KR0178966B1 - 마크로사이클릭 아미노포스폰산 착화합물, 그의 제조방법, 이를 포함하는 배합물 및 용도 - Google Patents
마크로사이클릭 아미노포스폰산 착화합물, 그의 제조방법, 이를 포함하는 배합물 및 용도 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
본 발명은 암의 치료, 특히 석회형성성 종양의 치료 및 뼈의 통증을 경감시키기 위한 마이크로사이클릭 아미노포스폰산 착화합물, 석회형성성 종양의 치료방법 및 활성성분으로서 마크로사이클릭 아미노포스폰산과 착화된 방사성핵종을 갖는 조성물과 배합물, 및 상기 마크로사이클릭 아미노포스폰산 착화합물의 제조방법에 관한 것이다.
골(骨)전이 현상은 암 환자의 통상적이고, 종종 파국적인 현상이다. 상기 전이성 병변에 의해 야기되는 통증, 병적인 골절, 빈번한 신경학적 결손 및 부자연한 부동성 상태는 암 환자의 생활의 질을 현저하게 감소시킨다. 유방, 폐 또는 전립선 암에 걸린 모든 환자의 거의 50퍼센트가 결국 골 전이 현상을 나타내기 때문에 전이성 질병에 걸린 환자의 수가 많다. 골 전이는 또한 신장, 갑상선, 방광, 경부 암 및 다른 종양을 가진 환자에게서도 관찰되지만, 통상, 상기 전이 현상은 골 전이 환자의 20 퍼센트 미만이다. 전이성 골암은 좀처럼 생명을 위협하지 않으며 때때로 환자는 상기 골 병변을 발견한 다음에도 수년동안 산다. 초기에는, 치료목표를 통증을 경감시키므로써 마취제에 대한 요구를 감소시키며 통원치료를 증가시키는데 중점을 두었다. 확실히, 일부 암은 치료될 수 있을 것으로 기대된다.
골로 전이되는 암의 치료를 위한 방사성핵종의 사용은 1950년대 초로 거슬러 올라간다. 석회형성 병변의 치료를 위해 적합한 형태의 방사성 입자-방출 핵종을 주사하는 것이 제안되어 왔다. 상기 핵종은, 연질 조직과 정상적인 골에는 최소량만이 도달되고, 상기 골 병변의 영역에 집중되는 것이 바람직하다. 방사성 인(P-32와 P-33) 화합물이 제안되어 왔으나, 핵 및 생체 편재화 특성은 상기 화합물의 사용을 제한한다(예를 들면, 카플란, 이. 등(Kaplan., E., et al.)의 문헌[Journal of Nuclear Medicine 1(1), 1(1960)] 및 미합중국 특허 제 3,965,254호 참조).
골 암을 치료하기 위한 또다른 시도로 붕소 잔기를 함유하는 인 화합물을 사용하여 왔다. 상기 화합물을 체내로(정맥내로) 주사하여 골격 시스템내에 축적시킨다. 이어서, 치료 영역에 붕소를 활성화시키고 치료용 방사 용량을 얻기 위해서 중성자를 조사한다(미합중국 특허 제 4,399,817호 참조).
석회형성성 종양을 치료하기 위한 방사성핵종의 사용은 유럽 공개 특허원 제 176,288호(에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 하이드록시에틸에틸렌디아민트리아세트산(HEEDTA)으로부터 선택된 특정의 리간드와 착화된 Sm-153, Gd-159, Ho-166, Lu-177 또는 Yb-175의 사용이 개시됨)에서 논의되었다.
상기 언급된 공정에서, 정상조직에 실질적인 손상없이 치료 용량을 종양에 제공하는 것은 가능하지 않다. 많은 경우에, 특히 전이성 골 병변의 경우, 종양은 골격 시스템 전체에 퍼져 있으며, 절제 또는 외부적 광선의 조사는 실용적이지 못하다(문헌[Seminars in Nuclear Medicine, Vol. IX, No.2, April, 1979]참조).
또한 디포스포네이트와 착화된 Re-186의 사용이 제안되어 왔다[Mathieu, L. et al ., Int. J. Applied Rad Isotopes 30, 725-727(1979): Weinenger, J., ketring, A.R., et al., Journal of Nuclear Medicine 24(5), 125(1983)]. 그러나, 상기 착화합물의 제조방법 및 이에 필요한 정제는 그의 유용성과 광범위한 용도를 제한한다.
또한 스트론튬-89가 전이성 골 병변을 갖는 환자를 위해 제안되어 왔다. 그러나, 긴 반감기 (50.4일), 혈액중의 높은 함량 및 정상 골에 비해 낮은 병변의 비는 상기의 유용성을 제한한다[Firusian, N., Mellin, P, Schmidt, C. G., The Journal of Urology 116, 764(1976); Schmidt, C. G., Firusian, N., Int. J. Clin. Pharmacol. 93, 199-205, (1974)].
골 전이의 일시적인 치료로 I-131로 표지된 α-아미노-(3-요오도-4-하이드록시벤질리덴)디포스포네이트를 사용함이 보고되었다[Eisenhut, M., Journal of Nuclear Medicine 25(12), 1356-1361(1984)]. 치료용 방사성핵종으로서 방사성 요오드의 사용은 요오드가 갑상선에 집중하는 알려진 경향 때문에 그다지 바람직하지 않다. 아이젠허트는, 상기 화합물의 가능한 대사물질중 하나로서 요오드화물을 목록에 실었다.
놀랍게도, 본 발명은 상기에서 주목한 문제들의 대부분을 극복한다. 본 발명은 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라메틸렌포스폰산과 같은 마크로사이클릭 아미노포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염과 착화된 방사성핵종을 갖는 적어도 하나의 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 본 발명의 방법으로 투여되었을 때 정상조직에 최소의 손상을 일으킨다. 놀랍게도, 본 발명의 착화합물은 이미 본 분야에 공지된 것보다 더 낮은 리간드 대 금속의 몰비에서 더욱 효과적이다.
특히, 본 발명은 (1) 마크로사이클 부분으로서 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸을 함유하는 마크로사이클릭 아미노포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염(여기에서 질소와 인은 하기 일반식(I)의 알킬렌 또는 치환된 알킬렌 라디칼에 의해 상호연결된다)과 (2) Sm-153, Gd-159, Ho-166, Lu-177, Y-90 또는 Yb-175 중 적어도 하나의 방사성핵종을 갖는 착화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 생성된 조성물은 치료학적으로 효과적이다:
상기식에서, X 및 Y는 독립적으로 수소, 하이드록실, 카복실, 포스폰, 또는 1개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 탄화수소 라디칼 및 상기 산 라디칼의 생리학적으로 허용가능한 염이고; n은 1내지 3이며, 단, n1일 때, X 및 Y는 각각 어떤 다른 탄소원자의 X 및 Y와 동일하거나 또는 다를 수 있다.
보다 바람직한 것은 X 및 Y가 수소이고 n이 1인 일반식(I)의 마크로사이클 부분이다. 가장 바람직한 것은 하기 구조(II)의 특정한 마크로사이클릭 아미노포스폰산이다:
상기식에서, 치환체 A,B,C 및 D는 독립적으로 수소, 1개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 탄화수소 라디칼 또는 하기 일반식의 잔기 및 상기 산 라디칼의 생리학적으로 허용가능한 염이나, 이들 치환체중 적어도 2개는 인-함유 그룹이다.
또는
상기 식에서 X,Y 및 n은 상기 정의한 바와 같고; X' 및 Y'는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼이며; n'은 2 또는 3이다.
바람직한 마크로사이클릭 아미노포스폰산은 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라메틸렌포스폰산(DOTMP)이다. 상기 조성물을 약학적으로 허용가능한 적합한 담체와의 배합물로서 투여할 수 있다. 본 발명은 뼈의 통증을 경감시키거나 또는 석회 형성성 종양의 치료를 돕는 하나 이상의 다른 약제, 약물, 치료제 및/또는 조사 원과 함께 본 명세서에 개시된 착화합물, 조성물 또는 배합물을 사용함을 포함한다.
