TW383224B - Stabilized solutions of platinum (II) antitumor agents - Google Patents

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附件1 :第83106692號專利申請茱 中文說明書修正頁民國88年4月呈 五、發明説明（24 ) 表3(續）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 儲存 條件 CBDCA (毫克/ 毫升） pH 卡鉑普來錠 毫克/ 毫升 剩餘％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 1週 6 0°C 8 6.08 9.86 102.2 無色 澄清 1週 6 0°C 4 6.09 9. 79 98. 5 無色 澄清 1週 6 0°C 2 6.12 9. 87 99.6 無色 澄清 1週 6 0°C 1 6.01 9. 9 96.9 無色 澄清 1週 6 0°C 0.5 6.09 9.84 102.6 無色 澄清 1週 6 0。。 0. 25 6.25 9.93 99.1 無色 澄清 1週 6 0°C 0 6.52 9.85 98.1 淡黃 澄清 2週 6 0°C 8 5.96 9.51 98.6 無色 澄清 ---------t------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） -27 - 經濟部中央橾準局只工消費合作社印震 A 7 B7 五、發明説明（丨）· 背長說明 卡鉑普來錠，即1，1 一環丁烷二羧基二銨鉑（II) ，是白色或是略帶灰色或黃色的白色晶狀粉末。類似於順 氨銷（cisp丨atin )，它也是一·種具有細胞毒性的銷配位 化合物。此外，與順氨鉑相似的另一點是，它的細胞毒性 使得它在脊椎動物的惡性腫瘤如卵巢癌的治療上相當有用 Ο 克利爾（Cl eare )等人在美國專利 4 ，140 ，707及4 ，657 ，927中曾經公開卡 鉑普來錠及其它丙二酸衍生的鉑化合物的製備，以及它們 應用於治療一種標準篩選用的腫瘤稱爲硬肉瘤1 8 0者。 這群化合物之所以會被稱爲i丙二酸根的#乃是因爲它們 的結構中有一（〇〇C) 2— C<的鍵結出現的關係。 不同於順氨鉑，卡鉑普來錠通常不會引起嚴重的副作 用，如腎毒性，耳毒性以及神經毒性等。它較低的毒性是 來自較差的水溶性。曾用卡鉑普來錠治療的人類癌症，包 括小細胞肺癌（small cell lung cancer)，鱗狀細胞癌 及睪丸癌等，可參見期刊美國藥學家（U.S. Pharmacist )的1989年9月號的62-63頁。 卡鉑普來錠通常以親水性粉末的型式出售，當施用在 病人的靜脈注射之前，才以水，塩水，右旋糖溶液或其它 溶液稀釋。然而，由於它的溶解度相對較低，（室溫下 1 4毫克/毫升），所以可能會造成一些問題，如恢復期 的「濺回」（s p 1 a s h b a c k )，所以，類似於其它的抗癌 本紙張尺度適用中國國家標準（CN'S ) A4規格（210X297公釐）

In - I 1 iln 1· -1 j - i- - i ^ nn t^n - J , V ' . ,-* (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

It件 * 83106692珑專利申請案中文说明書修正頁 - 〜月85年10 Λ* A7 B7 五、發明説明（65) 表9 乞 在10毫克/毫升的卡鉑普來錠，1毫克/毫升CBDC A的水溶液 中。 響 影 的 性 定 安 學 化 和 mil 理 物 其 對 值 氣 空 填 充 中 器 .容 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 儲存 條件 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘. 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 初始狀況 4. 02 10.43 100 無色 澄清 初始狀況 5.00 10.45 100 無色 澄清· 初始狀況 6.06 10.36 100 無色 澄清 初始狀況 7.06 10.24 100 無色 澄清 初始狀況 8.00 9.73 100 無色 澄清 1 週 6 0 °C 3. 82 9.41 90.2 淡黃 澄清 1 週 6 0。。 4. 