JPH0753368A - 白金（ｉｉ）抗腫瘍剤の安定化溶液 - Google Patents
白金（ｉｉ）抗腫瘍剤の安定化溶液Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 カルボプラチン類の溶液安定化を図る。
【構成】 カルボプラチン及び他のマロナト白金（Ｉ
Ｉ）抗腫瘍剤にｐＨ４−８で安定化量の１，１−シクロ
ブタンジカルボン酸又はその塩を加える。この溶液はま
た空気又は酸素でパージしまた所望により容器上部空間
を空気又は酸素で充填することにより安定化できる。
Ｉ）抗腫瘍剤にｐＨ４−８で安定化量の１，１−シクロ
ブタンジカルボン酸又はその塩を加える。この溶液はま
た空気又は酸素でパージしまた所望により容器上部空間
を空気又は酸素で充填することにより安定化できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は白金（ＩＩ）抗腫瘍剤の
安定化溶液に関するものである。
安定化溶液に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】カルボプラチン、１，１−シ
クロブタンジカルボン酸ジアミン白金（ＩＩ）、は白色
ないし灰色の結晶粉末である。シスプラチン同様これは
細胞毒性をもっており、卵巣癌を含む哺乳動物の種々の
悪性腫瘍の治療に有効である。Ｃｌｅａｒｅ等に対する
米国特許第４，１４０，７０７号及び４，６５７，９２
７号にはカルボプラチンその他のマロナト白金化合物と
標準スクリーニング腫瘍、固体サルコマ１８０の処置で
その使用が開示されている。このグループの化合物はそ
の構造中に−（ＯＯＣ）２−Ｃ＜結合をもつことから
「マロナト（ｍａｌｏｎａｔｏ）」といわれる。
クロブタンジカルボン酸ジアミン白金（ＩＩ）、は白色
ないし灰色の結晶粉末である。シスプラチン同様これは
細胞毒性をもっており、卵巣癌を含む哺乳動物の種々の
悪性腫瘍の治療に有効である。Ｃｌｅａｒｅ等に対する
米国特許第４，１４０，７０７号及び４，６５７，９２
７号にはカルボプラチンその他のマロナト白金化合物と
標準スクリーニング腫瘍、固体サルコマ１８０の処置で
その使用が開示されている。このグループの化合物はそ
の構造中に−（ＯＯＣ）２−Ｃ＜結合をもつことから
「マロナト（ｍａｌｏｎａｔｏ）」といわれる。
【０００３】シスプラチンと異なり、カルボプラチンは
腎性毒性、耳毒性及び神経毒性といったきびしい副作用
は通常生じない。カルボプラチンはアクア化抵抗性があ
り、毒性が低い。これまでに小細胞肝癌、リン状細胞癌
及び精巣癌を含む種々のヒトの癌の治療に用いられてき
た。Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ，１９８９年９月
号、６２−６３頁参照。
腎性毒性、耳毒性及び神経毒性といったきびしい副作用
は通常生じない。カルボプラチンはアクア化抵抗性があ
り、毒性が低い。これまでに小細胞肝癌、リン状細胞癌
及び精巣癌を含む種々のヒトの癌の治療に用いられてき
た。Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ，１９８９年９月
号、６２−６３頁参照。
【０００４】カルボプラチンは通常患者に静脈注射する
前に水、生理食塩水、デキストロース溶液及び／又は他
の稀釈剤で稀釈して用いる凍結乾燥粉末として販売され
る。しかし水に対する溶解度が比較的小さい（室温で１
４ｍｇ／ｍｌ）ために再構成中のはねかえり現象（スプ
ラッシュバック）等の問題を生ずる。またすべての抗腫
瘍剤同様正常細胞と接触すると望ましくない作用を示し
うる。
前に水、生理食塩水、デキストロース溶液及び／又は他
の稀釈剤で稀釈して用いる凍結乾燥粉末として販売され
る。しかし水に対する溶解度が比較的小さい（室温で１
４ｍｇ／ｍｌ）ために再構成中のはねかえり現象（スプ
ラッシュバック）等の問題を生ずる。またすべての抗腫
瘍剤同様正常細胞と接触すると望ましくない作用を示し
うる。
【０００５】濃縮された即用（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓ
ｅ（ＲＴＵ））型のカルボプラチン溶液は取扱い及び投
与を促進する上で非常に望ましい。しかしこの化合物は
単純な水溶液の場合即ち水だけと混合した場合長期間保
存に対し物理的安定性を欠くという欠点がある。Ｎｉｊ
ｋｅｒｋ等に対する米国特許第５，１０４，８９６号で
はこの問題の解決が検討されている。それはカルボプラ
チンを２２ｍｇ／ｍｌ以下と無機緩衝剤０．０１−０．
１モルを含みｐＨを２−６．５に維持したカルボプラチ
ン溶液である。
ｅ（ＲＴＵ））型のカルボプラチン溶液は取扱い及び投
与を促進する上で非常に望ましい。しかしこの化合物は
単純な水溶液の場合即ち水だけと混合した場合長期間保
存に対し物理的安定性を欠くという欠点がある。Ｎｉｊ
ｋｅｒｋ等に対する米国特許第５，１０４，８９６号で
はこの問題の解決が検討されている。それはカルボプラ
チンを２２ｍｇ／ｍｌ以下と無機緩衝剤０．０１−０．
１モルを含みｐＨを２−６．５に維持したカルボプラチ
ン溶液である。
【０００６】Ｃａｎｃｅｖ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．２３：１９７−２０７（１９８９）で
Ａ．Ｂｏｓｏｎｑｕｅｔはカルボプラチンの不安定性を
論じた上水と塩化ナトリウムを用いて安定な溶液をつく
ることを提案している。ＥＰＯ公開３３４，５５１（１
９８９年９月２１日発行）でＬｅｖｉｕｓ等はカルボプ
ラチン溶液には塩素イオンを用いるべきでないことを示
唆している（３頁７行）。また彼らは薬剤濃度１０−１
５ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン水溶液はこの薬剤が凍結
乾燥されていずまたその水が塩を含まない場合には安定
であることを開示している（２頁２２行）。
ａｒｍａｃｏｌ．２３：１９７−２０７（１９８９）で
Ａ．Ｂｏｓｏｎｑｕｅｔはカルボプラチンの不安定性を
論じた上水と塩化ナトリウムを用いて安定な溶液をつく
ることを提案している。ＥＰＯ公開３３４，５５１（１
９８９年９月２１日発行）でＬｅｖｉｕｓ等はカルボプ
ラチン溶液には塩素イオンを用いるべきでないことを示
唆している（３頁７行）。また彼らは薬剤濃度１０−１
５ｍｇ／ｍｌのカルボプラチン水溶液はこの薬剤が凍結
乾燥されていずまたその水が塩を含まない場合には安定
であることを開示している（２頁２２行）。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は安定なカルボプ
ラチン組成物、その製造法及びこれら組成物と製法に基
づく安定な生成物に関する。本発明者等はカルボプラチ
ン（又はマロナト同種体ｃｏｎｇｅｎｅｒ）の安定な
１，１−シクロブタンジカルボン酸（ＣＢＤＣＡ）緩衝
溶液が安定剤として次の少なくとも１つを用いることに
よって得られることを見出した： （１）１，１−シクロブタンジカルボン酸（ｐＨ４−８
へ）、（２）この溶液を空気又は酸素でパージし、そし
て（３）薬瓶その他の容器の上部空間を空気又は酸素で
覆う。特に好ましい態様では上記（１），（２）及び
（３）のすべてを用いる。生ずる溶液はｐＨが約４から
約８で、カルボプラチンを約１から約１５ｍｇ／ｍｌ含