상기 착화합물을 함유하는 특정한 조성물은 동물의 석회형성성 종양의 치료용으로 유용하다는 것이 밝혀졌다. 상기 치료용 조성물의 투여는 예를들면 통증을 경감시키고/시키거나 종양 증식을 저해하고/하거나 종양의 퇴화를 일으키고/일으키거나 종양을 파괴함으로써 동물에 대해 완화성일 수 있다. 이후에 보다 충분히 논의하는 바와같이, 방사성핵종, 마크로사이클릭 아미노포스폰산 및 그로부터 형성되는 착화합물의 특성은 상기 치료에 사용된 어떠한 특정 조성물의 효과를 결정하는데 중요한 고려사항이다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 상기 정의한 바와같은 마크로사이클릭 아미노포스폰산, 특히 일반식(II)의 상기 마크로사이클릭 아미노포스폰산과 착화된 적어도 하나의 방사성핵종과 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 갖는 배합물을 또한 포함한다. 상기 배합물의 제조방법은 잘 알려져 있다. 상기 배합물은 멸균상태이며 현탁액, 주사액제 또는 다른 약학적으로 허용가능한 적합한 배합물의 형태일 수 있다. 보조제와 함께, 또는 보조제 없이 약학적으로 허용가능한 현탁 매질을 사용할 수도 있다. 멸균 조성물이 동물 투여용으로 적당하다(여기에서, 조성물은 상기 정의한 바와 같고, 상기 동물의 체중 ㎏ 당 적어도 0.02mCi, 바람직하게는 적어도 0.2mCi를 함유하는 양으로 존재하는 투여형태의 방사성핵종을 갖는다).
본 발명의 조성물에 사용된 입자-방출 방사성핵종은 통증을 경감시키고/시키거나 종양 증식을 저해하고/하거나 종양의 퇴화를 일으키고/일으키거나 종양을 파괴하기에 충분할 정도로 고도로 편재된 이온화 밀도를 전달할 수 있고 본 발명에 개시된 마크로사이클릭 아미노포스폰산 리간드와 착화합물을 형성할 수 있다. 본 발명의 실시에서 유용한 것으로 밝여진 방사성핵종은 사마륨-153(Sm-153), 홀뮴-166(Ho-166), 이테르븀-175(Yb-175), 루테튬-177(Lu-177), 이트륨-90(Y-90) 및 가돌리늄-159(Gd-159)이다.
편의상, 본 발명의 방사성핵종-마크로사이클릭 아미노포스폰산 착화합물을 갖는 조성물을 종종 본 발명에서 방사성핵종 조성물 또는 조성물로서 지칭하며, 마크로사이클릭 아미노포스폰산 유도체는 리간드 또는 킬란트로서 지칭한다.
본 명세서에서 사용한 바와같이, 동물이란 용어는 인간을 포함한 온혈 포유동물을 의미하고 석회형성성 종양의 치료를 필요로하거나 또는 뼈의 통증의 경감을 필요로 하는 동물을 포함함을 의미한다.
석회형성성 종양이란 용어는 골격 시스템이 병발의 1차 부위인 1차(primary) 종양, 상기 1차 종양이 석회화된 골격 시스템 또는 다른 조직 종양을 침범하는 침습성 종양, 및 신생물이 다른 1차 부위(예:전립선 및 유방)로부터 골격 시스템내로 퍼지는 전이성 골암을 포함한다.
본 발명의 목적으로서, 본 명세서에 개시된 착화합물 및 생리학적으로 허용가능한 그의 염은 치료학적으로 효과적인 조성물에서 동등한 것으로 간주한다. 생리학적으로 허용가능한 염은 사용된 리간드 또는 리간드들의 적어도 하나의 산 그룹과 염을 형성하고 우수한 약학적 실시(그러한 실시의 몇몇 실시예를 본 명세서에 개시함)과 일치하는 투여량을 동물에게 투여할 때 두드러지게 불리한 생리학적 효과를 일으키지 않는 염기의 산 부가염을 지칭한다. 적당한 염기는, 예를들면 알칼리금속과 알칼리토금속 수산화물, 탄산염과 중탄산염 (예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산마그네슘 등), 암모니아, 1,2 및 3급 아민 등을 포함한다. 생리학적으로 허용가능한 염은 상기 정의한 바와같은 마크로사이클릭 아미노포스폰산, 특히 일반식(II)의 산을 적당한 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 배합물은 리간드와 착화된 활성 방사성핵종을 함유한 고체 또는 액체형이다. 이 배합물은 사용하기 전의 적절한 시정에 2가지 성분들을 혼합하도록 키트(kit)형일 수 있다. 배합물은 예비혼합되거나 또는 키트형이든지 간에 보통 약학적으로 허용되는 담체를 필요로 한다. 또한 안정성 및 기타의 요인에 따라, 상기 배합물을 최종 사용자에게 출하하기 전에 방사성핵종과 착화시킨 경우, 착화합물을 갖는 배합물과 존재하는 완충제를 키트형으로 동결시키고, 동결된 배합물을 사용하기 전에 나중에 해동시킨다.
본 발명의 주사용 조성물들은 현탁액형 또는 액제형중 어느 한 형태일 수 있다. 적합한 배합물을 제조할 때 일반적으로 염의 수용성이 유리산보다 훨씬 크다고 생각된다. 액체형일 때는 착화합물(또는, 원한다면 별도의 성분들)을 약학적으로 허용되는 담체에 용해시킨다. 이러한 담체는 적합한 용매, 필요하다면, 보존료(예를 들면, 벤질 알콜) 및 완충제를 포함한다. 유용한 용매는 예를들면, 물, 수성 알콜, 글리콜 및 포스포네이트 또는 카보네이트 에스테르를 포함한다. 상기 수용액은 50 용량% 이하의 유기 용매를 함유한다.
본 발명의 조성물로서의 주사용 현탁액은 보조제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 담체로서 액체 현탁 매질을 필요로 한다. 현탁 매질은 예를들면, 수성폴리비닐피롤리돈, 불활성 오일(예를들면, 식물성 오일 또는 고도로 정제한 광물성 오일)또는 수성 카복시메틸셀룰로즈일 수 있다. 착화합물을 현탁액으로 유지시키는데 필요하다면, 생리학적으로 허용되는 적합한 보조제를 카복시메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 및 알기네이트와 같은 증점제중에서 선택할 수 있다. 또한 현탁제로서 많은 계면활성제, 예를들면 레시틴, 알킬페놀, 폴리에틸렌 옥사이드 부가물, 나프탈렌설포네이트, 알킬벤젠설포네이트 및 폴리옥시에틸렌솔비탄 에스테르가 유용하다. 액체 현탁 매질의 소수성, 밀도 및 표면 장력에 영향을 미치는 많은 물질들은 각각의 경우 주사용 현탁액을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 예를 들면, 실리콘 소포제, 솔비톨, 및 당은 모두 유용한 현탁제이다.
본 발명의 조성물 또는 배합물 중에 사용된 착화합물을 가능한한 하기 논의된 범위에 있어서 특정 기준에 맞춰야 한다.
하나의 기준은 방사성핵종의 선택에 관한 것이다. 방사성핵종의 성질이 중요하지만, 방사성핵종-마크로사이클릭 아미노포스폰산 착화합물을 함유하는 조성물의 전체적인 성질이 결정적 요인이다. 어떠한 성질의 단점은 조성물에 사용된 리간드 또는 방사성핵종 및 그의 결합물의 우수한 하나 이상의 성질에 의해 극복될 수 있음을 전적으로 고려하여야 한다.
연질 조직에 최소 용량을 전달하면서 석회형성성 종양에 치료용 조사량을 전달하는 것을 가능하게 하는 하기 기준을 갖는 조성물이 필요하다. 예를 들면, 방사성핵종을 연질조직에 보다는 골에 우선적으로 전달해야 한다. 보다 특히, 간 또는 혈액에서 방사성핵종의 흡수는 바람직하지 못하다. 또한, 비-골성 조직에 불필요한 손상을 피하기 위해서, 상기 방사성핵종은 그러한 조직으로부터 빠르게 제거되어야 한다(예를 들어, 방사성핵종은 혈액으로부터 빠르게 제거되어야 한다).