89 10.3 98.6 無色 澄清 1 週 6 0 °C 5.9 4 10.1 97.5 無色 澄清 1 週 6 0 〇C 6.72 9.83 96 無色 澄清 1 週 6 0 °C 7.00 8. 92 91.6 無色 澄清 2 週 6 0 〇C 4.12 10.38 99.5 貝 澄清 2 週 6 0 °C 5.06 10.14 97. 1 淡黃 澄清 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ----------裝卜| (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局月工消f合作社印製 五 、發明説明 ( 2 ) » 1 瘤 藥 物 9 當 卡 鉑 普 來錠 與 正 常 組 m 接 觸 時 > 會 有 -- 些 較 不 1 1 好 的 效 應 出 現 0 1 1 | 另 外 > 卡 鉑 普 來錠 若 能 以 濃 縮 的 溶 液 ， — 種 現 成 可 用 1 1 1 ( r e ad y to U s e RTU ) 的 形 式 出 現 9 對 於 其 使 用 及 管 理 請 先 1 1 都 是 相 當 有 利 的 Ο 然而 5 這 種 化 合 物 長 期 儲 存 在 簡 單 水 溶 讀 背 1 液 ( 也 就 是 只 和 水 混合 ) 時 > 並 不 穩 定 0 面 1 I 克 意 1 1 尼 爾 ( N i jk e r k ) 等 人 在 美 國 專 利 事 項 1 I 5 1 0 4 8 9 6號 中 曾 嘗 試 解 決 這 個 問 題 〇 他 們 的 方 再 填 寫 1 法 是 使 溶 液 中 含 有 濃度 2 2 毫 克 / 毫 升 的 卡 鉑 普 來 錠 及 本 頁 1 1 0 0 1 莫 耳 至 1 莫耳 的 --frir*. 機 緩 衝 劑 ， 並 使 整 個 溶 液 的 酸 1 1 驗 値 維 持 在 2 到 6 • 5 之 間 0 1 1 柏 森 克 ( A . B 〇 s ο η qu e t ) 在 期 刊 % 癌 症 化 療 治 療 藥 理 1 訂 學 歸 ( Ca n c e r Che moth e r P h a r m a c 〇 1 ) 1 9 8 9 年 出 版 1 | 2 3 卷 中 的 1 9 7 —2 0 7 頁 裡 也 討 論 到 卡 鉑 普 來 錠 的 不 1 I 穩 定 性 而 且 他 建 議利 用 水 和 氯 化 鈉 即 可 得 到 穩 定 的 卡 鉑 1 1 | 普 來 錠 溶 液 〇 而 李 維斯 ( L e v i u s ) 等 人 在 歐 洲 專 利 公 告 第 1 I 3 3 4 5 5 1 號 (1 9 8 9 年 9 月 2 1 曰 公 告 ) 中 則 1 1 認 爲 氯 離 子 不 可 用 用在 卡 鉑 普 來 錠 的 溶 液 中 ( 第 3 頁 第 1 1 7 行 ) Ο 而 且 他 們 認爲 若 卡 鉑 普 來 錠 未 經 親 水 化 處 理 9 且 1. 1 | 水 中 不 含 is 類 ， 則 濃度 1 5 毫 克 / 毫 升 的 溶 液 應 該 是 很 穩 定 的 ( 第 2 頁 9 2 2行 ) 0 1 1 v 1 明 1 1 1 本 發 明 是 關 於 安定 的 卡 鉑 普 來 錠 的 溶 液 成 份 製 成 的 1 1 1 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印策 表9(續） 儲存 條件 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 % 溶液 顏色 溶液 澄清 度 2 週 6 0 〇C 6. 10 9.95 96.1 淡黃 渲清 2 週 6 0 °C 6. 70 9.53 93.1 淡黃 澄清 2 週 6 0 °C 6. 81 8.67 89. 1 淡黃 澄清 4週 6(TC 4. 30 9.24 8 8.5 琥珀色 澄清 4 週 6(TC 5. 12 9.62 92. 1 黃 澄清 4 週 6 0 〇C 6. 07 9.20 88.8 淡黃 澄清 4週 60〇C 6. 53 8.71 85. 1 淡黃 澄清 4 週 6 0〇C 6. 64 .7.59 77. 9 淡黃 澄清 8 週 6 0 °C 4. 54 9.43 90.4 棕 澄清 8週 60°C 5. 20 9.20 88. 1 琥珀色 澄清 8週 60。。 6. 03 8. 42 81.3 黃 澄清 8 週 6 0 °C 6. 44 7.98 77.9 zMl 只 澄清 8 週 6 0 °C 6. 56 7.14 73.4 琥珀色 澄清 2 週 5 0。。 