で表わされる成分、又は該酸基の生理的に許容される塩
であり、ここでX,Y及びｎは前に定義した通りであり、
Ｘ′及びＹ′は独立に水素、メチル又はエチル基であ
り、ｎ′は２又は３であり、但し前記窒素置換基の少な
くとも２個はリン含有基である）を有する請求項１に記
載の錯体。
【請求項４】前記巨環アミノホスホン酸が1,4,7,10−テ
トラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラメチレンホ
スホン酸又は生理的に許容される塩である、請求項３に
記載の錯体。
【請求項５】前記放射性核種がGd−159である請求項１
〜４のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項６】前記放射性核種がSm−153である請求項1,
2,3又は４に記載の錯体。
【請求項７】前記放射性核種がLu−177である請求項1,
2,3又は４に記載の錯体。
【請求項８】前記放射性核種がYb−175である請求項1,
2,3又は４に記載の錯体。
【請求項９】前記放射性核種がHo−166である請求項1,
2,3又は４に記載の錯体。
【請求項１０】前記放射性核種がＹ−90である請求項1,
2,3又は４に記載の錯体。
【請求項１１】請求項１〜10のいずれか１項に記載の錯
体又はその医薬として許容されるキャリヤーを含んで成
る腫瘍又は骨痛の治療又は予防用製剤。
【請求項１２】錯体及び存在する緩衝液を有する製剤が
キットの形で凍結され、そして該凍結された製剤が後
剤、使用の前に解凍される、請求項11に記載の製剤。
【請求項１３】動物の体重kg当り少なくとも0.02mCi含
有する量で投与形の放射性核種が存在する、動物に投与
するのに適する請求項11に記載の製剤。
【請求項１４】投与形の放射性核種が前記動物の体重kg
当り少なくとも0.2mCi含む量で存在する、請求項13に記
載の製剤。
【請求項１５】リガンド対放射性核種とのモル比が少な
くとも1:1である、請求項13又は14に記載の製剤。
【請求項１６】リガンド対放射性核種のモル比が1:1〜
3:1である、請求項15に記載の製剤。
【請求項１７】リガンド対放射性核種のモル比が1:1〜
1.5:1である、請求項15に記載の製剤。
【請求項１８】１又は複数の石灰化腫瘍を有するヒト以
外の動物の治療方法であって、請求項11〜17のいずれか
１項に記載の製剤の療法的有効量を前記動物に投与する
ことを含んで成る方法。
【請求項１９】骨痛を有するヒト以外の動物の治療方法
であって、請求項11〜17のいずれか１項に記載の製剤の
療法的有効量を前記動物に投与することを含んで成る方
法。
【請求項２０】請求項１に記載の錯体の製造方法であっ
て、Sm−153,Gd−159,Ho−166,Lu−177,Y−90又はYb−1
75の放射性核種を、制御されたpHにて水中で、請求項１
に記載の巨環アミノホスホン酸と反応せしめることを含
んで成る方法。
【請求項２１】1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
1,4,7,10−テトラメチレンホスホン酸又は生理的に許容
される塩を、制御されたpHにて水中で、Sm−153と反応
せしめることを含んで成る、請求項20に記載の錯体の製
造方法。
【請求項２２】1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
1,4,7,10−テトラメチレンホスホン酸又は生理的に許容
される塩を、制御されたpHにて水中で、Gd−159と反応
せしめることを含んで成る、請求項20に記載の錯体の製
造方法。
【請求項２３】1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
1,4,7,10−テトラメチレンホスホン酸又は生理的に許容
される塩を、制御されたpHにて水中で、Ho−166と反応
せしめることを含んで成る、請求項20に記載の錯体の製
造方法。
【請求項２４】1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
1,4,7,10−テトラメチレンホスホン酸又は生理的に許容
される塩を、制御されたpHにて水中で、Lu−177と反応
せしめることを含んで成る請求項20に記載の錯体の製造
方法。
【請求項２５】1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
1,4,7,10−テトラメチレンホスホン酸又は生理的に許容
される塩を、制御されたpHにて水中で、Ｙ−90と反応せ
しめることを含んで成る、請求項20に記載の錯体の製造
方法。
【請求項２６】1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
1,4,7,10−テトラメチレンホスホン酸又は生理的に許容
される塩を、制御されたpHにて水中で、Yb−175と反応
せしめることを含んで成る、請求項20に記載の錯体の製
造方法。