본 발명의 조성물 및 배합물의 제안된 용도는 동물에 있어서 석회형성성 종양의 치료이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 석회형성성 종양이란 용어는 골격 시스템이 병발의 1차 부위인 1차 종양, 또는 석회화된 다른 조직 종양, 또는 신생물이 다른 1차 부위(예: 전립선 및 유방)로부터 골격 시스템내로 퍼지는 전이성 골암을 포함한다. 본 발명은 치료용 조사량을 전달함으로써 통증을 경감시키고/시키거나 석회형성성 종양의 크기를 감소시키고/시키거나 상기 종양의 증식 및/또는 확산을 저해하거나, 또는 상기 종양의 퇴화를 일으키고/일으키거나 상기 종양을 파괴하는 수단을 제공한다.
조성물 또는 배합물을 보다 장기간에 걸쳐 단일 투여량 또는 수회 투여량으로서 투여할 수 있다. 종양으로의 방사성핵종의 전달은 상기 언급한 잇점을 제공하기에 충분한 양으로 이루어져야 한다.
석회형성성 종양을 치료하기위해 투여되는 방사성핵종 조성물의 효과량 또는 치료학적 효과량은 환자의 연령, 체중 및 건강상태, 치료하려는 석회형성성 종양, 투여할 특정의 방사성핵종 조성물의 성질 뿐만 아니라 선택된 치료처방과 같은 인자에 따라 변화된다. 예를들면, 보다 긴 반감기를 갖는 방사성핵종에 대해서는 활성이 보다 적게 필요하다. 방출에너지가 또한 필요한 활성량을 결정하는 인자이다. 본 발명의 조성물을 또한 유용하지만 치료용은 아닌 용량으로 사용할 수도 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 본 발명의 조성물 또는 배합물의 적합한 용량은 체중 ㎏당 약 0.02mCi 이상이다. 본발명에서 사용하기 위한 본 발명의 조성물 또는 배합물의 치료학적으로 효과적인 용량은 체중 ㎏당 약 0.2mCi 이상이다.
석회형성성 종양을 치료하는데 사용되는 효과량을 일반적으로 단일 투여량 또는 수회 투여량을 혈액 스트림에 투여함으로써, 전형적으로 투여한다. 상기 치료를 달성하기 위해 투여되는 양은 표준방법을 사용하는 본 분야의 숙련가들에 의해 쉽게 결정된다.
방사성핵종과 리간드는 이들이 착화합물을 형성하는 어떠한 조건하에서나 결합시킬 수 있다. 일반적으로, 조절된 pH(pH의 선택은 리간드와 방사성핵종의 선택에 따라 변한다)의 수중에서의 혼합이, 요구되는 전부이다. 화학결합에 의해서 착화합물이 형성되고 그 결과 비교적 안정된(예를 들면, 리간드로부터의 방사성핵종의 분리에 대해 안정함) 방사성핵종 조성물이 생성된다.
마크로사이클릭 아미노포스폰산 착화합물을 리간드 대 금속의 몰비가 약 1:1 이상, 바람직하게는 1:1 내지 3:1 보다 바람직하게는 1:1 내지 1.5:1 로 투여시, 상기는 탁월한 골격 약제와 일치하는 생체분포를 제공한다. 대조적으로, 몇몇 다른 아미노포스폰산 착화합물은 과량의 리간드를 사용하지 않는다면 연질조직(예:간)에 약간 편중된다. 착화되지 않은 리간드는 환자에게 독성일 수 있거나 또는 심장정지 또는 저칼슘혈성 경련이 생길 수 있으므로 지나치게 과량의 리간드는 바람직하지 못하다. 또한, 마크로사이클릭 아미노포스폰산 리간드는 다량의 금속이 요구될 때(즉, 낮은 비(比)활성을 갖는 금속의 경우) 유용하다. 상기의 경우에, 마크로사이클릭 아미노포스폰산 리간드는 비-환형 아미노포스폰산 리간드를 사용할 때 가능한 것 보다 더 많은 양의 방사능을 골속에 침전시키는 능력을 갖는다.
본 발명의 바람직한 태양은 DOTMP 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염(들)과 Gd-159, Ho-166, Lu-177, Sm-153, Y-90 및 Yb-175 의 방사성핵종 하나 이상과의 착화합물을 함유하는 치료학적으로 효과적인 조성물 또는 배합물이다.
상기 언급된 다양한 방사성핵종의 배합물을 석회형성성 종양의 치료용으로 투여할 수 있다. 배합물을 동시에 착화시키고, 별도로 착화된 2개의 방사성핵종을 혼합하거나 또는 두 개의 상이한 착화된 방사성핵종을 연속적으로 투여함으로써 본 명세서에 개시된 바와 같이 착화시킬 수 있다. 방사성핵종 및 적합량의 리간드를 동시에 또는 거의 동시에 투여하거나 또는 리간드 및 보다 약한 리간드와 착화된 방사성핵종, 즉 본 발명의 리간드와 리간드 교환하는 방사성핵종(따라서 바람직한 방사성핵종-킬란트 착화합물은 동일반응계내에서의 리간드 교환을 통해 형성된다)의 투여에 의해서와 같이 동일반응계내에서 방사성핵종-킬란트 착화합물을 형성하는 방법으로 리간드와 방사성핵종을 투여함으로써 연질 조직 손상이 거의 없이 종양 영역에 방사성핵종을 고비율로 전달하는 상기의 이로운 결과를 성취하는것도 가능할 수 있다. 조성물 또는 배합물을 단일 투여량으로 또는 장기간에 걸쳐 수회 투여량으로 투여할 수 있다.
아미노포스폰산을 다수의 공지된 합성기법에 의해 제조할 수 있다. 특히 중요한 것은 카보닐 화합물(알데하이드 또는 케톤) 및 인산 또는 그의 유도체와 하나 이상의 반응성 아민 수소를 함유하는 화합물과의 반응이다. 마크로사이클릭 아미노포스폰산을 제조하는데 사용하는 아민 전구체(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸)는 상업적으로 수득할 수 있는 물질이다.
카복시알킬 그룹을 함유하는 아민 유도체를 얻기 위한 카복시알칼화 방법은 아민 질소상에 알킬포스폰 및 하이드록시 알킬(U.S. 3,398,198)치환체를 제공하는 방법인 것으로 널리 알려져 있다(U.S. 3,726,912).
방사성핵종은 여러 가지 방법으로 제조할 수 있다. 핵 반응기에서 핵종에 중성자로 충격을 주어 방사성핵종을 얻는다. 예를 들면, Sm-152+중성자→Sm-153+감마.
방사성핵종을 수득하는 다른 방법은 핵종을 선형 가속장치 또는 사이클로트론에서 생성된 입자로 충격을 주는 방법이다. 또 다른 방법은 융합 생성물의 혼합물로부터 방사성핵종을 분리하는 방법이다. 방사성핵종의 수득 방법은 본 발명에서 중요치 않다.
예를들면, Sm-153의 제조용으로 Sm2O3를 조사하기 위해서, 목적하는 양의 표적물을 우선 수정 바이알에 칭량에 넣고, 상기 바이알을 진공하에서 화염 밀봉시키고 알루미늄 통에 넣어 용접한다. 상기 통을 바람직한 기간동안 조사하고 수시간동안 냉각시키며 뜨거운 셀내에서 떨어져서 개봉한다. 수정 바이알을 꺼내어 글로브 박스(glove box)로 옮겨 유리 바이알내로 밀어 넣은 후 고무격벽과 알루미늄 크림프 뚜껑으로 밀봉한다. 이어서 1 내지 4몰 HCl 1㎖를 주사기를 통해 상기 바이알에 가하여 Sm2O3를 용해시킨다. 일단 용해되면, 물을 가하여 상기 용액을 적당한 부피로 희석한다. 용액을 밀어넣은 수정 바이알의 챠드를 함유하는 원래의 용해 바이알로부터 꺼내어 주사기를 통해 청결한 유리 혈청 바이알로 옮긴다. 이어서 상기 용액을 착화합물 제조에 사용한다. 유사한 방법을 Lu-177, Yb-175, Gb-159, Y-90 및 Ho-166을 제조하는데 사용할 수 있다.