4. 00 10.32 99 淡黃 澄清 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----------裝L-------訂-----^——旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _B7_ 五、發明説明（3 )， 方法以及利用這些成份及方法所得的安定溶液。 本申請人發現安定的1 ，1 —環丁烷二酸（ C B D C A )的緩衝溶液可以使卡鉑普來錠的溶液得到安 定的效果，可行的處理方式有下列三種·· (1) 1 ，1—環丁烷二酸（pH値在4 — 8間）。 (2 )將溶液通入空氣或氧氣，以及 (3 )使容器的空隙部分充滿空氣或氧氣。 在較爲理想的情形下，最好可同時採用（1) ， （2 )和（3)。此時溶液中的pH値爲4—8，其中每毫升 含有1至1 5毫克的卡鉑普來錠，所用的容器中，除了水 溶液的部分外，還有一半的空間。這種溶液的物理及化學 性質都相當穩定，在5 0°C下可以保存4個月。 優點 本發明中所述的成份，產物及方法比起以前的方法， 有下列數種優點。 輕濟部中央搮準局負工消f合作社印裝 對於冷凍乾燥所得的或其它粉末狀的卡鉑普來錠帶來 的「濺回」或其它缺失，其可稀釋的溶液即能減輕此種問 題，而且還能以現成可用的（RTU )的注射針劑型式存 在。 RTU的型式，對於製造者而言，成本較低’而且在 使用之前，除了稀釋之外，無需其它的準備工作或處理手 續0 這種新型式的安定性在2 4。(：或一般室溫下，可維持 本紙沬尺度適用中國國家標準（CNS) A4i見格（21〇χ297公釐）

五、發明説明（6巧 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 表9(續） 儲存 條件 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 % 溶液 顏色 溶液 澄清 度 2 週 5 0 °C 5.06 10.38 99. 4 無色 澄清 2週 50〇C 6.12 10.36 100 無色 澄清 2週 50。。 6.98 10.17 99.3 無色 澄清 2週 50°C 7. 49 9.60 98.7 無色 澄清 4 週 5 0°C 4.05 10.01 96 澄清 4 週 5(TC 5.03 9. 44 90.4 淡黃 澄清 4 週 5 0。。 6.09 10.03 96.8 無色 澄清 4週 5 0Ϊ 6.77 9. 75 95.1 無色 澄清 4 週 5 0°C 7.18 9.10 93.5 無色 澄清 8週 5(TC 4. 05 10.01 95.9 zMl 澄清 8週 50〇C 5.03 10.00 95.8 淡黃 澄清 8 週 5 0°C 6.09 9.81 94.8 無色 澄清 8週 50°C 6. 77 9.43 92.2 無色 澄清 8週 50°C 7.18 8.88 9 1.2 淡黃 澄清 1 6 週 5 0°C 4.53 9.73 93.3 琥珀色 澄清 1 6 週 5 0。。 5.16 9.67 92.6 黃 澄清 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） n. n ...... - - - - - - -- I - - .....1 LI I— 1*1 - - - . ..... 丁 ---- I . ; .-- n<' (請先閱讀背面之注意事項男填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消资合作杜印欠 A7 B7 五、發明説明（4 ) ’ 1 8個月之久。也就是說，它們毋需確認保存期限，且通 常可以原來的型式丟棄。 另外，這裡談到的卡鉑普來錠的溶液幾乎無需注意其 對溫度或光的敏感度，相當容易使用及保存。 以下的特別說明及申請專利範圍等將會使這些優點更 加明顯。 本發明的敘述 除非特別標示，否則這裡的百分比都是以全部組成的 重量爲基準的重量百分比。 這裡所提到的所有出版品都作爲參考資料之用。 本發明的圖表中，所謂的「澄清」及「無沈澱」是相 同的意思。 活性成份 此地我們所用的活性成份是一或多種丙二酸衍生的鉑 二價化合物。 由於「卡鉑普來錠」在本段中持續地使用，所以本申 請人希望這個名詞可以包括所有含2個單配位基（monod-entate)的氨或胺類基團以及一個雙配位的古蘿荀酸類配 位基（具1 ，1 一環烷類二羧基圃）的配位化合物。 