JP2010184926A - 三酸化ヒ素製剤の製造方法および三酸化ヒ素またはメラルソプロールを使用する癌の治療方法 - Google Patents
三酸化ヒ素製剤の製造方法および三酸化ヒ素またはメラルソプロールを使用する癌の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010184926A JP2010184926A JP2010097879A JP2010097879A JP2010184926A JP 2010184926 A JP2010184926 A JP 2010184926A JP 2010097879 A JP2010097879 A JP 2010097879A JP 2010097879 A JP2010097879 A JP 2010097879A JP 2010184926 A JP2010184926 A JP 2010184926A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- arsenic trioxide
- leukemia
- human
- arsenic
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/285—Arsenic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/36—Arsenic; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
【解決手段】治療的に有効な量の三酸化ヒ素を含んで成るヒトにおける急性骨髄性白血病の治療製剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、白血病、リンパ腫および或る種の他の癌の治療のための方法および組成物に関する。
2.1.癌
癌は、主として、ある正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織への浸潤、および局所リンパ節および遠隔部位への悪性細胞のリンパ行性または血行性の広がり(転移)により特徴づけられる。臨床データおよび分子生物学的研究は、癌が、小さな腫瘍発現前変化から始まり或る条件下で新生物へと進行する多段階過程であることを示している。
西洋および中国の双方の医学的慣習においては古くから、ヒ素は毒物であると同時に薬物であるとみなされてきた。西洋では19世紀後半に、血液の疾患を治療する試みにおいてヒ素が頻繁に使用された。ファウラー液(+5価の亜ヒ酸カリウムを含有する溶液)で白血病患者を治療すると白血球数が著しく減少したことが、1878年に報告されている(CutlerおよびBradford, Am. J. Med. Sci., 1878年1月, 81-84)。慢性骨髄性白血病(CML)を治療するための緩和剤としてのファウラー液の使用に対する更なる関係についてはForknerおよびScottにより1931年に記載されており(J. Am. Med. Assoc., 1931, iii, 97)、後にStephensおよびLawrenceにより1936年に確認された(Ann. Intern Med. 9, 1488-1502)。しかしながら、ファウラー液の有効化学成分は決定されず、一方、その毒性が著しく認められた。ファウラー液は専ら経口組成物として投与され、白血球のレベルが許容レベルに低下するまで、あるいは毒性(例えば、皮膚角化症および色素沈着過剰)が現れるまで、溶液として白血病患者に投与され、その間、患者には種々の期間の寛解がもたらされた。1960年代においても依然として、CMLを治療するための試みにおいてファウラー液が時々使用されたが、ほとんどのCML患者は、ブスルファンなどの他の化学療法剤および/または放射線療法で治療された(Monfardiniら, Cancer, 1973, 31:492-501)。
患者に対するヒ素の投与の利益およびリスクに関する当技術分野における相反する報告にもかかわらず、出願人らは、三酸化ヒ素および有機ヒ素剤メラルソプロールが、種々の型の白血病、リンパ腫および固形腫瘍の治療における広い適用可能性を有することを見出した。
白血病、リンパ腫または固形腫瘍の治療のための方法および組成物を、ここに記載する。本発明は、ヒトにおける急性または慢性白血病、リンパ腫または固形腫瘍の治療方法であって、そのような治療を要するヒトに、治療的に有効な非致死量の1以上のヒ素化合物(例えば、三酸化ヒ素またはメラルソプロール)を投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明で用いる「ヒ素化合物」は、製薬上許容される形態の三酸化ヒ素(AS2O3)またはメラルソプロールを意味する。メラルソプロールは、酸化メラルセンとジメルカプロールとを複合化させることにより合成、又は商業的に購入(Rhone Poulenc Rorer, Collegeville, PAによるArsobal(登録商標))することができる有機ヒ素化合物である。本発明の非医薬的に製剤化された原料はよく知られているため、それらは、当技術分野においてよく知られた化学技術により製造することができる(例えば、Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology 第4版. 第3巻, pps. 633-655 John Wiley & Sonsを参照されたい)。
本明細書において用いられる「白血病の治療法」という用語は、疾病および疾病に伴う症状が軽減され、減少し、治癒し、または緩解の状態におかれることを意味する。たとえば、本発明の治療法は、治療をおこなったヒトの白血球細胞数を減少させること、またはリンパ球増加を低下させることができる。
本明細書において用いられる「難治性」という用語は、一般的に白血病が治療または治癒に対して抵抗性であることを意味する。
急性リンパ芽球性白血病(ALL)
急性リンパ芽球性B細胞白血病
急性リンパ芽球性T細胞白血病
急性骨髄芽球性白血病(AML)
急性前骨髄性白血病(APL)
急性単芽球性白血病
急性赤白血病性白血病
急性骨髄巨核球性白血病
急性骨髄単球性白血病
急性未分化白血病
慢性骨髄性白血病(CML)
慢性リンパ性白血病(CLL)
当業者には、他の白血病も本発明にしたがって治療することができることが理解されるであろう。
本発明のヒ素化合物は、白血病、リンパ腫、および固形腫瘍(solid tumor)の治療の目的でヒトに投与するための無菌の医薬製剤に製剤化することができる。本発明の化合物を使用可能な医薬用担体中に製剤化したものからなる組成物を調製し、包装し、白血病、リンパ腫、もしくは固形腫瘍の適応症の治療用である旨表示し、それらの治療に使用することができる。
本発明に従って、ヒ素化合物および生理学的に許容しうる溶剤を経口もしくは非経口投与用として製剤化することができる。
下記に述べたものは本発明のヒ素化合物の各種白血病の治療における使用の実施例である。これらの実験およびその他の実験から、本発明のヒ素化合物剤型はヒトにおける耐容性が良好であることが示された。例えば、3例のAPL患者に本発明の三酸化ヒ素製剤10mgを1日1回(同じ投与量で)静注した。