본 명세서에 개시된 발명은 석회형성성 종양에 치료량의 방사능을 전달하는 수단을 제공한다. 그러나, 치료용량을 투여하기 전에 섬광 카메라를 사용하여 방사성핵종의 운명을 결정하기 위해서 준-치료량(즉 유용량)을 투여하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 통증을 경감시키고/ 시키거나 종양 증식을 저해하고/하거나 종양의 퇴화를 일으키고/일으키거나 종양을 없애기에 충분한 양으로 치료 용량을 투여할 수 있다. 목적하는 치료 용량을 제공하기 위해 필요한 방사성핵종의 양을 실험적으로 결정하고 각각의 특별한 조성물에 대해 최적화한다. 치료용량을 전달하기 위해 요구되는 방사능의 양은 사용된 개별 조성물에 따라 변화된다. 예를들면, 보다 긴 반감기를 갖는 방사성핵종은 활성을 보다 적게 필요로한다. 방출에너지도 또한 필요한 방사능의 양을 결정하는 인자이다. 투여될 조성물을 1회 치료로서 제공하거나 또는 수회의 분량으로 나누어 여러번 투여할 수 있다. 나눈 투여량으로 조성물을 투여함으로써 비-표적 조직에 대한 손상을 최소화할 수 있다. 그러한 수회 투여량의 투여가 보다 효과적일 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 조성물의 치료 효과를 증진시키고/시키거나 상기 조성물의 투여를 보다 용이하게 하는 기타의 활성제 및/또는 활성성분과 함께 사용할 수 있다.
다양한 방사성핵종의 정성적인 생체내 분포를 결정하기 위한 실험은 래트에게 조성물을 주사하고 주사후 2시간까지 여러번 전체 동물의 감마선 상을 수득함으로써 수행하였다.
정량적인 생체내 분포는 마취되지 않은 수컷 스프래그 덜리(Sprague Dawley)래트의 꼬리정맥내로 50 내지 100 ㎕의 조성물을 주사함으로써 수득하였다. 이어서 래트를 죽이기전에 분비된 모든 소변을 모으기 위해서 흡수지를 늘어놓은 우리에 넣는다. 일정한 기간 후에, 경부를 탈구시켜 죽이고 다양한 조직을 절개한다. 이어서 샘플을 염수로 헹구고 흡수지로 흡수하여 중량을 측정한다. 샘플의 방사능을 Nal 섬광 계수기로 측정한다.
하기의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 포함되지만 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
[출발물질의 제조]
[DOTMP의 제조]
온도계, 환류응축기 및 가열맨틀이 구비된 100㎖의 3목 환저 플라스크에 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 3.48g(20.2밀리몰)과 물 14㎖을 가한다. 상기 용액을 진한 HCl 17.2㎖과 H3PO37.2g(87.8밀리몰)으로 처리하고 105℃로 가열한다. 환류 현탁액을 격렬하게 교반하고 1시간에 걸쳐 포름알데하이드 13g(160.2밀리몰)(수중의 37 중량%)을 적가하여 처리한다. 그후, 반응물을 2시간 더 가열환류시킨 후 열을 제거하고 반응 용액을 냉각시키고 62.5시간동안 실온에 정지시킨다. 이어서 반응 용액을 40℃ 진공하에서 농축시켜 점성의 적갈색 반고체를 수득한다. 물 30㎖ 분량을 반고체에 가하면 이는 용해되기 시작하다가 이어서 고형화되기 시작한다. 이어서 전체 현탁액을 격렬하게 교반하면서 아세톤 400㎖에 붓는다. 생성된 회색의 침전물을 진공여과하고 밤새 건조시켜 조 DOTMP 10.69g(97% 수율)을 수득한다. 진한 수산화암모늄 700㎕(10.0밀리몰)을 100㎕씩 가하여 조 DOTMP 2.0g(3.65밀리몰)을 물 2㎖중에 용해시켜 pH 2 내지 3의 용액을 수득한다. 이어서 상기 용액을 3N HCl 4.5㎖(13.5밀리몰)에 모두 동시에 가하고, 잘 혼합하고 정치시킨다. 1시간 이내에 작은 네모진 결정이 액체 표면 아래의 유리벽에 형성되기 시작한다. 추가의 111시간동안 방해하지 않고 계속 결정이 성장하도록 한 후, 부드럽게 충격을 가해 상기 결정을 용기벽에서 떨어뜨리고, 여과시키고 물 3㎖ 분량으로 4번 세척하고 일정한 중량이 될 때까지 공기 건조시켜 백색의 결정성 고체 DOTMP 1.19g(60% 수율)을 수득한다.
[실시예 B]
[DOTMP의 제조]
250㎖의 3목 환저 플라스크에 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 6.96g(0.04몰)을 가한다. 상기 플라스크에 인산 14.5g(0.177몰), 탈이온수 30㎖ 및 진한 염산 28㎖(0.336몰)을 가한다.
플라스크를 환류응축기에 부착시키고 교반막대를 플라스크 안에 넣고, 온도계를 열시계 조절기에 연결시킨다. 37% 포름알데하이드 수용액 26.0g(0.32몰)의 별도의 용액을 100㎖의 부가 깔때기에 가하고 플라스크에 부착시킨다. 플라스크를 격렬하게 교반하면서 화류온도(약 105℃)로 가열한다. 포름알데하이드 용약을 30 내지 40분 동안 적가한다. 용액을 가열하고 추가로 3시간동안 교반하고 이어서 서서히 주위온도로 냉각시킨다.
반응 용액을 500㎖의 환저플라스크로 옮기고 회전 증발장치에 부착시킨다. 용액을 점성의 황갈색 반-고체로 침전시킨다(주위-온도는 40℃를 넘어선 안됨). 상기 반-고체를 HPLC용 아세톤 약 300㎖로 처리하여 담갈색의 끈끈한 점성 오일을 생성한다. 상기 오일을 물 22㎖중에 용해시키고 격렬하게 교반하면서 아세톤 1ℓ에 서서히 가한다. 아세톤을 가만히 따르고 밝은 색 오일을 진공하에서 건조시켜 조질의 DOTMP 16.6g(76% 수율)을 수득한다. 상기 조질의 DOTMP 13.1g에 시드 결정과 함께 탈이온수 39.3g을 가하고 용액을 밤새 정치시킨다. 생성된 침전물을 진공 여과시키고 냉각수로 세척하고 진공하에서 건조시켜 DOTMP 4.75g(36% 수율)을 수득한다.
진한 수산화암모늄 2.2㎖(31.5밀리몰)을 가함으로써 물 3㎖중에 상기로부터의 DOTMP 3.0g(5.47밀리몰)을 용해시켜 추가로 정제한다. 진한 HCl 2.4㎖(28.8밀리몰)을 가함으로써 상기 용액을 산성으로 만들면, 이때 백색 고체가 침전된다. 상기 침전물을 진공여과시키고 건조시켜31P 분리된 (decoupled) NMR 스펙트럼 내에서 11.5ppm(85% H3PO4에 비해)에서의 단일선을 특징으로 하는 정제된 DOTMP 2.42g(81% 수율)을 수득한다.
[실시예 C]
[Sm-153의 제조]
유니버시티 오브 미주리 리써치 리액터(University of Missouri Research Reactor)와 같은 반응기내에서 Sm-153을 제조할 수 있다. 8×1013중성자/㎠·초의 중성자 플럭스로 제1열의 반사기에서 99.06% 강화된152Sm2O3를 조사함으로써 Sm-153을 생성시킨다. 일반적으로 50 내지 60시간동안 조사하여 1000 내지 1300 Ci/g의 Sm-153 비활성을 생성시킨다.
Sm-153 생성용 Sm2O3를 조사하기 위해서, 먼저 목적하는 양의 표적물을 수정 바이알에 칭량해 넣고, 상기 바이알을 진공하에서 화염밀봉시키고 알루미늄 통에 넣어서 용접한다. 상기 통을 바람직한 기간동안 조사하고 수시간동안 냉각시킨 다음 뜨거운 셀내에서 떨어져서 개봉한다. 수정 바이알을 꺼내어 글로브 박스로 옮기고 유리 바이알내로 넣은 후 밀봉한다. 이어서 Sm2O3를 용해시키기 위해서 주사기를 통해 적합한 양의 염산 용액을 바이알에 가한다. 일단 Sm2O3가 용해되면, 사마륨 용액을 물에 가하여 적당한 부피로 희석한다. 용액을 수정 조사 바이알의 챠드를 함유하는 원래의 용해 바이알로부터 꺼내어 주사기를 통해 청결한 유리 혈청 바이알로 옮긴다.