這些化合物符合式I: 本紙涞尺度適用中國國家揉準（CN'S ) Α4洗格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-1T A7 B7 五、發明説明（6” 表9 (續） 儲存 條件 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶.液 顏色 溶液 澄清 度 1 6 週 5 0。。 6.06 9.68 93.5 淡黃 澄清 1 6 週 5 0。。 6. 55 8.8 0 85.9 淡黃 澄清 1 6 週 5 0 T： 6.73 8.23 84.5 淡黃 澄清 (請先閲讀背面之注意事項4填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 *在6毫升式樣I玻璃瓶中裝填3 . 3毫升溶液，以2 0 公整鐵弗龍塞子塞住，且以氫氧化鈉溶液調至不同的 P Η值 在10毫克/毫升卡鉑普來錠，1毫克/毫升的 CBDCA水溶液中（50%容器體積乃充填空氣）， pH值對物理和化學安定性的影響列於表9 »無論其初始 的pH值爲何（由4至8)，所有的溶液在6 0 °C下儲存 8週或在5 0°C下儲存1 6週，都能維持澄清且無沈澱， 這也確定了 C B D C A對於物理的安定性有些正面的作用 〇 在較高溫的儲存條件下，初始pH值越低（= 4 )則溶液的顔色越深，而pH爲6 — 7之間者，其顏色最 淺》 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） B7 五'發明説明（5)， r\

其中： R與R1各自獨立，它們可以是氫，Ca-6烷基， Ci-6羥烷基，C5-12芳香基，C5-12烷芳香基，C5-12 芳香烷基，Ci-6烷氧烷基及C5-12胺基酸基團等。 η是2或3 :且 X是個C3-6的環烷基或環烯基。 其中R和R1均爲氫，η爲3且X以環烷類較適宜。 最爲適合的結構是卡鉑普來錠（結構II )及其異構物 及傳統的衍生物。結構II如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

〇 經濟部中央榡準局員工消费合作社印袈 申請人採用「傳統的衍生物」一詞是想指稱如 '溶合物 ，錯合物，水合物’幾何異構物及一些具取代原子的類似> 物等。 順氨鉑鉑及其它可用於此處的治療用化合物可·用美國 專利4 ，1 4 0 ，7 0 7及4 ，6 5 7 ，9 2 7所載方法 製備。 一般的反應式是： 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4见格（210X297公釐） 經濟部中央標芈局貞工消ff合作杜印製 Μ Β7 五、發明説明（6 ) · cis-[Pt ACl2]+2AgN〇3+2H2〇->cis-[Pt A(H2〇)2] (N〇3.)2 + 2AgC 丨 cis-[Pt A ( Η 2 Ο )2](NΟ 3)2 + X(CΟ Ο Η )2-> [Pt A(OOC)2*

C H 2 ] + 2 N 0 3 - + 2 H 2 0 + 2 IT 其中A是個二牙胺類配位基或二個單牙胺類配位基，X貝!] 如前所定義。 以卡鉑普來錠作爲抗癌瘤劑已是廣爲人所知。 安宙的系統 (1) 1 ，1 一環丁烷二酸（CBDCA)和其塩類 當以一種較好的方式製造卡鉑普來錠時，CBDCA 是其中一種反應物。在卡鉑普來錠的不安定的溶液中，它 本是其中一種可溶解的成份。 可利用的C B D C A的塩類包括其鹼金屬塩。鈉塩較 爲適宜，尤其當介質是水或一至多種聚烷烯甘油時。 在較適宜的系統中，安定劑包括CBDCA，且利用 其鈉塩調整P Η値。 若在卡鉑普來錠或其它丙二酸衍生的鉑二價化合物的 溶液中加入C B DCA及其1至多種塩類，較適宜的量應 是使最後的CBDCA的濃度在〇 · 2 5 _ 4毫克/毫升 ，且ΡΗ値約在4 一 8間。濃度在1至2毫克/毫升間尤 佳。 本紙伕尺度適用_國國家標準（CNS ) A4况格（2丨OX297公釐） •^1 ^—^1 #u^— I HH -1^, In t请先閱讀背面之泣意事項鼻填寫本寅) 订 經濟部中央橾準局負工消f合作社印製 本紙涑尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） A 7 B7 五'發明説明（7)， (2 )注入空氣或氧 使用空氣-在室溫下包括7 8 %的氮及2 1 %的氧的 氣體混合物或是純氧，也是另一種可行的方式，氧氣是種 較適宜的選擇。 氧氣和空氣的混合物也是可利用的，它的好處在於氧 •的比例在2 5 %到9 5 %之間。其它非氮氣的氣體，如氬 氣，也是可以利用的。 