As2O3およびメラルソプロールの、APL細胞系のNB4-306(NB4由来のレチノイン酸耐性細胞系だが天然のPML-RARα融合タンパク質はもはや発現しなくなっているもの)、HL-60、KG-1、および骨髄性単球細胞系U937を含む骨髄性白血病細胞系に対する活性を調べた。ヒ素化合物の活性の仲介におけるPMLの役割を調べるために、本発明者らはこれらの薬剤を、細胞中でPML遺伝子が相同組換えによって不活化されているマウス胚性繊維芽細胞(MEFs)および骨髄(BM)前駆細胞を用いて試験した。予期に反して、2つの化合物双方とも試験に供した細胞系の全てで細胞増殖を阻害しアポトーシスを誘導した。メラルソプロールは10-7から10-8モル/Lの範囲で等モル濃度ではAs2O3より強力であった。As2O3はPMLおよびPML-RARαを核体上へ再局在させ、その後にNB4ならびにHL60およびU937細胞系中でPMLの分解が起こる。メラルソプロールは増殖の阻害およびアポトーシスの誘導ではより強力ではあるが、PMLおよび/もしくはPML-RARαの核への局在には影響を及ぼさなかった。その上、As2O3およびメラルソプロールの双方とも同程度にPML+/+およびPML−/−MEFの増殖の阻害およびアポトーシスの誘導を行い、ならびにPML+/+およびPML−/−前駆細胞のBM培養液中でCFU-E(colony forming unit erythroid)およびCFU-GM(colony forming unit granulocyte-monocyte)の形成を阻害した。これらの方法および材料の詳細な説明ならびにこれらの実験結果はWangら, Blood, 1998, 92:1497-1504で提供されている。
酸化メラルセンをジメルカプロールと複合させて合成する有機ヒ素剤であるメラルソプロールは、主に、アフリカトリパノソーマ症の治療に使用されてきた。慢性B細胞リンパ球増殖性障害を示す細胞系におけるアポトーシスの誘導に対するメラルソプロールの効果が研究されてきたが、以下にその結果を記載する。
アポトーシスを誘導する
フィラデルフィア染色体陽性CML細胞系K562を用いて、三酸化ヒ素(As2O3)が、CMLでアポトーシスを促進するかどうかを決定する。対数増殖期の懸濁培養細胞を、濃度がそれぞれ1x10-5M、5x10-6M、ならびに1x10-6MのAs2O3に曝露した。細胞のアリコートを72時間に及ぶ工程中、様々な時点で分析し、生存率及びアポトーシスを評価した。生存率は、トリパンブルー排除を用いて測定した。同時に、アポトーシスは、形態学、フローサイメトリー、ならびにDNAゲル電気泳動によって検出した。
おけるレチノイン酸及び三酸化ヒ素(As 2 O 3 )を用いた治験
急性前骨髄性白血病(APL)は、染色体転座に関連するが、この転座は、17番染色体上のレチノイン酸受容体α(RARα)遺伝子座の、ゲノム中の他の遺伝子座(例えば大部分のAPL症例では、15番染色体に位置するPML遺伝子、ならびに、稀に、11番染色体のPLZF遺伝子)への転座を必ず伴う。t(15;17)を保有する患者は、全トランスレチノイン酸(ATRA)を用いた治療に感応し、75〜95%の完全寛解率が得られる。t(11;17)を伴うAPL(PLZF−RARα)は、ATRAに対する応答が低い。
固体の超純粋三酸化ヒ素(As2O3)を、5M水酸化ナトリウム(NaOH)溶液に溶解させた。懸濁液を室温で5分間撹拌すると、透明で均質な溶液が得られた。このAs2O3溶液(2mL、1.0M)を、500mlエーレンマイヤーフラスコに入った393.6mLのH2Oに添加した。このとき、As2O3の濃度は、pH=12で1mg/mLであった。250mLエーレンマイヤーフラスコにおいて、H2O(50.74mL)でHCl(49.26mL、37%wt/wt、10/15M)を希釈することにより、5.0MのHCl溶液を調製した。その後、このHCl溶液を、注射器を用いて、排気した空の1000mL容器に移した。上記As2O3溶液をHCl(0.725mL、5.0M)で逆滴定し、pH8.0とした。ミレックスGS0.22μmフィルター装置を用いて、約10mLの逆滴定As2O3溶液を濾過した後、これを約30本の減菌排気した滅菌バイアルの各々に添加した。患者の腹腔内に投与する医薬製剤を製造するため、10mLの上記溶液を2本のバイアルから取出し、500mLの5%デキストロース溶液に添加した。尚、この溶液の最終pHは6.5であった。
APL患者において、三酸化ヒ素を評価し、この薬物が、細胞分化もしくはアポトーシスのいずれを誘導するかを決定した。従来の様々な治療から再発した12人の患者について、骨髄の寛解が達成されるまで、一日0.06〜0.2mg/kgの投与量の三酸化ヒ素で治療した。免疫表現型についてのフローサイトメトリー、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)、PML/RARα発現についての逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)検定、ならびに、アポトーシス関連タンパク質、カスパーゼ1、2及び3のウエスタンブロット発現によって、骨髄単核細胞を連続的に監視した。これらの結果から、低用量の三酸化ヒ素が、APLの再発患者の完全な寛解を誘導するのに非常に有効であることが明らかになった。臨床応答は、白血病細胞における不完全な細胞分化、ならびに、カスパーゼ活性化によるアポトーシスの誘導に関連する。
臨床プロトコル:適格者の要件には、t(15;17)転座についての細胞遺伝学または蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)分析、あるいは、PML/RARαについての逆転写酵素ポリメラーゼ反応(RT−PCR)によって確認されるAPLの診断が含まれた。患者は、全トランスレチノイン酸に、細胞障害性薬物の併用を加えた標準的治療から再発した者に限られる。署名済みのインフォームドコンセントを必要とした。また、本センターの組織審査委員会が、プロトコルを審査・承認した。
患者: 再発性または難治性のAPLを患った12人の患者を治療した。患者はいずれも、レチノイドおよび細胞傷害薬を用いた広範にわたる前治療を受けた(表3)。2人の患者は、同種異系骨髄移植から再発し、そのうちの1人は、ドナーT細胞の再注入にも失敗した。1人の患者は、慢性腎不全のため、血液透析を継続した。
この研究では、わずかな例外を除いて、試験に加わった患者は、複数回の再発を繰り返し、従来型の化学療法、レチノイド、または骨髄移植に耐えた。開始時、この研究の対象となった患者は、呼吸不全、播種性水痘帯状疱疹感染症、空洞性アスペルギルス症、慢性腎不全、および移植片対宿主疾患などの種々の白血病関連合併症を患っていた。更に、12人の患者のうちの5人は、補助呼吸及び補助的な看護のために集中治療室に入れる必要があったが、これらの合併症は、三酸化ヒ素療法に直接関係していなかった。
要約すると、三酸化ヒ素は、広範にわたる従前の治療後に再発したAPL患者において完全な寛解を誘発する。この薬剤は、白血病細胞の部分的で不完全な細胞分化を引き起こした後、カスパーゼの活性化およびアポトーシスの誘発を起こす。
in vitroにおけるB細胞リンパ球系に対する三酸化ヒ素の抗腫瘍作用の最初の発見に基づいて、本発明者らは、自己骨髄移植などの多数の形態の従来型治療後に再発した中等度の大細胞リンパ腫を有する1人の患者を治療した。三酸化ヒ素治療を開始する前、患者の疾患は急速に進行していたにもかかわらず、三酸化ヒ素を用いた治療により、癌性リンパ節および脾臓のサイズはかなり(>50%)縮小した。これはまた、患者のクオリティ・オブ・ライフの大幅な改善にもつながった。
また、三酸化ヒ素を用いて、結腸癌の治療を行った。予備試験において、三酸化ヒ素による処置が1回行われた1人の結腸癌患者は、血清CEA(癌胎児性抗原)レベルがかなり低下した。1日あたり体重1kgにつき0.1〜5mgの三酸化ヒ素を静脈内注入により5日間毎日投与した。CEAレベルが19,901 ng/mlから15,266 ng/mlに変化した。すなわち、23%の減少が見られた。周知のように、血清CEAレベルの減少は抗腫瘍応答に関連付けられる。
また、三酸化ヒ素を使用して結腸癌などの他の非造血性癌も治療可能であることが、臨床データから確認できる。