[실시예 D]
[Ho-166의 제조]
0.5 내지 1.0㎎의 Ho2O3를 수정 바이알내로 칭량해 넣음으로써 홀뮴-166을 제조한다. 바이알을 밀봉하고 알루미늄 통에 넣어 용접한다. 샘플을 반응기(제1열의 반사기, 8×1013중성자/㎠·초의 중성자 플럭스)내에서 조사한다(대개 약 24 내지 72시간동안). 조사후에, 바이알을 개봉하고 4N HCl을 사용하여 산화물을 용해시킨다. 가열이 필요할 수도 있다. 이어서, 물을 사용하여 적합한 부피로 샘플을 희석시킨다.
[실시예 E]
[Gd-159의 제조]
수정 바이알내에 가돌리듐 산화물(1.1㎎)을 밀봉함으로써 가돌리늄-159를 제조한다. 바이알을 알루미늄 통 내부에 넣어 용접시키고 8×1013중성자/㎠·초의 중성자 플럭스로 반응기내에서 30시간동안 조사한다. HCl을 사용하여 수정 바이알의 내용물을 용해시킨다. 물을 가하여 0.1N HCl 중 GD-159의 용액을 수득한다.
[실시예 F]
[Y-90의 제조]
11.24㎖의 물중에 YCl3·6H2O 15.1㎎을 용해시킴으로써 비-방사성 이테륨(Y) 용액을 제조한다. 상기 용액 1500㎕를 Y-90 용액 0.5㎖(1㎎의 Y2O3에 중성자를 조사한 다음, 1N HCl 중에 용해시켜 최종 부피 0.5㎖을 수득함으로써 제조함)을 함유하는 바이알에 가한다.
[실시예 G]
[Yb-175 및 Lu-177의 제조]
적합한 산화물을 사용하여 실시예 C,D,E 또는 F의 공정을 반복할 때, 이테르븀-175(Yb-175) 및 루테늄-177(Lu-177)의 방사성 동위원소가 생성된다.
[최종 생성물의 제조]
[실시예 1]
[Sm-DOTMP 및 Sm-153-DOTMP의 제조 및 생체내분포(biodistribution)]
실시예 A의 리간드(22㎎)를 증류수 878㎕ 및 50% NaOH 15㎕ 중에 용해시킨다. 이 용액 15㎕를 Sm 용액(반응성이 높은 Sm-153 추적자 2㎕을 가한(spike) 0.1N HCl 중의 0.3 밀리몰 Sm) 1.5㎖ 함유하는 바이알로 옮긴다. NaOH를 사용하여 pH를 7 내지 8로 조정하고 착화합물로서 발견된 Sm의 양은 이온교환 크로마토그래피에 의해 결정할 때 99% 이상이다. 이렇게 하여, 리간드 대 금속의 몰비가 약 1.5인 0.3 밀리몰의 Sm을 함유하는 용액을 수닥한다.
스프래그 덜리 래트를 5일동안 순화시키고 이어서 꼬리정맥을 통해 상술한 바와같은 Sm 용액 100㎕을 주사한다. 주사할 때 래트의 중량은 150 내지 200g이다. 2시간후에 경부를 탈구시켜 래트를 죽이고 절개한다. 각 조직의 방사능의 양을 다중채널 분석기에 연결한 NaI 섬광계수기로 카운트함으로써 결정한다. 각 조직 또는 기관중의 용량의 퍼센트를 결정하기 위해서 상기 카운트를 100㎕ 표준물의 카운트와 비교한다. 여러 조직중의 주사된 용량의 퍼센트를 표 1에 나타낸다. 숫자는 데이터 포인트당 3마리 래트의 평균을 나타낸다.
리간드 대 Sm의 몰비가 약 1.5
[실시예 2]
[Ho-DOTMP와 Ho-166-DOTMP의 제조 및 생체내분포]
실시예 A의 리간드(22㎎)를 증류수 878㎕ 및 50% NaOH 15㎕ 중에 용해시킨다. 부피 30㎕의 상기 용액을 Ho 용액(반응성이 높은 Ho-166 추적자 2㎕를 가한 0.1N HCl 중의 0.6밀리몰 Ho) 1.5㎕를 함유하는 바이알로 옮긴다. NaOH를 사용하여 pH를 7 내지 8로 조정하고 착화합물로서 발견된 Ho의 양은 이온교환 크로마토그래피에 의해 결정할 때 99% 이상이다. 이렇게 하여, 리간드 대 금속의 몰비가 약 1.5인 0.6 밀리몰의 Ho을 함유하는 용액을 수득한다.
스프래그 덜리 래트를 5일동안 순화시키고 이어서 꼬리 정맥을 통해 상술한 바와같은 Ho 용액 100㎕을 주사한다. 주사할 때 래트의 체중은 150 내지 200g이다. 2시간후에 경부를 탈구시켜 래트를 죽이고 절개한다. 각 조직의 방사능의 양을 다중채널 분석기에 연결한 NaI 섬광계수기로 카운트함으로써 결정한다. 각 조직 또는 기관의 용량의 퍼센트를 결정하기 위해서 상기 카운트를 100㎕ 표준물중의 카운트와 비교한다. 여러 조직중의 주사된 용량의 퍼센트를 표 2에 나타낸다. 숫자는 데이터 포인트당 3마리 래트의 평균을 나타낸다.
리간드 대 Sm의 몰비가 약 1.5
[실시예 3]
[Sm-DOTMP, Sm-153-DOTMP, Ho-DOTMP 및 Ho-166-DOTMP의 제조 및 생체내분포]
실시예 B의 리간드 14.5㎎을 바이알에 넣고 물 760㎕과 50% NaOH 5㎕ 중에 용해시킨다. 반응성이 높은 Sm-153을 가한 Sm 용액(0.1N HCl 중의 0.3밀리몰 Sm) 1100㎕를 별도의 바이알에 넣고 리간드 용액 10㎕을 가한다. NaOH를 사용하여 용액의 pH를 7 내지 8로 조정하고 1.5㎖의 양이온 교환수지(파마시아(Pharmacia)사로부터의 세파덱스 C-25)를 함유하는 3개의 플라스틱 컬럼에 상기 용액을 통과시킨다. 착화합물로서 Sm의 양은 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 99%인 것으로 결정된다.
반응성이 높은 Ho-166을 가한 Ho 용액(O.1N HCl 중의 0.6밀리몰 Ho) 1100㎕를 별도의 바이알에 넣고 상기 리간드 용액 20㎕을 가한다. NaOH를 사용하여 용액의 pH를 7 내지 8로 조정하고 양이온 교환수지(파마시아사로부터의 세파덱스 C-25) 1.5㎖을 함유하는 2개의 플라스틱 컬럼에 이 용액을 통과시킨다. 착화합물로서의 Ho의 양은 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 99%인 것으로 결정된다.
스프래그 덜리 래트를 5일동안 순화시키고 이어서 꼬리정맥을 통해 상술한 바와같은 용액 100㎕을 주사한다. 주사할 때 래트의 체중은 150 내지 200g이다. 2시간후에 경부를 탈구시켜 래트를 죽인다. 조직을 취하고, 중량을 측정하고, 방사능의 양을 다중채널 분석기에 연결한 NaI 섬광계수기로 카운트함으로써 결정한다. 각 조직 또는 기관의 용량의 퍼센트를 결정하기 위해서 각 조직내의 카운트를 100㎕ 표준물중의 카운트와 비교한다. 여러 조직중의 주사된 용량의 퍼센트를 표 3에 나타낸다. 숫자는 데이터 포인트당 3마리 래트의 평균을 나타낸다.
[실시예 4]
[Gd-DOTMP와 Gd-159-DOTMP의 제조 및 생체내분포]
실시예 B의 리간드 14.5㎎을 바이알에 넣고 물 760㎕과 50% NaOH 5㎕ 중에 용해시킨다. 추적자 양의 Gd-159를 함유한 Gd 용액(0.1N HCl 중의 0.3밀리몰 Gd) 1000㎕를 별도의 바이알에 넣고 리간드 용액 15㎕을 가한다. NaOH를 사용하여 용액의 pH를 7 내지 8로 조정하고 착화합물로서의 Gd의 양은 양이온 교환 크로마토그래피에 의하면 99% 이상인 것으로 결정된다.