み、水を含有するキャリアを含み、５０容量％の上部空
間を持つ薬瓶に保存される。この溶液は５０℃で少なく
とも４ケ月間化学的及び物理的に安定である。
ラチン組成物、その製造法及びこれら組成物と製法に基
づく安定な生成物に関する。本発明者等はカルボプラチ
ン（又はマロナト同種体ｃｏｎｇｅｎｅｒ）の安定な
１，１−シクロブタンジカルボン酸（ＣＢＤＣＡ）緩衝
溶液が安定剤として次の少なくとも１つを用いることに
よって得られることを見出した： （１）１，１−シクロブタンジカルボン酸（ｐＨ４−８
へ）、（２）この溶液を空気又は酸素でパージし、そし
て（３）薬瓶その他の容器の上部空間を空気又は酸素で
覆う。特に好ましい態様では上記（１），（２）及び
（３）のすべてを用いる。生ずる溶液はｐＨが約４から
約８で、カルボプラチンを約１から約１５ｍｇ／ｍｌ含
み、水を含有するキャリアを含み、５０容量％の上部空
間を持つ薬瓶に保存される。この溶液は５０℃で少なく
とも４ケ月間化学的及び物理的に安定である。
【０００８】本発明の組成物、生成物及び方法は従来技
術に比しいくつかの利点を有する。カルボプラチンの凍
結乾燥物その他の粉末型を用いたときのスプラッシュバ
ック等の問題が本発明の即用（ＲＴＵ）注射処方の稀釈
性溶液を用いることによって防ぐことができる。本発明
のＲＴＵ処方は製造費用が安く、投与前に稀釈以外の追
加の操作を必要としない。
術に比しいくつかの利点を有する。カルボプラチンの凍
結乾燥物その他の粉末型を用いたときのスプラッシュバ
ック等の問題が本発明の即用（ＲＴＵ）注射処方の稀釈
性溶液を用いることによって防ぐことができる。本発明
のＲＴＵ処方は製造費用が安く、投与前に稀釈以外の追
加の操作を必要としない。
【０００９】本発明の新処方の安定性（即ち２４℃又は
周囲温度で１８ケ月まで安定）は有効期間のチェックや
従来品のような頻繁な廃棄を必要としないことを意味す
る。温度と光感応性についての最小限の注意を払うだけ
で本発明のカルボプラチン溶液は容易に使用しまた維持
できる。これら及び他の作用効果は以下の記載から明ら
かとなろう。特に断らない限りすべての％は全組成物重
量に基づく重量％である。すべての表において「透
明」、「沈澱なし」は同義である。
周囲温度で１８ケ月まで安定）は有効期間のチェックや
従来品のような頻繁な廃棄を必要としないことを意味す
る。温度と光感応性についての最小限の注意を払うだけ
で本発明のカルボプラチン溶液は容易に使用しまた維持
できる。これら及び他の作用効果は以下の記載から明ら
かとなろう。特に断らない限りすべての％は全組成物重
量に基づく重量％である。すべての表において「透
明」、「沈澱なし」は同義である。
【００１０】活性成分：本発明で用いる活性成分は１以
上のマロナト白金（ＩＩ）化合物である。「カルボプラ
チン」は明細書全体を通じ、２つの単座配位のアンモニ
ア又はアミンリガンド及び１，１−シクロアルキルジカ
ルボン酸残基をもつ１つの２座配位のマロナトリガンド
を含有するすべての配位化合物を含むものとして用い
る。好ましい化合物は式Ｉに相当するものである。
上のマロナト白金（ＩＩ）化合物である。「カルボプラ
チン」は明細書全体を通じ、２つの単座配位のアンモニ
ア又はアミンリガンド及び１，１−シクロアルキルジカ
ルボン酸残基をもつ１つの２座配位のマロナトリガンド
を含有するすべての配位化合物を含むものとして用い
る。好ましい化合物は式Ｉに相当するものである。
【００１１】
【式１】
【００１２】上記においてＲ及びＲ′は独立にＨ，Ｃ
１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ
５−１２アリール、Ｃ５−１２アルカリール、Ｃ
５−１２アラルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキルおよ
びＣ５−１２アミノ酸残基から選ばれ、ｎは２又は３で
あり、Ｘは環状のＣ３−６アルキル又はアルケニル基で
ある。Ｒ＝Ｒ′＝Ｈで、ｎ＝３で、Ｘがシクロアルキル
基であることが好ましい。（構造式ＩＩの）カルボプラ
チン及びその異性体及び周知の誘導体を用いることが特
に好ましい。
１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ
５−１２アリール、Ｃ５−１２アルカリール、Ｃ
５−１２アラルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキルおよ
びＣ５−１２アミノ酸残基から選ばれ、ｎは２又は３で
あり、Ｘは環状のＣ３−６アルキル又はアルケニル基で
ある。Ｒ＝Ｒ′＝Ｈで、ｎ＝３で、Ｘがシクロアルキル
基であることが好ましい。（構造式ＩＩの）カルボプラ
チン及びその異性体及び周知の誘導体を用いることが特
に好ましい。
【００１３】
【式２】
【００１４】上記において「周知の誘導体」とは溶媒和
物、錯体、水和物、幾何異性体、置換した核をもつ同類
体等を意味する。本発明で用いるシスプラチン及び他の
治療化合物は米国特許第４，１４０，７０７号及び４，
６５７，９２７号に記載された方法で製造できる。
物、錯体、水和物、幾何異性体、置換した核をもつ同類
体等を意味する。本発明で用いるシスプラチン及び他の
治療化合物は米国特許第４，１４０，７０７号及び４，
６５７，９２７号に記載された方法で製造できる。
【００１５】一般的な反応スキームは次のとおりであ
る。 シス−〔ＰｔＡＣｌ２〕＋２ＡｇＮＯ３＋２Ｈ２→シス
−〔ＰｔＡ（Ｈ２Ｏ）２〕（ＮＯ３）２＋２ＡｇＣｌ シス−〔ＰｔＡ（Ｈ２Ｏ）２〕（ＮＯ３）２＋Ｘ（ＣＯ
ＯＨ）２→〔ＰｔＡ（ＯＯＣ）２−ＣＨ２〕＋２ＮＯ３
−＋２Ｈ２Ｏ＋２Ｈ＋ 上記においてＡは１つの２座配位のアミンリガンド又は
２つの単座配位のアミンリガンドであり、Ｘは上記のと
おりである。
る。 シス−〔ＰｔＡＣｌ２〕＋２ＡｇＮＯ３＋２Ｈ２→シス
−〔ＰｔＡ（Ｈ２Ｏ）２〕（ＮＯ３）２＋２ＡｇＣｌ シス−〔ＰｔＡ（Ｈ２Ｏ）２〕（ＮＯ３）２＋Ｘ（ＣＯ
ＯＨ）２→〔ＰｔＡ（ＯＯＣ）２−ＣＨ２〕＋２ＮＯ３
−＋２Ｈ２Ｏ＋２Ｈ＋ 上記においてＡは１つの２座配位のアミンリガンド又は
２つの単座配位のアミンリガンドであり、Ｘは上記のと
おりである。
【００１６】カルボプラチンの抗癌剤としての有用性は
周知である。 安定系： （１）１，１−シクロブタンジカルボン酸（ＣＢＤＣ
Ａ）及び塩：ＣＢＤＣＡはカルボプラチンを製造する好
ましい方法における試薬である。これはその安定化され
ていない溶液の水溶性成分である。ＣＢＤＣＡの有用な
塩にはアルカリ金属塩がある。ナトリウム塩が好まし
く、特にキャリアが水又は１以上のポリアルキレングリ
コールであるときはナトリウム塩が好ましい。
周知である。 安定系： （１）１，１−シクロブタンジカルボン酸（ＣＢＤＣ
Ａ）及び塩：ＣＢＤＣＡはカルボプラチンを製造する好
ましい方法における試薬である。これはその安定化され
ていない溶液の水溶性成分である。ＣＢＤＣＡの有用な
塩にはアルカリ金属塩がある。ナトリウム塩が好まし
く、特にキャリアが水又は１以上のポリアルキレングリ
コールであるときはナトリウム塩が好ましい。
【００１７】ＣＢＤＣＡとそのナトリウム塩はその高い
相溶性の故にカルボプラチン用の緩衝剤として検討され
たことがある。しかしこれらが白金（ＩＩ）化合物の安