在注入的氣體中，應儘量避免氮氣的濃度達到7 8 % 以上。 所謂注入氣體的意思是用氣泡或其它方式將1大氣壓 的氣體通入溶液中，使此液體飽和並在間隙部分含有最大 量的氧氣。 注入氣體的過程必須維持多久並不一定。然而，通常 在含有藥物的溶液中注入氣體，時間約在1至5小時之間 爲宜。2個小時是最正常的。而通常的溫度範圍，約在室 溫，即2 5 °C至3 0 °C即可。 當注入氣體的步驟被採用時，液體所占容器的總體積 以不超過5 0 %爲宜（但並非必須）。也就是說，可注入 氣體或氧的體積，是總體積（氣體和液體之和）的5 0 % 或更多。 (3 )將溶液上方空間充塡以空氣或氧氣 將溶液上方空間充塡以空氣或氧氣是另一種使溶液安 定的方法。所謂「充塡」的意思是當溶液中飽和空氣或氧 -10 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 經濟部中央標準局努工消资合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 氣之後，再强行壓入空氣或氧等至容器所剩餘的空間。而 且在此步驟之後，容器需馬上密封。 這個步驟所歷經的時間約在1至5小時之間，2至3 小時較適宜。 如同前一部分所提的注入氣體的步驟，在此充塡步驟 中，也須避免使用含7 8 %以上的氮氣的氣體。 以上的三種步驟，可分別使用以使卡鉑普來錠及其它 類似含丙二酸鍵結的鉑二價藥物得到安定的效果。然而， (1) (2)項綜合使用或（2) (3)項綜合使用是較 合宜的。當然，若同時採用這3種步驟，效果最理想。 載體 通常用來攜帶鉑二價化合物的是一些水溶液。其中以 純水（如注射用的無菌水）爲宜。 另外也可以採用水及一至多種輔助載體（如某些聚烷 烯甘油及糖溶液等）的混合液。一般來看，在最後的溶液 中，水的含量占〇· 5%至99%，而輔助載體，如甘油 等，占總載體的總重量的1 〇%至9 9%。 適用的甘油類包括聚烷烯甘油，其分子量的範圍在 3 0 0至9 0 0之間，且以Ci-6烷基爲組成。所以，一 些聚醚多元醇類（polyether polyol)，如聚乙烯甘油， 聚丙烯甘油，聚丁烯甘油等之以及其混合物都是可以在此 利用的。 其中，聚丙烯甘油和聚乙烯甘油（PEG — 4 0 〇 ) 本纸伕尺度適用中國國家標準（CN’S ) Α4現格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 11 經濟部中央樣準局男'工消费合作社印製 本紙浪尺度適用中國圉家標準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） ΑΊ __5Ζ___ 五、發明説明（9 )' 較適宜，較理想的條件是1 5%體積的水和8 5%體積的 peg — 4 ο 〇或聚丙烯甘油的混合物。 另外，糖溶液則包括了一些藥學上可容許的溶液，如 糊精，蔗糖，甘露糖及其它可作爲滲透壓調節劑的糖類。 5 %的糊精水溶液即是個相當理想的輔助載體。 本發明中提到的溶液可以以水溶液或非水溶液的 RTU型式供應。所以，輔助載體的量需要多少，並不一 定。若有其它適宜的載體不會影響鉑化合物本身或其安定 劑的有效性，也可以將上述載體的全部或部分系統加以取 代。 緩衝溶液 由於採用前述的（1) ， （2)或（3)的步驟，此 地的鉑二價化合物較不易受到還原性的分解。然而，若有 —或多種p Η的調節者作爲緩衝劑，能使溶液的p Η値在 —個較佳的範圍，則能更進一步促進此藥物溶液的安定性 〇 通常較適宜的Ρ Η値的範圍在4至7之間。 單獨卡鉑普來錠溶液的Ρ Η値約爲6 . 5。若加入 CBDCA則會使pH値降至較不合宜的4以下。所以， 利用鹼性的緩衝劑來調節Ρ Η値使其升高，是相當必要的 0 通常，可使用的緩衝劑是一些簡單的無機鹸，它們的 的陽離子部分必須是藥學上可接受的。所以，鈉，鉀，鈣 -12 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局N工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10) · 的氧化物或氫氧化物都可以使用，且以氫氧化鈉較適宜。 氫氧化鈉或其它緩衝劑的最適當量的測定，是在 CBDCA/二價鉑化合物的混合物中，用滴定的方法， 直到pH値穩定地處於4至8間，並以pH値5至7間爲 佳，最好是能使pH値範圍縮至5. 5至6. 5間。 由於爲達到理想的p Η値，溶液中必須有鹼性的添加 劑和CBDCA，所以CBDCA亦可被視爲一種「緩衝 劑」，然而，起初我們的系統中之所以加入CBDCA， 是作爲卡鉑普來錠或其它鉑二價化合物的安定劑。 