APL患者および他の血液学的疾患を有する患者においてAs2O3の薬物動態(PK)および生物学的作用を調べるために、用量変化に関するいくつかの研究を行った。APL患者では、免疫表現型を調べるためのフローサイトメトリー、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)、ならびにアポトーシス関連タンパク質カスパーゼ1、2、および3のウェスタンブロット発現により、骨髄単核細胞を連続的にモニターした。CD11bおよびCD33を同時発現しかつFISH分析でt(15;17)転座の確認された細胞は、治療の間、徐々に増加し、完全寛解状態の初期にも存続した。As2O3はまた、カスパーゼ2及びカスパーゼ3のプロ酵素のin vivo発現、及びカスパーゼ1及びカスパーゼ3双方の活性化を誘導した。血液および尿のPK分析を行って元素ヒ素(As)含有量を調べたところ、Asは全血の血漿画分および赤血球画分の両方に分布することが分かった。平行な除去(parallel elimination)曲線から、これらの2つのコンパートメント間を自由に行き来できること、およびピーク値から半減期約60分で減衰することが示唆された。第1日目の平均AUCは約400ng・hr/mlであった。投与量の約20%は、最初の24時間以内に尿中に回収された。
本明細書中には種々の出版物が引用されているが、これらの開示内容はすべて、参照により本明細書に組み入れる。
Claims (18)
- 治療的に有効な量の三酸化ヒ素を急性骨髄性白血病のヒトに投与することを含んでなる、ヒトにおける急性骨髄性白血病の治療方法。
- 治療的に有効な量の三酸化ヒ素を慢性骨髄性白血病のヒトに投与することを含んでなる、ヒトにおける慢性骨髄性白血病の治療方法。
- 治療的に有効な量の三酸化ヒ素を固形癌のヒトに投与することを含んでなる、ヒトにおける固形癌の治療方法。
- 該固形癌が消化管、軟組織、食道、肝臓、胃、結腸、肺、皮膚、脳、骨、乳房または前立腺の癌である、請求項3に記載の方法。
- ヒトにおける、レチノイドでの治療に対して抵抗性である白血病の治療方法であって、それを要するヒトに、治療的に有効な量の三酸化ヒ素またはメラルソプロールを投与することを含んでなる方法。
- ヒトにおける白血病、リンパ腫または固形腫瘍の治療方法であって、それを要するヒトに、治療的に有効な量のメラルソプロールを投与することを含んでなる方法。
- 約2.5〜4.5mgの三酸化ヒ素を1日当たりに投与する、請求項1、2、3、4または5に記載の方法。
- 該ヒトの体重1kg当たり約0.15mgの三酸化ヒ素を1日当たりに投与する、請求項1、2、3、4または5に記載の方法。
- 三酸化ヒ素を静脈内注入により投与する、請求項1、2、3、4または5に記載の方法。
- 該ヒトにおいて骨髄の寛解が観察されるまで、三酸化ヒ素の投与を毎日繰返す、請求項1、2または5に記載の方法。
- 治療を3〜6週間一時停止し、累積的な合計で25日間、1週間当たり5〜7回、三酸化ヒ素の毎日の投与を再開する工程を、1〜10回繰返すことを更に含む、請求項10に記載の方法。
- 全transレチノイン酸も該ヒトに投与する、請求項1、2または5に記載の方法。
- 三酸化ヒ素の投与を毎日5日間繰返す、請求項3または4に記載の方法。
- 1ヵ月に1回繰返す、請求項13に記載の方法。
- 該ヒトの体重1kg当たり約0.5〜5mgのメラルソプロールを1日当たりに投与する、請求項6に記載の方法。
- 三酸化ヒ素を含む、ヒトに対する投与に適した無菌医薬組成物の製造方法であって、
(a)12以上のpHの水溶液中で三酸化ヒ素を可溶化し、
(b)該三酸化ヒ素溶液を塩酸でpH約8.5に中和し、
(c)pHを約7に低下させ安定化する医薬担体中で工程(b)からの三酸化ヒ素溶液を希釈し、
(d)該医薬組成物を滅菌する、
ことを含んでなる製造方法。 - 製薬上許容される担体中に三酸化ヒ素およびデキストロースを含んでなる、ヒトに対する注射に適した無菌医薬組成物。
- 1mg/mlの三酸化ヒ素を含む、請求項17に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6465597P | 1997-11-10 | 1997-11-10 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000520121A Division JP2001522799A (ja) | 1997-11-10 | 1998-11-10 | 三酸化ヒ素製剤の製造方法および三酸化ヒ素またはメラルソプロールを使用する癌の治療方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010184926A true JP2010184926A (ja) | 2010-08-26 |
Family
ID=22057410
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000520121A Withdrawn JP2001522799A (ja) | 1997-11-10 | 1998-11-10 | 三酸化ヒ素製剤の製造方法および三酸化ヒ素またはメラルソプロールを使用する癌の治療方法 |
JP2010097879A Pending JP2010184926A (ja) | 1997-11-10 | 2010-04-21 | 三酸化ヒ素製剤の製造方法および三酸化ヒ素またはメラルソプロールを使用する癌の治療方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000520121A Withdrawn JP2001522799A (ja) | 1997-11-10 | 1998-11-10 | 三酸化ヒ素製剤の製造方法および三酸化ヒ素またはメラルソプロールを使用する癌の治療方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (22) | US6770304B2 (ja) |
EP (3) | EP1964557B1 (ja) |
JP (2) | JP2001522799A (ja) |
KR (1) | KR20010031938A (ja) |
CN (1) | CN1285743A (ja) |
AU (1) | AU747474C (ja) |
BR (1) | BR9814857A (ja) |
CA (1) | CA2309652C (ja) |
CY (1) | CY1113856T1 (ja) |
DK (1) | DK2255800T3 (ja) |
ES (2) | ES2399480T3 (ja) |
HK (1) | HK1150762A1 (ja) |
ID (1) | ID25622A (ja) |
IL (1) | IL136051A0 (ja) |
NO (1) | NO20002409L (ja) |
NZ (1) | NZ504585A (ja) |
PL (1) | PL343868A1 (ja) |
PT (2) | PT1964557E (ja) |
TR (1) | TR200002243T2 (ja) |
WO (1) | WO1999024029A1 (ja) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1044559C (zh) * | 1995-08-23 | 1999-08-11 | 哈尔滨医科大学附属第一医院 | 抗白血病、肝癌、淋巴瘤注射液 |
ES2309258T3 (es) | 1997-10-15 | 2008-12-16 | Polarx Biopharmaceuticals, Inc. | Composiciones farmaceuticas que comprenden trioxido de arsenico para el tratamiento de linfoma no hodgkin. |
US6770304B2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-08-03 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol |
CN1233476A (zh) * | 1998-04-24 | 1999-11-03 | 陆道培 | 治疗急性白血病的药物及其制备方法 |