定剤として検討された例はない。好ましい態様の一つに
おいて、この安定剤系は安定剤としてのＣＢＤＣＡの使
用とｐＨ変性剤としてのそのナトリウム塩の使用を含
む。この酸又は１以上の塩は約０．２５から約４ｍｇ／
ｍｌの最終ＣＢＤＣＡ濃度をｐＨ約４から約８で与える
に十分な量でカルボプラチン又は他のマロナト白金（Ｉ
Ｉ）化合物の溶液に加えられる。好ましい量は約１から
約２ｍｇ／ｍｌである。
相溶性の故にカルボプラチン用の緩衝剤として検討され
たことがある。しかしこれらが白金（ＩＩ）化合物の安
定剤として検討された例はない。好ましい態様の一つに
おいて、この安定剤系は安定剤としてのＣＢＤＣＡの使
用とｐＨ変性剤としてのそのナトリウム塩の使用を含
む。この酸又は１以上の塩は約０．２５から約４ｍｇ／
ｍｌの最終ＣＢＤＣＡ濃度をｐＨ約４から約８で与える
に十分な量でカルボプラチン又は他のマロナト白金（Ｉ
Ｉ）化合物の溶液に加えられる。好ましい量は約１から
約２ｍｇ／ｍｌである。
【００１８】（２）空気又は酸素パージ 空気即ち室温において約７８％の窒素と約２１％の酸素
のガス状混合物ないし純酸素（Ｏ２）が用いられる。好
ましいパージ用ガスは酸素である。酸素と空気の混合物
も用いうる。これら混合物の酸素濃度は約２５％と約９
５％の間が好ましい。アルゴン等の非窒素性ガスも用い
うる。パージガス中の窒素濃度を約７８％より高くする
ことは避けるべきである。「パージ」とは所望のガスを
大気圧下にバブリングその他の手段で溶液に通して最適
量の酸素で液体及び上部空間を飽和することをいう。
のガス状混合物ないし純酸素（Ｏ２）が用いられる。好
ましいパージ用ガスは酸素である。酸素と空気の混合物
も用いうる。これら混合物の酸素濃度は約２５％と約９
５％の間が好ましい。アルゴン等の非窒素性ガスも用い
うる。パージガス中の窒素濃度を約７８％より高くする
ことは避けるべきである。「パージ」とは所望のガスを
大気圧下にバブリングその他の手段で溶液に通して最適
量の酸素で液体及び上部空間を飽和することをいう。
【００１９】パージ工程の時間は臨界的ではない。しか
し通常薬剤含有溶液を約１から約５時間パージすること
が好ましい。典型的な時間は２時間である。約２５−３
０℃の周囲温度又は室温が通常用いられる。パージ技術
を用いる際、容器中の液体が全体容積の５０％以下即ち
液体で満たされていない空気酸素容積又は上部空間が容
器の全容積（液体及び気体）の５０％以上であることが
（必須ではないが）好ましい。
し通常薬剤含有溶液を約１から約５時間パージすること
が好ましい。典型的な時間は２時間である。約２５−３
０℃の周囲温度又は室温が通常用いられる。パージ技術
を用いる際、容器中の液体が全体容積の５０％以下即ち
液体で満たされていない空気酸素容積又は上部空間が容
器の全容積（液体及び気体）の５０％以上であることが
（必須ではないが）好ましい。
【００２０】（３）上部空間（ヘッドスペース）の空気
又は酸素での充填 容器の上部空間即ち液体容積上の空間を空気又は酸素で
満たすことが別の安定化法である。ここで充填又は覆う
とは薬瓶（バイアル）、ビン又は他の密閉容器の空気又
は酸素で飽和した液体上の空間からすべての周囲又は大
気ガスを押し出す技術を含むものである。その直後に容
器を密閉する。この操作時間は通常約１時間から５時間
である。約２ないし３時間が好ましい。パージ工程で述
べたように、７８％より多い窒素を含有するガスの使用
は避けねばならない。
又は酸素での充填 容器の上部空間即ち液体容積上の空間を空気又は酸素で
満たすことが別の安定化法である。ここで充填又は覆う
とは薬瓶（バイアル）、ビン又は他の密閉容器の空気又
は酸素で飽和した液体上の空間からすべての周囲又は大
気ガスを押し出す技術を含むものである。その直後に容
器を密閉する。この操作時間は通常約１時間から５時間
である。約２ないし３時間が好ましい。パージ工程で述
べたように、７８％より多い窒素を含有するガスの使用
は避けねばならない。
【００２１】これらの３つの技術は各々単独でマロナト
結合を融着するカルボプラチン又は他の類似の白金（Ｉ
Ｉ）薬剤を含む溶液の安定化に用いられる。しかし上記
（１）と（２）を一緒に用いること又は（２）と（３）
を一緒に用いることが好ましい。
結合を融着するカルボプラチン又は他の類似の白金（Ｉ
Ｉ）薬剤を含む溶液の安定化に用いられる。しかし上記
（１）と（２）を一緒に用いること又は（２）と（３）
を一緒に用いることが好ましい。
【００２２】キャリア： 白金（ＩＩ）化合物の溶媒として用いられるキャリアは
通常水である。純水（たとえば注射用の滅菌水）が好ま
しい。水とある種のポリアルキレングリコール及び糖溶
液等の１以上の補助キャリアとの混合物も用いうる。典
型的には本発明の溶液中の最終の水含量は約０．５から
約９９．５％の範囲であり、グリコール等の補助的キャ
リアは全キャリア含量に基づき約１０から約９０重量％
の濃度で用いられる。
通常水である。純水（たとえば注射用の滅菌水）が好ま
しい。水とある種のポリアルキレングリコール及び糖溶
液等の１以上の補助キャリアとの混合物も用いうる。典
型的には本発明の溶液中の最終の水含量は約０．５から
約９９．５％の範囲であり、グリコール等の補助的キャ
リアは全キャリア含量に基づき約１０から約９０重量％
の濃度で用いられる。
【００２３】好ましいグリコールは約３００から約９０
０の分子量をもつポリアルキレングリコールでＣ１−６
アルキル基に基づくものである。従ってポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレング
リコール等のポリエーテルグリコールが用いうる。ポリ
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ−４００）がより好ましい。１５容量％の水と８５
容量％のＰＥＧ−４００又は８５容量％のプロピレング
リコールとの混合物が最も好ましい。
０の分子量をもつポリアルキレングリコールでＣ１−６
アルキル基に基づくものである。従ってポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレング
リコール等のポリエーテルグリコールが用いうる。ポリ
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ−４００）がより好ましい。１５容量％の水と８５
容量％のＰＥＧ−４００又は８５容量％のプロピレング
リコールとの混合物が最も好ましい。
【００２４】糖溶液には等張性調節剤として機能するデ
キストロース、サクロース、マンノースその他の糖の製
薬上受け入れられる糖の溶液がある。５％のデキストロ
ース水溶液（「Ｄ５Ｗ」）は最も好ましい補助キャリア
の１つである。
キストロース、サクロース、マンノースその他の糖の製
薬上受け入れられる糖の溶液がある。５％のデキストロ
ース水溶液（「Ｄ５Ｗ」）は最も好ましい補助キャリア
の１つである。
【００２５】本発明の溶液は水性又は非水性濃厚ＲＴＵ
型のいずれでも供しうる。従って適量の補助キャリアの
使用は任意である。白金化合物の有効性又は安定剤の効
果に悪影響を与えない他のキャリアを上記キャリアの一
部又は全部のかわりに用いうる。
型のいずれでも供しうる。従って適量の補助キャリアの
使用は任意である。白金化合物の有効性又は安定剤の効
果に悪影響を与えない他のキャリアを上記キャリアの一