使用說明 本發明在應用時，所需的劑量必須聽從替師的判斷或 是其它的指導守則，如在「內科醫師的案頭參考」中所列 的。 一般而言，本溶液可應用於動物，特別是人類上以治 療癌症。正常狀況下，每劑的劑量可由每公斤溶液含1至 2 0 0毫克的藥物，每個療程約1至3劑。 本溶液是以濃縮過的現成可用（R τ u )的型式供應 。且將其製成適於靜脈內注射用的針劑。在使用前，只需 以水或其它合宜的稀釋劑將其稀釋1至6 〇倍即可。 但即使注射是種較適宜的途徑，但其它方式，如口服 等，也是可行的。 儲存 本紙浪尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4此格（2丨0X 297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ' 13 - A7 A7 經濟部中央標牟局負工消资合作社印策 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公瘦） B7 ____ 五、發明説明（u)' 本發明的主要目的即是維持二價鉑抗癌薬物的長期安 定性。所以，所有已知會加速這類化合物分解的狀況都應 避免，如過度光照，低P Η値（小於4 )及高溫等。 本發明亦將探討這些成份在昇溫至6 〇°C時的安定性 。我們測試樣品之後，發現安定的期間可由數星期至2 5 °C之下的一年。' 在高壓處理後的溶液中，若有一些顏色稍微改變，並 不代表藥物的安定性或者效力降低。然而，若溶液已呈混 濁或有些沈澱出現，則最好勿使用，因爲這些沈澱的顆粒 可能會干擾靜脈內注射。 實施例 以下的實施例將可說明本發明。 實施例1 : 1 ，1—環丁烷二酸（CBDCA)的濃度對 於水溶液的影響 測試在5 0°C與6 0°C時，CBDCA的濃度對於卡 鉑普來錠的安定性的影響。首先製備1 0毫克/毫升的卡 鉑普來錠溶液，其中C B D C A的濃度分別爲8 ，4 ，2 ，1，〇. 5’0· 25，及0毫克/毫升。 對於含有CBDCA的溶液，利用N a 0H將其調至 6 · 〇 ，而不含CBDCA者則無需調整，故卡鉑普來錠 的p Η値約在6 . 1且約在5 . 5至7 . 〇間變化。 然後將這些溶液通入空氣，並用1 0毫升可丟式針筒 -14 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ A7 B7 ____ 五、發明説明（12) ’ 及傑曼（Ge丨man) #4 1 9 2無菌〇 ‘ 2微米的濾膜將其 過濾至清洗過的并〇 4 5 1 5/0 〇惠頓（Wheaton ) 6 毫升的玻璃瓶中。每個玻璃瓶約含3毫升溶液，留約5 0 %的空間。所有的玻璃瓶以戴奇歐（Daikyo) # 7 5 9氟 樹脂覆蓋的塞子塞住，並用惠頓的2 0公釐鋁封口劑。 同時也測了 2 5 °C及4 0°C下，樣品的長期安定性（ 8又1/2月及9個月），這些例子的資料如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙浪尺度適用中國圉家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -15 - 經濟部中央標準局負工消费合作社印家 A7 _B7_五、發明説明（13) 夷1 :卡鉑普來錠在25°C及4f)°C的物理安定忤 表1 A : 卡鉑普來錠在pH爲6,濃度爲10毫克/毫升時，不同的CBDU 的量及塡充的氣體對其物理安定性的影響 CBDCA實驗組I;2 5°C下儲存8個月又16天且50¾的空間充填 空氣 C B C D Α濃度 (毫克/毫升） 溶液顏色 溶液澄清度 8 無色 無沈澱 4 無色 無沈澱 2 無色 無沈澱 1 無色 無沈澱 0.5 無色 無沈澱 0 . 25 無色 無沈澱 0 淡黃 無沈澱 本紙張尺度適用中國國飞公羡 ^ ^ ^1 — f碕先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -16 - 經"部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（14)' 實驗組II ,不同的塡充氣體在25 °C下儲存8個月16天 充塡氣體 CBDCA (毫克/毫升） 溶液 顔色 溶液澄清度 氮 1 淡黃 無沈澱 空氣 1 無色 無沈澱 氧 1 無色 無沈澱 氮 0 琥珀色 無沈澱 空氣 0 淡黃 無沈澱 氧 0 無色 無沈澱 