KR100272835B1 (ko) * | 1998-05-08 | 2000-11-15 | 배일주 | 천연 화학물질 육산화사비소의 신규한 항종양 치료제로서의 용도 및 그 약학적 조성물 |
KR100399657B1 (ko) * | 2000-06-29 | 2003-09-29 | 배일주 | 혈관신생 억제제 |
JP3888971B2 (ja) * | 2000-08-08 | 2007-03-07 | イムノメディクス, インコーポレイテッド | 慢性骨髄性白血病の免疫療法 |
CN1332672C (zh) * | 2001-03-15 | 2007-08-22 | 张鹏 | 一种三氧化二砷注射粉剂 |
KR20020083678A (ko) * | 2001-04-28 | 2002-11-04 | 주식회사 한국미생물연구소 | 아르세닉산나트륨 염, 소디움 메타아르세나이트 또는 이의혼합물을 함유한 항암제 조성물 |
US20040110691A1 (en) * | 2001-11-13 | 2004-06-10 | Stamler Jonathan S. | Thiol reactive agents as a therapeutic modality |
KR20030058019A (ko) * | 2001-12-29 | 2003-07-07 | 한국원자력연구소 | 삼산화비소(As₂O₃)를 유효 성분으로 포함하는 방사선치료증진제 |
WO2003057012A2 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Board Of Regents, The University Of Texas System | S-dimethylarsino-thiosuccinic acid s-dimethylarsino-2-thiobenzoic acid s-(dimethylarsino) glutathione as treatments for cancer |
KR20030075017A (ko) * | 2002-03-15 | 2003-09-22 | 한국원자력연구소 | 삼산화비소를 포함하는 혈관신생억제제 |
EP1356820A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-10-29 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | DNA vaccine combined with an inducer of tumor cell apoptosis |
FR2838965B1 (fr) | 2002-04-26 | 2004-06-25 | Centre Nat Rech Scient | Therapie par l'arsenic du syndrome autoimmunlymphoproliferatif de type apls chez la souris comme chez l'homme |
US8394422B2 (en) | 2002-04-26 | 2013-03-12 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Arsenic therapy for autoimmune and/or inflammatory diseases in mice and humans |
US20080089949A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Yok-Lam Kwong | Method for treating cancer using oral arsenic trioxide |
US8906422B2 (en) * | 2002-10-09 | 2014-12-09 | The University Of Hong Kong | Method for inhibiting cancer using arsenic trioxide |
US20080166425A1 (en) * | 2002-10-09 | 2008-07-10 | The University Of Hong Kong | Method for inhibiting cancer using arsenic trioxide |
US7521071B2 (en) * | 2002-10-09 | 2009-04-21 | Versitech Limited | Formulation of oral compositions comprising arsenic trioxide and methods of use thereof |
TWI296527B (en) * | 2003-04-23 | 2008-05-11 | Inst Of Nuclear Energy Res Rocaec | Radioactive aesenic-containing compounds and their uses in the treatment of tumors |
GB0317020D0 (en) * | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Sahajanand Biotech Private Ltd | Herbo-mineral formulation for refractory leukemias and lymphomas |
CN1304053C (zh) * | 2003-08-13 | 2007-03-14 | 上海第二医科大学附属瑞金医院 | 一种可治愈急性早幼粒细胞白血病的组合药物 |
FR2860719B1 (fr) * | 2003-10-10 | 2006-04-28 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Utilisation de derives organoarsenies ou organostibiques pour leurs proprietes anticancereuses |
KR100632250B1 (ko) | 2004-02-16 | 2006-10-11 | 정태호 | 비소 화합물을 유효성분으로 하는 항암제 |
US20050196464A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-08 | Tty Biopharm Company Limited | Method and pharmaceutical composition for treatment of skin neoplasm |
TW201440760A (zh) | 2004-07-16 | 2014-11-01 | Texas A & M Univ Sys | 有機砷化合物、其用於治療癌症之用途及包含其之醫藥組成物 |
EP1721615A1 (en) | 2005-05-09 | 2006-11-15 | Komipharm International Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising sodium or potassium arsenite for the treatment of urogenital cancer and its metastasis |
US20060292243A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Shao-Chi Hsin | Arsenic compounds for the treatment of the arsenic-sensitive blast-cell related diseases |
EP1919564B1 (en) | 2005-07-29 | 2014-11-26 | Ziopharm Oncology, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cancer |