部又は全部のかわりに用いうる。
【００２６】緩衝剤：本発明で用いる白金（ＩＩ）化合
物は上記（１），（２）又は（３）の１以上の技術を用
いるため還元分解を受けにくい。しかしこれら溶液の安
定性は、溶液ｐＨを最適範囲に保ちその結果緩衝剤とし
て作用する１以上のｐＨ調節剤の存在により更に高めら
れる。通常溶液のｐＨは約４と約７の間にあることが好
ましい。カルボプラチン単独の周囲ｐＨは約６．５であ
る。ＣＢＤＣＡを添加するとｐＨが４以下に低下してし
まう。それ故塩基性緩衝剤又はｐＨ変性剤を用いてｐＨ
を上げる必要がある。
物は上記（１），（２）又は（３）の１以上の技術を用
いるため還元分解を受けにくい。しかしこれら溶液の安
定性は、溶液ｐＨを最適範囲に保ちその結果緩衝剤とし
て作用する１以上のｐＨ調節剤の存在により更に高めら
れる。通常溶液のｐＨは約４と約７の間にあることが好
ましい。カルボプラチン単独の周囲ｐＨは約６．５であ
る。ＣＢＤＣＡを添加するとｐＨが４以下に低下してし
まう。それ故塩基性緩衝剤又はｐＨ変性剤を用いてｐＨ
を上げる必要がある。
【００２７】通常、緩衝剤はカチオン部が製薬上受け入
れられる単純な無機塩基である。ナトリウム、カリウム
及びカルシウムの酸化物及び水酸化物が好ましい。水酸
化ナトリウムが特に好ましい。水酸化ナトリウムその他
の緩衝剤の最適量はＣＢＤＣＡ／白金（ＩＩ）化合物混
合物を約４から約８、好ましくは約５から約７、最も好
ましくは約５．５から約６．５の安定ｐＨが得られるま
で滴定することにより決めうる。塩基性添加剤とＣＢＤ
ＣＡの両者の存在が所望の溶液ｐＨを得るために必要で
あり、ＣＢＤＣＡは緩衝剤と考えられる。しかし、本発
明系におけるＣＢＤＣＡの主たる機能はカルボプラチン
又は他の白金（ＩＩ）化合物の安定剤としてのものであ
る。
れられる単純な無機塩基である。ナトリウム、カリウム
及びカルシウムの酸化物及び水酸化物が好ましい。水酸
化ナトリウムが特に好ましい。水酸化ナトリウムその他
の緩衝剤の最適量はＣＢＤＣＡ／白金（ＩＩ）化合物混
合物を約４から約８、好ましくは約５から約７、最も好
ましくは約５．５から約６．５の安定ｐＨが得られるま
で滴定することにより決めうる。塩基性添加剤とＣＢＤ
ＣＡの両者の存在が所望の溶液ｐＨを得るために必要で
あり、ＣＢＤＣＡは緩衝剤と考えられる。しかし、本発
明系におけるＣＢＤＣＡの主たる機能はカルボプラチン
又は他の白金（ＩＩ）化合物の安定剤としてのものであ
る。
【００２８】投与：本発明の処方が用いられる投与量
は、たとえばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅ
ｆｅｒｅｎｃｅに述べられているサウンドメディカルジ
ャッジその他のガイド原理によって通常求めることがで
きる。通常、本発明の溶液は癌の治療のために動物、好
ましくはヒトに投与される。典型的な投与量は約１から
約２００ｍｇ／ｋｇ／ドースの範囲で、通常周期的に約
１〜約３回投与される。この溶液は静脈注射に適してい
る。即用濃度（ＲＴＵ）溶液として供給される。これら
の濃縮物は注射前に１から６０容量の水その他の適当な
稀釈剤で稀釈されるべきである。注射が好ましい投与法
でだが経口その他の他のルートも用いうる。
は、たとえばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅ
ｆｅｒｅｎｃｅに述べられているサウンドメディカルジ
ャッジその他のガイド原理によって通常求めることがで
きる。通常、本発明の溶液は癌の治療のために動物、好
ましくはヒトに投与される。典型的な投与量は約１から
約２００ｍｇ／ｋｇ／ドースの範囲で、通常周期的に約
１〜約３回投与される。この溶液は静脈注射に適してい
る。即用濃度（ＲＴＵ）溶液として供給される。これら
の濃縮物は注射前に１から６０容量の水その他の適当な
稀釈剤で稀釈されるべきである。注射が好ましい投与法
でだが経口その他の他のルートも用いうる。
【００２９】保存：白金（ＩＩ）抗腫瘍剤の長期安定性
が本発明の第１の目的である。従ってこれらの化合物の
分解を促すことが知られた条件の使用は避けるべきであ
る。過度の光、低いｐＨ（４未満）及び高温は避けるべ
き３つの条件である。本発明の組成物の約６０℃までの
温度での安定性につきここで述べる。試料をテストし２
５℃で数週間から１年の期間安定であることがわかっ
た。高いストレスを受けた溶液で見られるわずかな色変
化は通常薬剤力価の安定性や効能の重大な低下を示すも
のではない。しかしにごっていたり沈澱のある溶液の使
用は望ましくない。これらの沈澱粒子は静脈投与を妨害
するおそれがある。
が本発明の第１の目的である。従ってこれらの化合物の
分解を促すことが知られた条件の使用は避けるべきであ
る。過度の光、低いｐＨ（４未満）及び高温は避けるべ
き３つの条件である。本発明の組成物の約６０℃までの
温度での安定性につきここで述べる。試料をテストし２
５℃で数週間から１年の期間安定であることがわかっ
た。高いストレスを受けた溶液で見られるわずかな色変
化は通常薬剤力価の安定性や効能の重大な低下を示すも
のではない。しかしにごっていたり沈澱のある溶液の使
用は望ましくない。これらの沈澱粒子は静脈投与を妨害
するおそれがある。
【００３０】
【実施例】次の例は本発明を例証するものである。 例１： 水溶液安定性に対する１，１−シクロブタンジ
カルボン酸（ＣＢＤＣＡ）濃度の効果 カルボプラチンの安定性に対するＣＢＤＣＡ濃度の効果
を５０℃と６０℃で調べた。１０ｍｇ／ｍＬまでのカル
ボプラチン水溶液を８，４，２，１，０．５，０．２５
及び０ｍｇ／ｍＬのＣＢＤＣＡ濃度でつくった。ＣＢＤ
ＣＡを含有する各溶液のｐＨをＮａＯＨで６．０に調節
した。ＣＢＤＣＡなしの各溶液のｐＨは調節しなかっ
た。カルボプラチンの周囲ｐＨは〜６．１であり、５．
５から７．０に変わる。これらの溶液を空気でパージ
（バブリング）し、洗浄したＮｏ．０４５１５／００
Ｗｈｅａｔｏｎ ６ｍＬ薬瓶に、１０ｍＬの使いすてシ
リンジとＧｅｌｍａｎ Ｎｏ．４１９２無菌０．２μｍ
フィルターを用い濾過して注入した。各薬瓶は３ｍｌの
溶液を含み約５０％の空気上部空間を残していた。すべ
ての試験薬瓶をＤａｉｋｙｏ Ｎｏ．７５９フルオロレ
シン被覆ストッパーで栓をしＷｈｅａｔｏｎ ２０ｍｍ
アルミニウム密封部材で密封した。２５℃と４０℃で長
期安定性試験（８．５ケ月及び９ケ月）を行った。結果
を表に示す。
カルボン酸（ＣＢＤＣＡ）濃度の効果 カルボプラチンの安定性に対するＣＢＤＣＡ濃度の効果
を５０℃と６０℃で調べた。１０ｍｇ／ｍＬまでのカル
ボプラチン水溶液を８，４，２，１，０．５，０．２５
及び０ｍｇ／ｍＬのＣＢＤＣＡ濃度でつくった。ＣＢＤ
ＣＡを含有する各溶液のｐＨをＮａＯＨで６．０に調節
した。ＣＢＤＣＡなしの各溶液のｐＨは調節しなかっ
た。カルボプラチンの周囲ｐＨは〜６．１であり、５．
５から７．０に変わる。これらの溶液を空気でパージ
（バブリング）し、洗浄したＮｏ．０４５１５／００
Ｗｈｅａｔｏｎ ６ｍＬ薬瓶に、１０ｍＬの使いすてシ
リンジとＧｅｌｍａｎ Ｎｏ．４１９２無菌０．２μｍ
フィルターを用い濾過して注入した。各薬瓶は３ｍｌの
溶液を含み約５０％の空気上部空間を残していた。すべ
ての試験薬瓶をＤａｉｋｙｏ Ｎｏ．７５９フルオロレ