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浃尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X 297公釐） -17 - 纪濟部中央標嗥局Ν工消资合作社印製 A7 __»____ B7 五、發明説明（15), 表IB : 2 51之下，在1〇毫克/毫升的卡鉑普來錠溶液中，加入CBDCA ，並使pH値維持於6±1,當溶液中注入空氣，且空間充塡空 氣時，改變容器中所含的溶液體積，視其對物理和化學的安 定性的影響 實驗組III,不同的溶液體積，並在25°c下保存9個月3天 *1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

玻璃瓶的溶 液體積（毫升） CBDCA (毫克/毫升） 溶液 顏色 溶液澄清度 2 1 無色 無沈澱 4 1 無色 無沈澱 6 1 無色 無沈澱 8 2 無色 無沈澱 10 1 無色 無沈澱 12 1 無色 無沈澱 2 0 無色 無沈澱 4 0 無色 無沈澱 6 0 無色 無沈澱 8 0 無色 無沈澱 10 0 淡黃 無沈澱 12 0 淡黃 無沈澱 木紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4况格（210Χ297公釐） -18 - A 7 B7 五、發明説明（16) ‘ 表ic: 在含有10毫克/毫升的卡鉑普來錠，1毫克/毫升CBDCA水溶 液中，pH値對其化學及物理安定性的影響。容器的空間充 塡空氣。 實驗組IV :25°C下，不同的pH値中儲存9個月27天 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

'IT 經濟部中央榡羋局K工消費合作.社印製 pH 溶液顏色 溶液澄清度 4 無色 無沈澱 5 無色 無沈澱 6 無色 無沈澱 7 無色 無沈澱 8 無色 無沈澱 本紙張尺度通用中國圉家標準（CNS ) A4礼格（210X297公釐） -19 - A7 _____B7_ 五、發明説明（17), 表1D:在4(TC下，CBDCA的濃度對於6個月及8週的安定性的 影響 使用新鮮配製的卡鉑普來錠及不同濃度的環丁烷二酸（ CBDCA),樣品的pH値以NaOH調節，並注入空氣。樣品以6毫 升式樣丨的玻璃瓶裝塡3. 3毫升，且容器的空間中充塡空氣 :-濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 ： ； — (讀先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) CBDCA (毫克/毫升） 外形 pH Cone. (毫克/毫升） 剩餘的卡 鉑普來錠％ 第丨組-6個月 8 澄清 6.00 10.071 104.4 4 澄清 6.01 9.887 99.4 2 澄清 6.03 9 .97 100.6 1 澄清 6.04 9.944 97.4 0.5 淡黃 6.09 9.999 104.3 0.25 淡黃 6.03 9.915 98.9 0 黃色 5 .85 9.946 99.0 第II組-8週 8 澄清 6.13 9.921 102.8 4 澄清 6 . 09 10.014 10 0.7 2 澄清 6.08 10.004 100.9 1 澄清 6.07 10.044 98.4 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS)A4洗格（210X297公釐） A7 A7 經濟部中央標隼局Μ工消费合作社印製 B7 五、發明説明（18) 1 表1D :(續） CBDCA (毫克/毫升） 外形 pH Cone. (毫克/毫升） 剩餘的卡 鉑普來錠％ 第I組-6個月 0 . 5 澄清 6.18 10 • 136 105.7 0 .25 澄清 6.16 10 • 077 100.5 0 黃色 6.13 10 • 08 100.4 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4说格（210Χ 297公釐） 21 A7 B7 五、發明説明（19)' 表1E:溶液裝塡的體積對於在4 0°C儲存6個月的安定性 液體裝 塡的 外形 CBDCA 卡鉑普來 剩餘 體積 (毫克/毫升） pH 錠的濃度 量％ (毫升） (毫克/毫升） 第丨組（見註1) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾濟部中央樣隼局賀工消費合作社印製 12 淡黃色-無沈澱 1 5.99 9.273 95.8¾ 10 淡黃色-無沈澱 1 6 . 