WO2007035755A2 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Duke University | Methods of treating hematological malignancies |
US20080233207A1 (en) * | 2006-01-04 | 2008-09-25 | Sheptovitsky Yelena G | Injectable and Infusable Mercury Compositions and Methods for Treating Cancer |
KR20130129316A (ko) | 2006-01-13 | 2013-11-27 | 더 텍사스 에이 & 엠 유니버시티 시스템 | 암의 치료를 위한 화합물 및 방법 |
TW200829261A (en) | 2006-09-29 | 2008-07-16 | Ziopharm Oncology Inc | Method for controlling angiogenesis in animals |
WO2008046299A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-04-24 | The University Of Hong Kong | Method for inhibiting cancer using arsenic trioxide |
KR101009893B1 (ko) * | 2007-04-06 | 2011-01-20 | 주식회사 엘지화학 | 고순도 헤테로폴리산의 신규한 제조방법 |
EP2209480B1 (en) | 2007-11-02 | 2012-09-05 | Ziopharm Oncology, Inc. | Combination therapy with organic arsenicals |
CN101874034A (zh) * | 2007-12-12 | 2010-10-27 | Zio医药肿瘤学公司 | 用于治疗癌症的化合物和方法 |
US8650648B2 (en) | 2008-03-26 | 2014-02-11 | Sophos Limited | Method and system for detecting restricted content associated with retrieved content |
US20090246291A1 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Angelika Burger | Method and compositions for treatment of cancer |
AU2009282972A1 (en) | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Solasia Pharma K.K. | Organoarsenic compounds and methods for the treatment of cancer |
CN102753164A (zh) * | 2009-09-10 | 2012-10-24 | 柯密纳克斯公司 | 靶向癌症干细胞的耐药性癌症疗法 |
US8795738B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-08-05 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of arsenic for cancer therapy protection |
US8834938B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-09-16 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of arsenic for cancer therapy protection |
WO2013145768A1 (ja) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | パナソニック株式会社 | 円筒型電池 |
EP2897906B1 (en) | 2012-09-20 | 2017-07-05 | Bendale, Yogesh Narayan | Process for bio synthesis of nano arsenic trioxide and its use in treatment of diseases including cancers |
US10894815B2 (en) * | 2012-10-08 | 2021-01-19 | Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co., Ltd. | Compositions and methods for treating heart failure in diabetic patients |
ES2685619T3 (es) | 2013-12-30 | 2018-10-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combinación de un compuesto de arsénico y al menos un retinoide para tratar la leucemia mielógena aguda |
CN107206022B (zh) * | 2015-01-29 | 2020-10-16 | 益友制药私人有限公司 | 含砷的组合物及其在治疗方法中的用途 |
NZ734201A (en) | 2015-02-01 | 2024-03-22 | Syros Pharmaceuticals Inc | High surface-area lyophilized compositions comprising arsenic for oral administration in patients |
KR102015858B1 (ko) * | 2015-10-23 | 2019-08-30 | 손영태 | 법제된 비상을 함유하는 면역력 증강을 위한 약학적 조성물 |
KR102548836B1 (ko) | 2016-02-25 | 2023-07-03 | 삼성디스플레이 주식회사 | 표시 장치 |
US9700580B1 (en) * | 2016-06-14 | 2017-07-11 | Marguerite Harning | Method for cancer treatment |
IL265986B (en) | 2016-12-01 | 2022-09-01 | Eupharma Pty Ltd | A drug compound that includes an alkali metal and/or an alkaline metal oxide tetraoxide (iii) and its uses |
KR101844050B1 (ko) | 2016-12-09 | 2018-05-14 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
CN108498542A (zh) * | 2017-02-24 | 2018-09-07 | 四川兴科蓉药业有限责任公司 | β-As4S4在制备用于治疗血液系统恶性肿瘤的药物中的用途 |
WO2019109095A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Arsenic trioxide and retinoic acid compounds for treatment of idh2-associated disorders |