シン被覆ストッパーで栓をしＷｈｅａｔｏｎ ２０ｍｍ
アルミニウム密封部材で密封した。２５℃と４０℃で長
期安定性試験（８．５ケ月及び９ケ月）を行った。結果
を表に示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】
【表２】
【００３３】
【表３】
【００３４】
【表４】
【００３５】
【表５】
【００３６】
【表６】
【００３７】 第２表：カルボプラチンの定量分析用ＨＰＬＣ法 カラム：Ａｌｌｔｅｃｈ １０ミクロンＮＨ２，４．６
×１５０ｍｍ 検出 ：２３０ｎｍ 注入容量：２０ｍｌ 試料濃度：約１ｍｇ／ｍＬ 稀釈剤：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水 外部標準：約１ｍｇ／ｍＬカルボプラチン 温度 ：３０℃ モービル相：アセトニトリル８５％／Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水
１５％ 流動速度：２．０ｍＬ／分 操作時間：１５−１８分 典型的保持時間：カルボプラチン１０分 試料を６０℃で１，２，４及び８週間、５０℃で２，
４，８及び１６週間保存した。これら試料のデータを第
３表及び第４表に示す。
×１５０ｍｍ 検出 ：２３０ｎｍ 注入容量：２０ｍｌ 試料濃度：約１ｍｇ／ｍＬ 稀釈剤：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水 外部標準：約１ｍｇ／ｍＬカルボプラチン 温度 ：３０℃ モービル相：アセトニトリル８５％／Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水
１５％ 流動速度：２．０ｍＬ／分 操作時間：１５−１８分 典型的保持時間：カルボプラチン１０分 試料を６０℃で１，２，４及び８週間、５０℃で２，
４，８及び１６週間保存した。これら試料のデータを第
３表及び第４表に示す。
【００３８】
【表７】
【００３９】
【表８】
【００４０】
【表９】
【００４１】
【表１０】
【００４２】カルボプラチンの１０ｍｇ／ｍＬ水溶液に
極めて少量のＣＢＤＣＡを加えた場合でも上昇した温度
において溶液（ｐＨ約６，〜５０％，空気上部空間）の
物理安定性に対し効果を示した。前記表に示したように
ＣＢＤＣＡを添加しない溶液は６０℃で４から８週間
後、５０℃で１６週間後に色がコハク色ないし褐色にな
った。褐色の無定形沈澱が認められた。反対に、ＣＢＤ
ＣＡを加えた溶液は色がずっと明るく６０℃で８週間又
は５０℃で１６週間沈澱を生じなかった。添加した最低
濃度のＣＢＤＣＡ（０．２５ｍｇ／ｍＬ）でより６０℃
での８週間又は５０℃での１６週間の保存中目視できる
沈澱形成はなかった。
極めて少量のＣＢＤＣＡを加えた場合でも上昇した温度
において溶液（ｐＨ約６，〜５０％，空気上部空間）の
物理安定性に対し効果を示した。前記表に示したように
ＣＢＤＣＡを添加しない溶液は６０℃で４から８週間
後、５０℃で１６週間後に色がコハク色ないし褐色にな
った。褐色の無定形沈澱が認められた。反対に、ＣＢＤ
ＣＡを加えた溶液は色がずっと明るく６０℃で８週間又
は５０℃で１６週間沈澱を生じなかった。添加した最低
濃度のＣＢＤＣＡ（０．２５ｍｇ／ｍＬ）でより６０℃
での８週間又は５０℃での１６週間の保存中目視できる
沈澱形成はなかった。
【００４３】第３表に示した６０℃４及び８週間データ
及び第４表に示した５０℃８週間及び１６週間データか
ら明らかなように、ＣＢＤＣＡ濃度が増加すると色形成
の強さが漸進的に低下する。両温度においてカルボプラ
チンの化学安定性は存在するＣＢＤＣＡ濃度には影響さ
れないようにみえた。第１表に示したようにＣＢＤＣＡ
を加えないカルボプラチン溶液のｐＨは検討中低下傾向
を示した。しかしＣＢＤＣＡを含有する溶液のｐＨは極
めて高い安定性を保持した。これは加えたＣＢＤＣＡが
（ＮａＯＨを用いてｐＨを調節したことと相まって）緩
衝効果をもつことを示しているといえる。
及び第４表に示した５０℃８週間及び１６週間データか
ら明らかなように、ＣＢＤＣＡ濃度が増加すると色形成
の強さが漸進的に低下する。両温度においてカルボプラ
チンの化学安定性は存在するＣＢＤＣＡ濃度には影響さ
れないようにみえた。第１表に示したようにＣＢＤＣＡ
を加えないカルボプラチン溶液のｐＨは検討中低下傾向
を示した。しかしＣＢＤＣＡを含有する溶液のｐＨは極
めて高い安定性を保持した。これは加えたＣＢＤＣＡが
（ＮａＯＨを用いてｐＨを調節したことと相まって）緩
衝効果をもつことを示しているといえる。
【００４４】例２：（ガスでパージした）溶液安定性に
対する上部空間ガスの性質の効果 カルボプラチンの水溶液の安定性に対する窒素、酸素及
び空気の効果を５０℃及び６０℃で調べた。カルボプラ
チン溶液はＣＢＤＣＡを１ｍｇ／ｍＬ加えた上１０ｍｇ
／ｍＬで調製した。ｐＨは１０Ｎ及び１ＮのＮａＯＨで
６．０に調節した対照溶液は１０ｍｇ／ｍＬ（ＣＢＤＣ
Ａを用いず、周囲ｐＨ〜６．４）で調製した。次いで酸
素、空気又は窒素を１時間溶液にバブリングして溶液を
ガスで飽和させた。パージした溶液をＧｅｌｍａｎ Ｎ
ｏ．４１９２無菌０．２μｍフィルターを用い、洗浄し
たＮｏ．０４５１５／００ Ｗｈｅａｔｏｎ ６ｍＬ薬
瓶（３ｍＬ，充填容量５０％）に濾過した。充填後、残
った上部空間に各パージガスを充填した。上部空間ガス
の損失又は汚染を防止するため薬瓶を直ちにＤａｉｋｙ
ｏ Ｎｏ．７５９フルオロレシン被覆栓で栓をした。全
部の薬瓶をＷｈｅａｔｏｎ ２０ｍｍアルミニウム密封
部材で密封した。試料を６０℃で１，２，４及び８週
間、５０℃で２，４，８及び１６週間保存した。これら
試料のデータを第５表及び第６表に示す。
対する上部空間ガスの性質の効果 カルボプラチンの水溶液の安定性に対する窒素、酸素及
び空気の効果を５０℃及び６０℃で調べた。カルボプラ
チン溶液はＣＢＤＣＡを１ｍｇ／ｍＬ加えた上１０ｍｇ
／ｍＬで調製した。ｐＨは１０Ｎ及び１ＮのＮａＯＨで
６．０に調節した対照溶液は１０ｍｇ／ｍＬ（ＣＢＤＣ
Ａを用いず、周囲ｐＨ〜６．４）で調製した。次いで酸
素、空気又は窒素を１時間溶液にバブリングして溶液を
ガスで飽和させた。パージした溶液をＧｅｌｍａｎ Ｎ
ｏ．４１９２無菌０．２μｍフィルターを用い、洗浄し
たＮｏ．０４５１５／００ Ｗｈｅａｔｏｎ ６ｍＬ薬
瓶（３ｍＬ，充填容量５０％）に濾過した。充填後、残
った上部空間に各パージガスを充填した。上部空間ガス
の損失又は汚染を防止するため薬瓶を直ちにＤａｉｋｙ
ｏ Ｎｏ．７５９フルオロレシン被覆栓で栓をした。全
部の薬瓶をＷｈｅａｔｏｎ ２０ｍｍアルミニウム密封
部材で密封した。試料を６０℃で１，２，４及び８週
間、５０℃で２，４，８及び１６週間保存した。これら
試料のデータを第５表及び第６表に示す。
【００４５】
【表１１】
【００４６】
【表１２】
【００４７】
【表１３】
【００４８】第５表及び第６表の結果はカルボプラチン
水溶液の物理及び化学安定性に対し薬瓶上部空間ガスが
顕著な効果をもつことを明瞭に示している。試料の窒素
パージによって酸素のカルボプラチンに対する比を低下
させた場合６０℃で１−２週間以内に（第５表）、また
５０℃で４−１６週間以内に（第６表）沈澱（不溶性分
解／転化生成物）が生ずる。ＣＢＤＣＡを含有する溶液
に対し窒素パージし加温下に保存すると高いカルボプラ