스프래그 덜리 래트를 5일동안 순화시키고 이어서 꼬리정맥을 통해 상술한 바와같은 용액 175㎕을 주사한다. 주사할 때 래트의 체중은 155g이다. 2시간후에 경부를 탈구시켜 래트를 죽이고 절개한다. 각 조직의 방사능의 양을 다중채널 분석기에 연결한 NaI 섬광계수기로 카운트함으로써 결정한다. 각 조직 또는 기관의 용량의 퍼센트를 결정하기 위해서 상기 카운트를 175㎕ 표준물중의 카운트와 비교한다. 여러 조직중의 주사된 용량의 퍼센트를 표 4에 나타낸다.
리간드 대 Gd의 몰비가 약 1.5
* 비장에서의 카운트는 자연방사선 수준 미만이다.
[실시예 5]
[Lu-DOTMP와 Lu-177-DOTMP의 제조 및 생체내분포]
실시예 B의 리간드(15.8㎎)을 증류수 963㎕과 50% NaOH 8㎕ 중에 용해시킨다. 상기 용액 15㎕를 Lu 용액(반응성이 높은 Lu-177 추적자 2㎕을 가한 0.1N HCl 중의 0.03밀리몰 Lu) 1.5㎖을 함유하는 바이알에 옮긴다. NaOH를 사용하여 pH를 7 내지 8로 조정하고 착화합물로서 발견된 Lu의 양은 이온교환 크로마토그래피에 의하면 99%이상이다. 이렇게 하여, 리간드 대 금속의 몰비가 약 1.5인 0.3밀리몰의 Lu를 함유하는 용액을 수득한다.
스프래그 덜리 래트를 5일동안 순화시키고 이어서 꼬리정맥을 통해 상술한 바와같은 Lu 용액 100㎕을 주사한다. 주사할 때 래트의 체중은 150 내지 200g이다. 2시간후에 경부를 탈구시켜 래트를 죽이고 절개한다. 각 조직의 방사능의 양을 다중채널 분석기에 연결한 NaI 섬광계수기로 카운트함으로써 결정한다. 각 조직 또는 기관의 용량의 퍼센트를 결정하기 위해서 상기 카운트를 100㎕ 표준물중의 카운트와 비교한다. 여러 조직중의 주사된 용량의 퍼센트를 표 5에 나타낸다. 숫자는 데이터 포인트당 3마리 래트의 평균을 나타낸다.
리간드 대 Lu의 몰비가 약 1.5
[실시예 6]
[Y-DOTMP와 Y-90-DOTMP의 제조 및 생체내분포]
실시예 F에서 제조한 Y 및 Y-90의 용액에 수중의 실시예 B로부터의 DOTMP 200㎕(0.0266몰)을 가하고 50% NaOH와 1N NaOH를 사용하여 용액의 pH를 7.5로 조정한다. 착화합물로서 Y의 퍼센트는 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 99% 이상인 것으로 결정된다. 이렇게 하여, 리간드 대 금속의 몰비가 약 1.7인 용액을 수득한다.
스프래그 덜리 래트를 8일동안 순화시키고 이어서 꼬리정맥을 통해 상술한 바와같은 Y 용액 150㎕을 주사한다. 주사할 때 래트의 체중은 150 내지 200g이다. 2시간후에 경부를 탈구시켜 래트를 죽이고 절개한다. 각 조직의 방사능의 양을 다중채널 분석기에 연결한 NaI 섬광계수기로 카운트함으로써 결정한다. 각 조직 또는 기관의 용량의 퍼센트를 결정하기 위해서 상기 각 조직중의 카운트를 150㎕ 표준물중의 카운트와 비교한다. 여러 조직중의 주사된 용량의 퍼센트를 표 6에 나타낸다. 숫자는 데이터 포인트당 5마리 래트의 평균을 나타낸다.
리간드 대 Y의 몰비가 약 1.7
[실시예 W(비교)]
Y-90 용액 0.5㎖(YO1㎎을 조사한 다음 1.1N HCl 중에 용해시켜 0.5㎖의 최종 부피를 수득함으로써 제조한다)을 함유하는 바이알에 물 1.5㎖을 가하여 추적자 Y-90을 함유하는 Y의 8.86×10 몰 용액을 수득한다. 상기 용액 2㎖(1.772×10 몰)에 1.26몰의 에틸렌디아민테트라메틸렌포스폰산(EDTMP) 용액 133㎕(1.676×10 몰)을 가하면, 이 때 상기 용액은 혼탁하게 된다. 용액은 50% NaOH 50㎕을 가함에 따라 투명해진다. 상기 용액에 1.26몰의 EDTMP 용액 40㎕(5.04×10 몰) 이상을 가한다. 생성된 용액의 pH는 7.5이고 착화합물로서 Y의 퍼센트는 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 99% 이상인 것으로 결정된다. 이렇게 하여, 리간드 대 금속의 몰비가 약 123인 용액을 수득한다.
스프래그 덜리 래트를 8일동안 순화시키고 이어서 꼬리정맥을 통해 상술한 바와같은 Y 용액 150㎕을 주사한다. 주사할 때 래트의 체중은 150 내지 200g이다. 2시간후에 경부를 탈구시켜 래트를 죽인다. 조직을 취하고, 중량을 측정하며, 방사능의 양을 다중채널 분석기에 연결한 NaI 섬광계수기로 카운트함으로써 결정한다. 각 조직 또는 기관의 용량의 퍼센트를 결정하기 위해서 상기 각 조직중의 카운트를 150㎕ 표준물중의 카운트와 비교한다. 여러 조직중의 주사된 용량의 퍼센트를 표 W에 나타낸다. 숫자는 데이터 포인트당 5마리 래트의 평균을 나타낸다.
[표 1]
1리간드 대 Y의 몰비가 약 123
(실시예 X와 Y는 없다)
[실시예 Z(비교)]
앞서 이용한 것과 유사한 방법으로 질소와 인 원자 사이에 알킬렌 결합(상기 결합은 본 리간드에서 요구됨)을 함유하지 않는 다수의 상업적으로 수득할 수 있는 포스폰산과 Sm-153과의 화합물(하기 일반식)을 함유하는 조성물을 제조한다:
상기 조성물에 의해 래트에서 2시간동안 Sm-153을 생체내 분포시킨 후 앞서 기술한 바와 같이 측정한다. 결과를 표 10에 나타낸다. 사용된 리간드는 각각 P-CH2-PO3H2와 P-C(CH3)(OH)-PO3H2결합을 함유하는 메틸렌디포스폰산(MDP)과 하이드록시에틸리딘디포스폰산(HEDP); P-O-PO3H2결합을 함유하는 피로포스페이트(PYP); 및 N-PO3H2결합을 함유하는 이미도디포스페이트(IDP)를 포함한다. 상기 리간드의 금속 착화합물들은 공지된 골격용 약제들이다. 예를 들면, MDP, HEDP, 및 PYP의 Tc 착화합물들은 진단용 골 약제로서 상업적으로 사용되어왔다. 그러나, 상기 리간드들은 간 및/또는 혈액중에서 발견되는 방사능의 높은 분율에 의해 예시되는 바와같이 골격 시스템으로의 Sm-153의 선택적인 전달에는 부적합하다.
표 Z는 주사후 2시간동안의 래트중의 Sm-153의 생체내 분포를 나타내고, 결과는 조직중의 주사된 용량의 퍼센트를 나타낸다.
[표 2]
Sm-153-MDP, Sm-153-HEDP, Sm-153-PYP 및 Sm-153-IDP에 대해 표 8에 나타낸 숫자들은 각각 5,5,3 및 3마리 래트에 대한 결과의 평균을 나타낸다.