GB201800736D0 (en) * | 2018-01-17 | 2018-02-28 | St Georges Hospital Medical School | Combination therapy for treatment of leukemia |
WO2020117868A1 (en) * | 2018-12-03 | 2020-06-11 | Beth Israel-Deaconess Medical Center, Inc. | Arsenic compounds and retinoic acid compounds for treatment of idh-associated disorders |
WO2020117867A1 (en) * | 2018-12-03 | 2020-06-11 | Beth Israel-Deaconess Medical Center, Inc. | Darinaparsin and retinoic acid compounds for treatment of idh-associated disorders |
CN110101713A (zh) * | 2019-05-16 | 2019-08-09 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 一种三氧化二砷组合物的应用 |
CN112675197A (zh) * | 2021-01-22 | 2021-04-20 | 中山大学孙逸仙纪念医院 | 一种用于儿童Hedgehog信号通路驱动肿瘤的药物组合物 |
US11583552B2 (en) | 2021-02-17 | 2023-02-21 | Manoj Maniar | Pharmaceutical formulation of arsenic trioxide |
CN117137932B (zh) * | 2023-10-18 | 2024-04-19 | 中国中医科学院中药研究所 | 一种用于肿瘤的中药复方制剂及其应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61501089A (ja) * | 1984-01-16 | 1986-05-29 | クロニン,マ−シャル・ダブリュ | 環式ジスルホン酸エステル化合物 |
JPS6245524A (ja) * | 1985-08-21 | 1987-02-27 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | ナトリウムフエニトイン水性製剤 |
JPH02237936A (ja) * | 1988-12-19 | 1990-09-20 | Dow Chem Co:The | 骨髄抑制剤 |
JPH02273623A (ja) * | 1989-03-06 | 1990-11-08 | Eli Lilly & Co | ダプトマイシン希釈製剤 |
JPH0753368A (ja) * | 1993-08-11 | 1995-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | 白金(ii)抗腫瘍剤の安定化溶液 |
WO1996002546A1 (en) * | 1994-07-20 | 1996-02-01 | Research Triangle Institute | Water-soluble esters of camptothecin compounds |
WO1997010234A1 (en) * | 1995-09-12 | 1997-03-20 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivatives |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US232807A (en) | 1880-10-05 | Herbert e | ||
US132275A (en) | 1872-10-15 | Improvement in medical compounds | ||
US3700498A (en) | 1970-12-10 | 1972-10-24 | Ibm | Process for making electrophotographic plates |
JPS5188620A (en) | 1975-01-31 | 1976-08-03 | Jintainokenkonoiji kotonigannitaishitekonoojusuru noshukuionekinoseizoho | |
DE3003635C2 (de) | 1980-02-01 | 1985-07-11 | Klöckner-Humboldt-Deutz AG, 5000 Köln | Verfahren und Vorrichtung zur Entarsenierung arsenhaltiger Materialien |
US4501275A (en) * | 1981-07-06 | 1985-02-26 | Maahs Jerry D | Mammalian subject heating unit using radiant heat |
FR2539993A1 (fr) | 1983-01-28 | 1984-08-03 | Darcheux Mario | Baume agissant sur les plaies cancereuses |
US4705030A (en) * | 1987-02-17 | 1987-11-10 | Tepperberg Phillip S | Hand augmenting spinal manipulator encircling the hand |
US5759837A (en) * | 1989-01-17 | 1998-06-02 | John Hopkins University | Chemotherapy for cancer by inhibiting the fatty acid biosynthetic pathway |
CN1061908A (zh) | 1991-12-21 | 1992-06-17 | 江西省妇产医院 | 一种治癌药物的制造方法 |
CN1060935C (zh) | 1992-05-31 | 2001-01-24 | 丛繁滋 | 用于癌病灶直接给药的砷制剂的制备方法 |
CN1044777C (zh) | 1992-07-06 | 1999-08-25 | 杨世泽 | 癌痛止痛膏的配制方法 |
DE4224534A1 (de) | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Marika Dr Med Ehrlich | Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption |
AU682007B2 (en) * | 1992-07-24 | 1997-09-18 | Johns Hopkins University, The | Use of inhibitors of fatty acid synthesis for treating cancer |
DE4317331A1 (de) | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Reischle Karl Georg | Behandlung von Schädigungen des Immunsystems |
ITTO930510A1 (it) | 1993-07-09 | 1993-10-07 | Walter Tarello | Farmaci attivi contro la chronic fatigue syndrome (c.f.s.) |