チン力価損失をもたらし、上澄液は（沈澱の結果）無色
で残った。これらは白金酸化物と思われる重質で暗黒色
の沈澱を含んでいた。
水溶液の物理及び化学安定性に対し薬瓶上部空間ガスが
顕著な効果をもつことを明瞭に示している。試料の窒素
パージによって酸素のカルボプラチンに対する比を低下
させた場合６０℃で１−２週間以内に（第５表）、また
５０℃で４−１６週間以内に（第６表）沈澱（不溶性分
解／転化生成物）が生ずる。ＣＢＤＣＡを含有する溶液
に対し窒素パージし加温下に保存すると高いカルボプラ
チン力価損失をもたらし、上澄液は（沈澱の結果）無色
で残った。これらは白金酸化物と思われる重質で暗黒色
の沈澱を含んでいた。
【００４９】ＣＢＤＣＡを加えず同様に窒素パージ（酸
素なし）した溶液は通常、１８ケ月以上より低温（４−
３０℃）で保存した溶液中に観察されるオリゴマー混合
物と同定される物質と同様のモルホロジーをもつきれい
な褐色の無定形沈澱をもたらした。第４表に示すように
ＣＢＤＣＡを加えず５０℃で１６週間保存した窒素パー
ジ（酸素なし）した溶液は白金酸化物及び金属白金特有
の黒色及び銀色沈澱を生じた。５０℃及び６０℃で、空
気上部空間（ＣＢＤＣＡあり及びなしで薬瓶充填容量〜
５０％）をもつカルボプラチン溶液は、対応する窒素パ
ージ（空気なし）した溶液に比し沈澱生成が少なくまた
ずっと高いカルボプラチン力価保持性を示した。また空
気の上部空間をもち１ｍｇ／ｍＬのＣＢＤＣＡを含有す
るカルボプラチン溶液は、ＣＢＤＣＡ濃度の効果を検討
した実験でみられたと同じ色の低下及び沈澱の抑制を示
した
素なし）した溶液は通常、１８ケ月以上より低温（４−
３０℃）で保存した溶液中に観察されるオリゴマー混合
物と同定される物質と同様のモルホロジーをもつきれい
な褐色の無定形沈澱をもたらした。第４表に示すように
ＣＢＤＣＡを加えず５０℃で１６週間保存した窒素パー
ジ（酸素なし）した溶液は白金酸化物及び金属白金特有
の黒色及び銀色沈澱を生じた。５０℃及び６０℃で、空
気上部空間（ＣＢＤＣＡあり及びなしで薬瓶充填容量〜
５０％）をもつカルボプラチン溶液は、対応する窒素パ
ージ（空気なし）した溶液に比し沈澱生成が少なくまた
ずっと高いカルボプラチン力価保持性を示した。また空
気の上部空間をもち１ｍｇ／ｍＬのＣＢＤＣＡを含有す
るカルボプラチン溶液は、ＣＢＤＣＡ濃度の効果を検討
した実験でみられたと同じ色の低下及び沈澱の抑制を示
した
【００５０】酸素パージ試料は加えたＣＢＤＣＡの存否
にかかわらず１０ｍｇ／ｍＬカルボプラチン水溶液の物
理安定性の効果がある。これは６０℃８週間及び５０℃
１６週間でわずかな色形成（即ち麦わら色）及び沈澱形
成の抑制を示している第３表及び第４表のデータで裏付
けられる。カルボプラチンの力価保持性は１ｍｇ／ｍＬ
のＣＢＤＣＡの存否いずれの場合も空気パージ溶液と酸
素パージ溶液とで同様である。
にかかわらず１０ｍｇ／ｍＬカルボプラチン水溶液の物
理安定性の効果がある。これは６０℃８週間及び５０℃
１６週間でわずかな色形成（即ち麦わら色）及び沈澱形
成の抑制を示している第３表及び第４表のデータで裏付
けられる。カルボプラチンの力価保持性は１ｍｇ／ｍＬ
のＣＢＤＣＡの存否いずれの場合も空気パージ溶液と酸
素パージ溶液とで同様である。
【００５１】例３：溶液安定性に対する薬瓶充填容量の
効果 カルボプラチン水溶液の安定性に対する薬瓶充填容量
（即ち非充填上部空間）の効果を５０℃及び６０℃で調
べた。１０ｍｇ／ｍＬのカルボプラチンの溶液を（それ
ぞれＣＢＤＣＡ１ｍｇ／ｍｌを用いて）つくった。ｐＨ
を１０Ｎ及び１ＮＮａＯＨで６．０に調節した。対照溶
液を１０ｍｇ／ｍＬ（ＣＢＤＣＡなし、周囲ｐＨ〜５．
７）でつくった。すべての溶液を１時間空気をパージ
（バブリング）して空気を飽和した。パージ後、溶液を
Ｇｅｌｍａｎ Ｎｏ．４１９２無菌０．２μｍフィルタ
ーを用い洗浄したＮｏ．０４５１４／００ Ｗｈｅａｔ
ｏｎ １０ｍＬ薬瓶（全容量１４ｍＬ）中に濾過した。
薬瓶充填容量（即ち全液体容量）は２，４，６，８，１
０及び１２ｍｌだった。薬瓶をＤａｉｋｙｏ Ｎｏ．７
５９フルオロレシン被覆栓でとめ、Ｗｈｅａｔｏｎ ２
０ｍｍアルミニウムシールで密封した。試料を６０℃で
１，２，４及び８週間後及び５０℃で２，４，８及び１
６週間後に分析した。データを第７表及び第８表に示
す。より長期間の安定性をもつ試料はより低温（４．２
４及び４０℃）に置いた。最初の試料及び安定化した試
料を化学的及び物理的に分析した。
効果 カルボプラチン水溶液の安定性に対する薬瓶充填容量
（即ち非充填上部空間）の効果を５０℃及び６０℃で調
べた。１０ｍｇ／ｍＬのカルボプラチンの溶液を（それ
ぞれＣＢＤＣＡ１ｍｇ／ｍｌを用いて）つくった。ｐＨ
を１０Ｎ及び１ＮＮａＯＨで６．０に調節した。対照溶
液を１０ｍｇ／ｍＬ（ＣＢＤＣＡなし、周囲ｐＨ〜５．
７）でつくった。すべての溶液を１時間空気をパージ
（バブリング）して空気を飽和した。パージ後、溶液を
Ｇｅｌｍａｎ Ｎｏ．４１９２無菌０．２μｍフィルタ
ーを用い洗浄したＮｏ．０４５１４／００ Ｗｈｅａｔ
ｏｎ １０ｍＬ薬瓶（全容量１４ｍＬ）中に濾過した。
薬瓶充填容量（即ち全液体容量）は２，４，６，８，１
０及び１２ｍｌだった。薬瓶をＤａｉｋｙｏ Ｎｏ．７
５９フルオロレシン被覆栓でとめ、Ｗｈｅａｔｏｎ ２
０ｍｍアルミニウムシールで密封した。試料を６０℃で
１，２，４及び８週間後及び５０℃で２，４，８及び１
６週間後に分析した。データを第７表及び第８表に示
す。より長期間の安定性をもつ試料はより低温（４．２
４及び４０℃）に置いた。最初の試料及び安定化した試
料を化学的及び物理的に分析した。
【００５２】
【表１４】
【００５３】
【表１５】
【００５４】
【表１６】
【００５５】
【表１７】
【００５６】５０℃及び６０℃で１０ｍｇ／ｍＬのカル
ボプラチン水溶液（ＣＢＤＣＡなし、当初周囲ｐＨ〜
５．７）中で形成した沈澱の量は１０ｃｃ薬瓶中に充填
した溶液の容量（最大充填容量〜１４ｍＬ）に直接関係
した。充填容量が増加すると（相対的に酸素：カルボプ
ラチン比が減少）、色強さ、沈澱量が共に増加した。こ
れはカルボプラチンの安定性が存在する酸素の量（比）
に相関し上部空間ガスの安定性に対する効果を示してい
る。第６表のデータは１０−１２ｍＬの溶液（ＣＢＤＣ
Ａ添加なし）の高い薬瓶充填容量（低い酸素有効量）は
６０℃で８週間後にかなりの力価損失をもたらし、黒色
及び銀色の沈澱（白金の酸化物及び金属白金と思われ
る）を生じたことを示している。
ボプラチン水溶液（ＣＢＤＣＡなし、当初周囲ｐＨ〜
５．７）中で形成した沈澱の量は１０ｃｃ薬瓶中に充填
した溶液の容量（最大充填容量〜１４ｍＬ）に直接関係
した。充填容量が増加すると（相対的に酸素：カルボプ
ラチン比が減少）、色強さ、沈澱量が共に増加した。こ
れはカルボプラチンの安定性が存在する酸素の量（比）
に相関し上部空間ガスの安定性に対する効果を示してい
る。第６表のデータは１０−１２ｍＬの溶液（ＣＢＤＣ
Ａ添加なし）の高い薬瓶充填容量（低い酸素有効量）は
６０℃で８週間後にかなりの力価損失をもたらし、黒色
及び銀色の沈澱（白金の酸化物及び金属白金と思われ
る）を生じたことを示している。
【００５７】５０℃及び６０℃で保存した添加ＣＢＤＣ
Ａなしのカルボプラチン溶液はすべての充填容量で沈澱