[실시예 7]
[HEPES 완충액을 사용한 Sm-DOTMP 또는 Ho-DOTMP 키트의 제조]
7.43의 pH에서 N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산(HEPES)(SigmaTmChemical Co., 미주리주 세인트 루이스 소재) 0.1몰 용액을 제조한다. 1N NaOH 16.4285㎖중에 DOTMP 68.2㎎(1.084×10-4μ몰)을 용해시킴으로써 DOTMP의 0.0066몰 용액을 제조한다. 7개의 10㎖ 혈청 바이알 각각에 DOTMP 용액 0.600㎖(3.96몰)과 0.1몰 HEPES 완충액 3.00㎖를 넣는다. 이어서 각각의 혈청 바이알을 액체가 동결될때까지 드라이아이스/아세톤 욕에 넣은 다음 비르티스(Virtis) 동결건조기 장치에 밤새 넣어 두어 혈청 바이알의 바닥에 건조된 백새의 분말로서 수성 성분을 수득한다. 이어서 혈청 바이알의 마개를 닫고 크림핑하여 밀봉한다. 상기 키트는 0.1N HCl중의 SmCl3(3×10-4몰)또는 HoCl3(6×10-4몰)6㎖을 수용하도록 배합된다.
[실시예 8]
[HEPES 완충액을 함유하는 Sm-DITMP 또는 Ho-DOTMP 키트의 재구성]
추가의 SmCl3(0.1N HCl 중에 반응성이 강한 Sm-153을 가한 3×10-4몰) 6.0㎖을 실시예 7에 개시된 키트중의 하나에 첨가한다. 생성된 재구성된 키트의 pH는 7.5이고 착화된 Sm의 퍼센트는 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 결정할 때 99% 이상인 것으로 측정되었다.
유사하게, 0.1N HCl 중의 HoCl3(반응성이 강한 Ho-166을 가한 6×10-4몰)0.6㎖을 실시예 7에 개시된 키트중의 하나에 첨가한다. 생성된 용액의 pH는 7.5이고 착화된 Ho의 퍼센트는 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 결정할 때 97% 이상인 것으로 측정되었다.
[실시예 9]
[Sm-HEPES-DOTMP 키트의 재구성 및 생체내 분포]
실시예 8의 키트를 0.1N HCl 중의 SmCl3(반응성이 강한 Sm-153을 가한 3×10-4몰) 6.0㎖로 처리한다. 생성된 용액의 pH는 7.5이고 착화합물로서의 Sm의 퍼센트는 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 결정할 때 99% 이상인 것으로 측정되었다.
스프래그 덜리 래트를 5일동안 순화시키고 이어서 꼬리정맥을 통해 상술한 바와같은 Sm 용액 100㎕을 주사한다. 주사할 때 래트의 체중은 150 내지 200g이다. 2시간후에 경부를 탈구시켜 래트를 죽인다. 조직을 취하고, 중량을 측정하고, 방사능의 양을 다중채널 분석기에 연결한 NaI 섬광계수기로 카운트함으로써 결정한다. 각 조직 또는 기관의 주사된 용량의 퍼센트를 결정하기 위해서 각 조직중의 카운트를 100㎕ 표준물중의 카운트와 비교한다. 여러 조직중의 주사된 용량의 퍼센트를 표 7에 나타낸다. 숫자는 데이터 포인트당 3마리 래트의 평균을 나타낸다.
[실시예 10]
[비카보네이트 완충액을 사용한 Sm-DOTMP 키트의 제조]
1N NaOH 9㎖에 DOTMP 141.5㎎(2.25×10 몰)을 가하고 최종 부피 25㎖까지 희석시킴으로써 DOTMP의 0.009몰 용액(pH 6.66)을 제조한다. 물 250㎖중에 NaHCO8.4g을 용해시킴으로써 중탄산나트륨(NaHCO)의 0.4몰 용액을 제조한다. 7개의 10㎖ 혈청 바이알 각각에 NaHCO용액 3.0㎖ 및 DOTMP 용액 0.300㎖을 가하고 실시예 7에 개시된 바와 같이 처리함으로써 키트를 제조하여 백색의 건조 고형물을 함유하는 최종 키트를 수득한다. 상기 키트는 0.1N HCl 중의 SmCl6.0㎖(3×10 몰)을 수용하도록 배합되고, 이때 리간드 대 금속의 비는 1.5:1이다.
[실시예 11]
[비카보네이트 완충액을 사용한 Sm-DOTMP 키트의 재구성 및 생체내분포]
실시예 10으로부터의 키트를 0.1N HCl중의 SmCl(반응성이 강한 Sm-153을 가한 3×10 몰)6.0㎖로 처리한다. 생성된 용액의 pH는 6.55이고 1N NaOH 60㎕을 가함으로써 7.27로 조정한다. 착화합물로서의 Sm의 퍼센트는 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 결정할 때 99% 이상인 것으로 측정되었다.
스프래그 덜리 래트를 5일동안 순화시키고 이어서 꼬리정맥을 통해 상술한 바와같은 Sm 용액 100㎕을 주사한다. 주사할 때 래트의 체중은 150 내지 200g이다. 2시간후에 경부를 탈구시켜 래트를 죽인다. 조직을 취하고, 중량을 측정하고, 각 조직에서의 방사능의 양을 다중채널 분석기에 연결한 NaI 섬광계수기로 카운트함으로써 결정한다. 각 조직 또는 기관의 주사된 용량의 퍼센트를 결정하기 위해서 각 조직중의 카운트를 100㎕ 표준물중의 카운트와 비교한다. 여러 조직중의 주사된 용량의 퍼센트를 표 8에 나타낸다. 숫자는 데이터 포인트당 3마리 래트의 평균을 나타낸다.
리간드 대 Sm의 몰비가 약 1.5
[실시예 12]
[과량의 염기를 사용한 DOTMP 키트의 제조]
최종 용액의 pH가 10.66이 되도록 보다 많은 NaOH를 가한 것을 제외하고는 실시예 10에 개시된 바와같이 하여 DOTMP 의 0.009몰 용액을 제조한다. 5개의 10㎖ 혈청 바이알 각각에 DOTMP 용액 0.300㎖ 및 1.0N NaOH 용액 0.700㎖을 가하고 실시예 7에 개시된 바와 같이 처리함으로써 키트를 제조하여 백색의 건조 고형물을 함유하는 최종 키트를 수득한다. 상기 키트는 0.1N HCl 중의 SmCl(3×10 몰)6.0㎖을 수용하도록 배합되고, 이때 리간드 대 금속의 비는 1.5:1이다.
[실시예 13]
과량의 염기와 포스페이트 완충액을 사용한 DOTMP 키트의 재구성 및 생체내분포
실시예 12로부터의 키트를 0.1N HCl중의 SmCl(반응성이 강한 Sm-153을 가한 3×10 몰)5.4㎖ 및 0.1N HCl중의 SmCl(반응성이 강한 Sm-153을 가한 3×10 몰)0.6㎖로 처리한다. 생성된 용액의 pH는 10 내지 11이다. 1.05M 포스페이트 완충액(pH 7.49) 0.200㎖을 가함으로써 pH를 7.79로 조정한다. 착화합물로서의 Sm의 퍼센트는 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 결정할 때 99% 이상인 것으로 측정되었다.
스프래그 덜리 래트를 5일동안 순화시키고 이어서 꼬리정맥을 통해 상술한 바와같은 Sm 용액 100㎕을 주사한다. 주사할 때 래트의 체중은 150 내지 200g이다. 2시간후에 경부를 탈구시켜 래트를 죽인다. 조직을 취하고, 중량을 측정하고, 각 조직에서의 방사능의 양을 다중채널 분석기에 연결한 NaI 섬광계수기로 카운트함으로써 결정한다. 각 조직 또는 기관의 주사된 용량의 퍼센트를 결정하기 위해서 각 조직중의 카운트를 100㎕ 표준물중의 카운트와 비교한다. 여러 조직중의 주사된 용량의 퍼센트를 표 9에 나타낸다. 숫자는 데이터 포인트당 5마리 래트의 평균을 나타낸다.