EP0804928B1 (en) | 1994-02-18 | 2004-10-20 | Tamara Vasilievna Vorobieva | Agent having an immunomodulating effect and reducing disturbed functioning of the tissue cell propagation regulating system |
CN1119113A (zh) | 1994-09-22 | 1996-03-27 | 衣永德 | 复方癌复康胶囊及制备方法 |
CN1122700A (zh) | 1994-11-08 | 1996-05-22 | 付知中 | 一种治疗乳腺疾病、肿瘤疮毒的散剂及其制备方法 |
LV11667B (en) | 1995-08-14 | 1997-06-20 | Tamara Vorobieva | Remedy for renewal of disordered function of immunomodulation and cell tissue reproduction adjustors |
CN1044559C (zh) | 1995-08-23 | 1999-08-11 | 哈尔滨医科大学附属第一医院 | 抗白血病、肝癌、淋巴瘤注射液 |
CN1058620C (zh) | 1995-11-12 | 2000-11-22 | 卢颖 | 一种治疗癌症的外用中成药及配备生产工艺 |
CN1052648C (zh) | 1995-12-03 | 2000-05-24 | 唐书生 | 癌瘤消肿止痛膏 |
ES2309258T3 (es) * | 1997-10-15 | 2008-12-16 | Polarx Biopharmaceuticals, Inc. | Composiciones farmaceuticas que comprenden trioxido de arsenico para el tratamiento de linfoma no hodgkin. |
AU2006202364B2 (en) | 1997-11-10 | 2009-05-28 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol |
US6770304B2 (en) | 1997-11-10 | 2004-08-03 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol |
AU2002300339B2 (en) | 1997-11-10 | 2006-03-02 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Process For Producing Arsenic Trioxide Formulations And Methods For Treating Cancer Using Arsenic Trioxide Or Melarsoprol |
CN1233476A (zh) | 1998-04-24 | 1999-11-03 | 陆道培 | 治疗急性白血病的药物及其制备方法 |
-
1998
- 1998-11-10 US US09/189,965 patent/US6770304B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 PL PL98343868A patent/PL343868A1/xx unknown
- 1998-11-10 EP EP08075200A patent/EP1964557B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 BR BR9814857-5A patent/BR9814857A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-10 DK DK10177319.0T patent/DK2255800T3/da active
- 1998-11-10 PT PT80752009T patent/PT1964557E/pt unknown
- 1998-11-10 ES ES08075200T patent/ES2399480T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 IL IL13605198A patent/IL136051A0/xx unknown
- 1998-11-10 AU AU13973/99A patent/AU747474C/en not_active Expired
- 1998-11-10 JP JP2000520121A patent/JP2001522799A/ja not_active Withdrawn
- 1998-11-10 CN CN98813016A patent/CN1285743A/zh active Pending
- 1998-11-10 ID IDW20001111A patent/ID25622A/id unknown
- 1998-11-10 PT PT101773190T patent/PT2255800E/pt unknown
- 1998-11-10 CA CA2309652A patent/CA2309652C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 EP EP10177319A patent/EP2255800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 EP EP98957803A patent/EP1037625A4/en not_active Ceased
- 1998-11-10 TR TR2000/02243T patent/TR200002243T2/xx unknown
- 1998-11-10 KR KR1020007005045A patent/KR20010031938A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-10 NZ NZ504585A patent/NZ504585A/en unknown
- 1998-11-10 WO PCT/US1998/024024 patent/WO1999024029A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-10 ES ES10177319T patent/ES2395515T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-09 NO NO20002409A patent/NO20002409L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-09-30 US US10/259,950 patent/US20030099719A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-04-30 US US10/425,785 patent/US6723351B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-16 US US10/758,993 patent/US20040146569A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-16 US US10/759,291 patent/US6884439B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-16 US US10/759,657 patent/US20040146580A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-16 US US10/759,313 patent/US20040146577A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-16 