を生じた（沈澱形成時間は温度が高いか充填容量が大き
いほど早くまた存在する量も多い）。極めて高い充填容
量（即ち１０−１２ｍＬ）の薬瓶を除き、５０℃及び６
０℃で形成した沈澱は褐色の無定形型のオリゴマー混合
物が主体だった。分解した多くの試料中に円形のマルタ
クロス（ｍａｌｔｅｓｅ ｃｒｏｓｓ）状結晶が観察さ
れた。
Ａなしのカルボプラチン溶液はすべての充填容量で沈澱
を生じた（沈澱形成時間は温度が高いか充填容量が大き
いほど早くまた存在する量も多い）。極めて高い充填容
量（即ち１０−１２ｍＬ）の薬瓶を除き、５０℃及び６
０℃で形成した沈澱は褐色の無定形型のオリゴマー混合
物が主体だった。分解した多くの試料中に円形のマルタ
クロス（ｍａｌｔｅｓｅ ｃｒｏｓｓ）状結晶が観察さ
れた。
【００５８】例４：溶液安定性（空気パージ溶液）に対
するｐＨの効果 １０ｍｇ／ｍＬのカルボプラチンの水溶液安定性に対す
るｐＨの効果を５０℃及び６０℃で調べた。ＣＢＤＣＡ
を１ｍｇ／ｍＬの温度で各溶液に加えた。溶液のｐＨを
１Ｎ及び１０Ｎ ＮａＯＨを用いて４，５，６，７及び
８に調節した。添加ＣＢＤＣＡなしの溶液についてのｐ
Ｈの効果は、カルボプラチンを他の化合物に転換せずに
ｐＨを調節することが困難なので（たとえばＨＣｌを加
えるとシスプラチンに転換する）、実験しなかった。各
溶液を１時間空気をバブリングしてパージし、次いでＧ
ｅｌｍａｎ Ｎｏ．４１９２の０．２μｍ無菌フィルタ
ーを用い洗浄したＮｏ．０４５１５／００Ｗｈｅａｔｏ
ｎ ６ｍＬ薬瓶に濾過した。各薬瓶にカルボプラチン溶
液３ｍｌを充填した８充填容量５０％）。薬瓶をＤａｉ
ｋｙｏ Ｎｏ．７５９フルオロレシン被覆栓でとめ、Ｗ
ｈｅａｔｏｎ ２０ｍｍアルミニウム密封部材で密封し
た。試料を６０℃で１，２，４及ひ８週間、５０℃で
２，４，８及び１６週間保存した。データを第９表に示
す。
するｐＨの効果 １０ｍｇ／ｍＬのカルボプラチンの水溶液安定性に対す
るｐＨの効果を５０℃及び６０℃で調べた。ＣＢＤＣＡ
を１ｍｇ／ｍＬの温度で各溶液に加えた。溶液のｐＨを
１Ｎ及び１０Ｎ ＮａＯＨを用いて４，５，６，７及び
８に調節した。添加ＣＢＤＣＡなしの溶液についてのｐ
Ｈの効果は、カルボプラチンを他の化合物に転換せずに
ｐＨを調節することが困難なので（たとえばＨＣｌを加
えるとシスプラチンに転換する）、実験しなかった。各
溶液を１時間空気をバブリングしてパージし、次いでＧ
ｅｌｍａｎ Ｎｏ．４１９２の０．２μｍ無菌フィルタ
ーを用い洗浄したＮｏ．０４５１５／００Ｗｈｅａｔｏ
ｎ ６ｍＬ薬瓶に濾過した。各薬瓶にカルボプラチン溶
液３ｍｌを充填した８充填容量５０％）。薬瓶をＤａｉ
ｋｙｏ Ｎｏ．７５９フルオロレシン被覆栓でとめ、Ｗ
ｈｅａｔｏｎ ２０ｍｍアルミニウム密封部材で密封し
た。試料を６０℃で１，２，４及ひ８週間、５０℃で
２，４，８及び１６週間保存した。データを第９表に示
す。
【００５９】
【表１８】
【００６０】
【表１９】
【００６１】添加ＣＢＤＣＡ１ｍｇ／ｍＬを含むカルボ
プラチンの１０ｍｇ／ｍＬ水溶液（空気上部空間として
薬瓶充填容量〜５０％）の化学及び物理安定性に対する
ｐＨの効果を第７表に示す。最初のｐＨ（即ちｐＨ４−
８）とは独立に、６０℃で８週間、５０℃で１６週間全
溶液が透明性と沈澱のない状態を保った。これは物理安
定性に対しＣＢＤＣＡの添加が有効であることを示して
いる。加温下に保存した溶液の色、最も低い初期ｐＨ
（ｐＨ４）で最も強かった。初期ｐＨ６−７の試料の色
形成が最も小さかった。化学安定性（カルボプラチン力
価保持）はｐＨが４から８に増加するとわずかに低下し
た（５０℃８及び１６週のデータと６０℃８週のデータ
が最も明瞭である）。初期ｐＨ４−７の溶液にとって、
分解した試料のｐＨは比較的変化しなかった（即ち＜
０．５ｐＨ単位変化）。これらの予備検討で得た物理及
び化学データから４−７の形成ｐＨが全体の化学及び物
理安定性にとって最適であることが分かる。
プラチンの１０ｍｇ／ｍＬ水溶液（空気上部空間として
薬瓶充填容量〜５０％）の化学及び物理安定性に対する
ｐＨの効果を第７表に示す。最初のｐＨ（即ちｐＨ４−
８）とは独立に、６０℃で８週間、５０℃で１６週間全
溶液が透明性と沈澱のない状態を保った。これは物理安
定性に対しＣＢＤＣＡの添加が有効であることを示して
いる。加温下に保存した溶液の色、最も低い初期ｐＨ
（ｐＨ４）で最も強かった。初期ｐＨ６−７の試料の色
形成が最も小さかった。化学安定性（カルボプラチン力
価保持）はｐＨが４から８に増加するとわずかに低下し
た（５０℃８及び１６週のデータと６０℃８週のデータ
が最も明瞭である）。初期ｐＨ４−７の溶液にとって、
分解した試料のｐＨは比較的変化しなかった（即ち＜
０．５ｐＨ単位変化）。これらの予備検討で得た物理及
び化学データから４−７の形成ｐＨが全体の化学及び物
理安定性にとって最適であることが分かる。
【００６２】全体の結果：ここに示したデータはＣＢＤ
ＣＡと空気又は酸素のパージと容器の上部空間のかなり
の量の空気又は酸素（即ち１０容量％から５０容量％又
はそれ以上）が満足する化学及び物理安定性をもつ保存
性カルボプラチン溶液をもたらすことを示してる。これ
らの安定性は、溶液が最低限の色形成（一般に、透明、
コハク色、黄色又は緑色）を示しまた固体沈澱を全く又
は殆ど形成しないことによって裏付けられる。水酸化ナ
トリウム、さらに所望によりＣＢＤＣＡでの緩衝化又は
ｐＨ保持は有効である。カルボプラチン濃度の５−４０
％のＣＢＤＣＡ濃度は色と沈澱の生成を抑制する。本発
明の範囲を離れることなく当業者は適宜の変形をなしう
る。
ＣＡと空気又は酸素のパージと容器の上部空間のかなり
の量の空気又は酸素（即ち１０容量％から５０容量％又
はそれ以上）が満足する化学及び物理安定性をもつ保存
性カルボプラチン溶液をもたらすことを示してる。これ
らの安定性は、溶液が最低限の色形成（一般に、透明、
コハク色、黄色又は緑色）を示しまた固体沈澱を全く又
は殆ど形成しないことによって裏付けられる。水酸化ナ
トリウム、さらに所望によりＣＢＤＣＡでの緩衝化又は
ｐＨ保持は有効である。カルボプラチン濃度の５−４０
％のＣＢＤＣＡ濃度は色と沈澱の生成を抑制する。本発
明の範囲を離れることなく当業者は適宜の変形をなしう
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラワン プサンチ アメリカ合衆国ニューヨーク州 13084 ラファイエット ルート20 6842 (72)発明者 ロバート ケイ ペローン アメリカ合衆国ニューヨーク州 13090 リバプール トムウッド ドライブ 7353 (72)発明者 スコット アール ステンバーグ アメリカ合衆国ニューヨーク州 13027 バルドウインズビル バン バレン ロー ド 7215 (72)発明者 シーラム アグハーカー アメリカ合衆国ニューヨーク州 13066 ファイエットビル ウォターフォード ウ ッド ウエー 5104 (72)発明者 ジョセフ ビー ボガーダス アメリカ合衆国ニューヨーク州 13104 マンリウス ペンストック ウエー 8239
Claims (16)
- 【請求項１】 （ａ）マロナト白金（ＩＩ）化合物（カ
ルボプラチン又はマロナト同種体）の抗腫瘍有効量、
（ｂ）１，１−シクロブタンジカルボン酸（又は対応す
るマロナト同種体）又はそのアルカリ金属塩の安定化