리간드 대 Sm의 몰비가 약 1.5
[실시예 14]
[18㎖ Ho-DOTMP 키트의 제조]
최종 용액의 pH가 10.19가 되도록 더욱 많은 NaOH를 가한 것을 제외하고는 실시예 10에 개시된 바와같이 하여 DOTMP 의 0.009몰 용액(pH 6.66)을 제조한다. 12개의 20㎖ 혈청 바이알 각각에 DOTMP 용액 1.800㎖ 및 0.1N NaOH 용액 2.100㎖을 가함으로써 키트를 제조한다. 이어서 실시예 7에 개시된 바와 같이 상기 바이알을 처리함으로써 백색의 건조 고형물을 함유하는 최종 키트를 수득한다. 상기 키트는 HoCl18.0㎖(6×10 몰)을 수용하도록 배합되고, 이때 리간드 대 금속의 비는 1.5:1이다.
[실시예 15]
[18㎖ Ho-DOTMP 키트의 재구성 및 생체내분포]
실시예 14로부터의 키트를 0.1N HCl중의 HoCl(반응성이 강한 Ho-166을 가한 6×10 몰)18.0㎖로 처리한다. 이어서 용액을 1.05몰 포스페이트 완충액(pH 7.49) 0.6㎖로 처리하면, 이때 pH가 7.53으로 낮아진다. 착화합물로서의 Sm의 퍼센트는 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 결정할 때 99% 이상인 것으로 측정되었다.
스프래그 덜리 래트를 5일동안 순화시키고 이어서 꼬리 정맥을 통해 상술한 바와같은 Sm 용액 100㎕을 주사한다. 주사할 때 래트의 체중은 150 내지 200g이다. 2시간후에 경부를 탈구시켜 래트를 죽인다. 조직을 취하고, 중량을 측정하며, 각 조직에서의 방사능의 양을 다중채널 분석기에 연결한 NaI 섬광계수기로 카운트함으로써 결정한다. 각 조직 또는 기관의 주사된 용량의 퍼센트를 결정하기 위해서 각 조직중의 카운트를 100㎕ 표준물중의 카운트와 비교한다. 여러 조직중의 주사된 용량의 퍼센트를 표 10에 나타낸다. 숫자는 데이터 포인트당 5마리 래트의 평균을 나타낸다.
리간드 대 Ho의 몰비가 약 1.5
Claims (30)
- (1) 마크로사이클릭 부분으로서 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸을 함유하는 마크로사이클릭 아미노포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염(여기에서 질소와 인은 하기 일반식(I)의 알킬렌 또는 치환된 알킬렌 라디칼에 의해 상호연결된다)과 (2) Sm-153, Gd-159, Ho-166, Lu-177, Y-90 또는 Yb-175 중 적어도 하나의 방사성핵종을 갖는 착화합물을 포함하는 동물의 석회형성성 종양을 치료하기 위한 조성물;상기식에서, X 및 Y는 독립적으로 수소, 하이드록실, 카복실, 포스폰, 또는 1개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 탄화수소 라디칼 및 상기 산 라디칼의 생리학적으로 허용가능한 염이고; n은 1내지 3이며, 단 n1일 때, X 및 Y는 각각 어떤 다른 탄소원자의 X 및 Y와 동일하거나 또는 다를 수 있다.
- 제1항에 있어서, X 및 Y가 수소이고, n이 1인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 마크로사이클릭 아미노포스폰산이 하기 구조식(II)를 갖는 조성물;상기식에서, 치환체 A,B,C 및 D는 독립적으로 수소, 1개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 탄화수소 라디칼 또는 하기 일반식의 잔기 및 상기 산 라디칼의 생리학적으로 허용가능한 염이나, 단 상기 질소 치환체중 적어도 2개는 인-함유 그룹이다.또는[상기식에서 X,Y 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고; X' 및 Y'는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼이며; n'은 2 또는 3이다].
- 제3항에 있어서, 상기 마크로사이클릭 아미노포스폰산이 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라메틸렌포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염인 조성물.
- 제1항 내지 4항 중 적어도 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성핵종이 Gd-159인 조성물.
- 제1항 내지 4항 중 적어도 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성핵종이 Sm-153인 조성물.
- 제1항 내지 4항 중 적어도 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성핵종이 Lu-177인 조성물.
- 제1항 내지 4항 중 적어도 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성핵종이 Yd-175인 조성물.
- 제1항 내지 4항 중 적어도 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성핵종이 Ho-166인 조성물.
- 제1항 내지 4항 중 적어도 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성핵종이 Y-90인 조성물.
- 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 청구된 착화합물을 함유하고, 투여형태내의 방사성핵종이 동물의 체중 ㎏ 당 적어도 0.02mCi를 함유하는 양으로 존재하며, 동물에게 투여하는데 적합한, 동물의 석회형성성 종양을 치료하기 위한 멸균 조성물.
- 제11항에 있어서, 투여형태내의 상기 방사성핵종이 상기 동물의 체중 ㎏ 당 적어도 0.02mCi를 함유하는 양으로 존재하는 조성물.
- 제11항에 있어서, 리간드 대 방사성핵종의 몰비가 적어도 약 1:1 인 조성물.
- 제13항에 있어서, 리간드 대 방사성핵종의 몰비가 적어도 약 1:1 내지 3:1인 조성물.
- 제13항에 있어서, 리간드 대 방사성핵종의 몰비가 1:1 내지 1.5:1인 조성물.
- 제11항에 청구된 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 동물의 석회형성성 종양을 치료하기 위한 약학적 배합물.
- 제16항에 있어서, 착화합물 및 존재하는 완충액을 갖는 배합물을 키트 형태로 동결시키고, 상기 동결된 배합물을 사용하기 전에 나중에 해동시키는 약학적 배합물.
- 제16항에 청구된 적어도 하나의 약학적 배합물의 치료학적으로 효과적인 양을 하나이상의 석회형성성 종양을 갖는 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는 상기 동물의 치료방법.
- 제16항에 청구된 적어도 하나의 약학적 배합물의 치료학적으로 효과적인 양을 골 통증으로 갖는 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는 상기 동물의 치료방법.
- 조정된 pH의 수중에서 Sm-153, Gd-159, Ho-166, Lu-177 또는 Yb-175의 방사성핵종을 마크로사이클릭 아미노포스폰산과 반응시킴을 포함하는 제1항에 청구된 조성물의 제조방법.
- 제20항에 있어서, 조정된 pH의 수중에서 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라메틸렌포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 Sm-153과 반응시킴을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제20항에 있어서, 조정된 pH의 수중에서 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라메틸렌포스폰산과 같은 마크로사이클릭 아미노포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 Gd-159와 반응시킴을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제20항에 있어서, 조정된 pH의 수중에서 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라메틸렌포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 Ho-166과 반응시킴을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제20항에 있어서, 조정된 pH의 수중에서 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라메틸렌포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 Lu-177과 반응시킴을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제20항에 있어서, 조정된 pH의 수중에서 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라메틸렌포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 Y-90과 반응시킴을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제20항에 있어서, 조정된 pH의 수중에서 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라메틸렌포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 Yb-175와 반응시킴을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 리간드 대 방사성핵종의 몰비가 적어도 약 1:1 인 조성물.
- (1) 마크로사이클릭 부분으로서 1,4,7,10-테트라아자사이클로데칸을 함유하는 마크로사이클릭 아미노포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염(여기에서 질소와 인은 하기 일반식(I)의 알킬렌 또는 치환된 알킬렌 라디칼에 의해 상호연결된다)과 (2) Sm-153, Gd-159, Ho-166, Lu-177, Y-90 또는 Yb-175 중 적어도 하나의 방사성핵종을 갖는 착화합물을 포함하는 동물의 골 통증을 경감시키기 위한 조성물;상기식에서, X 및 Y는 독립적으로 수소, 하이드록실, 카복실, 포스폰, 또는 1개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 탄화수소 라디칼 및 상기 산 라디칼의 생리학적으로 허용가능한 염이고; n은 1내지 3이며, 단 n1일 때, X 및 Y는 각각 어떤 다른 탄소원자의 X 및 Y와 동일하거나 또는 다를 수 있다.
- 제28항에 청구된 착화합물을 함유하고, 투여형태내의 방사성핵종이 동물의 체중 ㎏ 당 적어도 0.02mCi를 함유하는 양으로 존재하며, 동물에게 투여하는데 적합한, 동물의 골 통증을 경감시키기 위한 멸균 조성물.
- 제29항에 청구된 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 동물의 골 통증을 경감시키기 위한 약학적 배합물.
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