US US10/758,994 patent/US6861076B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-16 US US10/759,290 patent/US6982096B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-16 US US10/759,314 patent/US20040146578A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-16 US US10/759,716 patent/US20040146581A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-16 US US10/759,308 patent/US20040146576A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-16 US US10/758,995 patent/US20040146571A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-16 US US10/759,293 patent/US20040146575A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-16 US US10/759,882 patent/US20040146583A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-16 US US10/759,726 patent/US20040146582A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-16 US US10/759,439 patent/US20040146579A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-16 US US10/758,800 patent/US20040146568A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-16 US US10/758,996 patent/US20040146572A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-16 US US10/759,616 patent/US6855339B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-09-30 US US11/239,704 patent/US7879364B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-04-21 JP JP2010097879A patent/JP2010184926A/ja active Pending
- 2010-12-21 US US12/974,076 patent/US8273379B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-16 HK HK11104793.8A patent/HK1150762A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-03-29 CY CY20131100265T patent/CY1113856T1/el unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61501089A (ja) * | 1984-01-16 | 1986-05-29 | クロニン,マ−シャル・ダブリュ | 環式ジスルホン酸エステル化合物 |
JPS6245524A (ja) * | 1985-08-21 | 1987-02-27 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | ナトリウムフエニトイン水性製剤 |
JPH02237936A (ja) * | 1988-12-19 | 1990-09-20 | Dow Chem Co:The | 骨髄抑制剤 |
JPH02273623A (ja) * | 1989-03-06 | 1990-11-08 | Eli Lilly & Co | ダプトマイシン希釈製剤 |
JPH0753368A (ja) * | 1993-08-11 | 1995-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | 白金(ii)抗腫瘍剤の安定化溶液 |
WO1996002546A1 (en) * | 1994-07-20 | 1996-02-01 | Research Triangle Institute | Water-soluble esters of camptothecin compounds |
WO1997010234A1 (en) * | 1995-09-12 | 1997-03-20 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivatives |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN6009021960; Zhi-Xiang Shen et. al.: Blood Vol.89, No.9, 19970501, p3354-3360 * |
JPN6009021961; KWONG Y et. al.: Blood Vol.89, No.9, 19970501, p3487-3488 * |
JPN6009021962; SOIGNET S et. al.: Blood Vol.88, No.9, 1996, 219a * |
JPN6009021963; KONING A et. al.: Blood Vol.90, No.2, 19970715, p562-570 * |
JPN6013028387; CHEN, Z. et al.: Pharmacol. Ther. Vol.76, No.1-3, 199710, p.141-149 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010184926A (ja) | 三酸化ヒ素製剤の製造方法および三酸化ヒ素またはメラルソプロールを使用する癌の治療方法 | |
AU2006202364B2 (en) | Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol | |
AU2002300339B2 (en) | Process For Producing Arsenic Trioxide Formulations And Methods For Treating Cancer Using Arsenic Trioxide Or Melarsoprol | |
MXPA00004460A (en) | Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100521 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100521 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121016 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130115 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130325 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140114 |