量、（ｃ）ｐＨを約４から約７に保つに十分なｐＨ変性
剤、及び（ｄ）製薬上受け入れられるキャリアからなる
ことを特徴とするマロナト白金（ＩＩ）化合物の安定な
注射可能組成物。 - 【請求項２】 ｐＨ変性剤が１，１−シクロブタンジカ
ルボン酸のナトリウム塩である請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 成分（ａ）の量が約１から約２０ｍｇ／
ｍｌである請求項２記載の組成物。 - 【請求項４】 成分（ｂ）の量が０．２５から約４ｍｇ
／ｍｌである請求項２記載の組成物。 - 【請求項５】 成分（ｄ）が水、Ｃ１−６アルキル基を
含有するポリアルキレングリコール、デキストロース水
溶液及びそれらの混合物から選ばれる請求項３記載の組
成物。 - 【請求項６】 成分（ｄ）が水である請求項２記載の組
成物。 - 【請求項７】 成分（ａ）がカルボプラチンである請求
項５記載の組成物。 - 【請求項８】 混合後に溶液を空気又は酸素でパージす
る請求項１記載の組成物。 - 【請求項９】 （１）マロナト白金（ＩＩ）化合物（カ
ルボプラチン又はマロナト同種体）の溶液に１，１−シ
クロブタンジカルボン酸（又は対応するマロナト同種
体）の安定化量を加え、（２）ｐＨを調節し約４から約
７に保持することを特徴とするマロナト白金（ＩＩ）化
合物溶液の安定化法。 - 【請求項１０】 用いる１，１−シクロブタンジカルボ
ン酸又はその塩の量が約０．２５から約２０ｍｇ／ｍｌ
である請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 存在する１，１−シクロブタンジカル
ボン酸又はその塩の量が約１から約２０ｍｇ／ｍｌであ
る請求項９記載の方法。 - 【請求項１２】 混合後に溶液を空気又は酸素でバージ
する請求項１０記載の方法。 - 【請求項１３】 ５０％以上の上部空間をもつ密封容器
に最終溶液を保存する請求項１１記載の方法。 - 【請求項１４】 容器を密封する前に上部空間を空気又
は酸素で充填する請求項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 引き続く（３）工程として、溶液を空
気又は酸素でパージする請求項１１記載の方法。 - 【請求項１６】 （１）マロナト白金（ＩＩ）化合物を
キャリアに溶解し、ｐＨを約４から約７に調節し、
（２）工程（１）の生成物を空気又は酸素ガスの少なく
とも１つでパージし、（３）パージした溶液を、少なく
とも５０容量％が液体では満たされないが、空気又は酸
素で飽和されるように容器に入れることを特徴とするマ
ロナト白金（ＩＩ）化合物の溶液の安定化法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/105,817 US5455270A (en) | 1993-08-11 | 1993-08-11 | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
| US105,817 | 1993-08-11 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| KR100363394B1 (ko) * | 2000-08-21 | 2002-12-05 | 한국과학기술연구원 | 온도감응성을 갖는 포스파젠삼량체-백금착물 복합체, 그의제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물 |
| JP2003508436A (ja) * | 1999-08-30 | 2003-03-04 | デビオファーム ソシエテ アノニム | 非経口投与のための医薬として安定なオキザリプラチナム製剤 |
| WO2007074641A1 (ja) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Nipro Corporation | 白金錯体を含有する水溶液医薬製剤 |
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| JP2010184926A (ja) * | 1997-11-10 | 2010-08-26 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | 三酸化ヒ素製剤の製造方法および三酸化ヒ素またはメラルソプロールを使用する癌の治療方法 |
| JP2018510914A (ja) * | 2015-04-10 | 2018-04-19 | シン−ナット プロダクツ エンタープライズ エルエルシー | ジシクロプラチンの製造方法 |
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| GB9804013D0 (en) * | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
| CZ292170B6 (cs) * | 1998-08-14 | 2003-08-13 | Pliva-Lachema A.S. | Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| CN1121380C (zh) | 2000-03-03 | 2003-09-17 | 北京兴大豪斯科技有限公司 | 一种抗肿瘤的双二羧酸二氨络铂衍生物及其药物组合物 |
| AUPQ641100A0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-04-15 | Australia Nuclear Science & Technology Organisation | Methods of synthesis and use of radiolabelled platinum chemotherapeutic ag ents |
| DE10032256C2 (de) * | 2000-07-03 | 2003-06-05 | Infineon Technologies Ag | Chip-ID-Register-Anordnung |
| ATE431352T1 (de) * | 2001-11-30 | 2009-05-15 | Jingzun Wang | Supermolekulare carboplatinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen,die diese als wirkstoffe enthalten, sowie anwendungen der zusammensetzungen |
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| DE602005014393D1 (de) * | 2005-03-28 | 2009-06-18 | Dabur Pharma Ltd | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen aus antitumoralen platin-(ii)-mitteln |
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