09 9.342 96.5% 8 淡黃色-無沈澱 1 6.10 9.183 9 4.9% 6 淡黃色-無沈澱 1 6.11 9.273 95.9¾ 4 淡黃色-無沈澱 1 6.11 9.322 96.3¾ 2 淡黃色_ 無沈澱 第2組（見註2 ) 1 6.18 9.421 97.4% 12 琥珀色- 0 5 . 68 9.602 97.2¾ 無沈澱 ,11 本紙涑尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 22 B7 五、發明説明（20) 表1E :(續） 液體裝 塡的 體積 (毫升） 外形 Cb〇CA (毫充/毫升） pH 卡鉑普來 錠的濃度 (毫克/毫升） 剩餘 量％ 10 琥珀色 無沈澱 _ 0 5.60 9.533 96.5¾ 8 琥珀色 無沈澱 _ 0 5.63 9.496 96.1% 6 琥珀色 無沈澱 ' 0 5 .58 9.321 94.4¾ 4 琥珀色 無沈澱 — 0 5.61 9.457 95.7¾ 2 琥珀色 無沈澱 ' 0 5.65 9.806 99.3% 註1 _'/農度1 ◦毫克/窀升斩鮮配製的丙二酸，其中每毫 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 升曰1毫克環丁烷—@(CBDCA)，pH値以氫氧化 納調至6. 2’所有的椟品皆通入空氣，並充塡空氣於容 器之空間中。 註2 :不含CBDCA’且未調PH値之新鮮卡鉑普來錠 溶液，濃度爲1 0毫克/毫升。所有的樣品皆通入空氣， 並充塡空氣於容器的空間中。 本紙伕尺度通用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -23 A7 B7

五、發明説明（21) · 表lF:pH對於在4 0°C保6個月的溶液的安定性的影響取用新 鮮配製10毫克/毫升的卡鉑普來錠，並加入每毫升溶液1毫 克的環丁烷二酸（CBDCA),每個樣品均以NaOH調至不同的pH 。所有的樣品均通入空氣並在6毫升式樣I的玻璃瓶中加入 3. 3毫升溶液。容器中剩餘的空間亦充塡空氣。樣品的號 碼以初始的pH値表示。每個樣品中均含1毫克/毫升CBDC A :〆」"部中央標隹局K工消资合作社印裝 pH 外形 pH 卡銷普來錠濃 度（毫克/毫升） % 剩餘量％ 4 號拍色-無沈澱 4.13 10.060 96 . 4 5 澄清- 無沈澱 5.06 10.141 97.1 6 澄清- 無沈澱 6.07 9.986 96.4 7 澄清- 無沈澱 6 .75 9.713 89.6 8 淡黃色- 6 .99 9.015 92.6 無沈澱 所有的樣品均以Η P L C (高壓液相層析法）來決定 核狀度剌 CNS ) A4*UM 210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -24 - -濟部中央標準局男工消资合作社印袈 A 7 ______ B7 五 '發明説明（22 )' 初始的卡鉑普來錠濃度，在我們的設定的期間之後，每個 樣品再記錄其外形（如外觀的澄清度，是否有沈澱，顏色 等）及p Η値等安定性的資料，然後再檢定其卡鉑普來錄 的量。與初始的量相比，則卡鉑普來錠剩餘量的百分比貝Ρ 可算出。 表2 :以HPLC的方法檢定卡鉑普來錠的量 管柱··歐特克（All tech) 10微米NH2，4. 6X 2 5 0公釐 偵測：230毫微米（nm) 注射量：2 0毫升 樣品濃度：約1毫克/毫升 稀釋劑：二次蒸餾水（Μ 1 1 1丨-Q W a t e r )

外標劑：約1毫克/毫升卡鉑普來錠溶液 溫度：3 0 °C 流動相：8 5 %氛甲烷/ 1 5 %二次蒸餾水 流動速度：2. 0毫升/分鐘 測定時間：1 5 — 1 8分鐘 典型滯留時間：卡鉑普來錠1〇分鐘 樣品在6 0 °C下儲存1 ，2 ，4 ，8週及5 〇 °C下儲 存2 ，4 ，8 ，1 6週之後所測得的數據在表3及4 ° (請先聞讀背面之注意事項再填寫本貰) -** 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -25 - 附件1 :第83106692號專利申請茱 中文說明書修正頁民國88年4月呈 五、發明説明（24 ) 表3(續）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 儲存 條件 CBDCA (毫克/ 毫升） pH 卡鉑普來錠 毫克/ 毫升 剩餘％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 1週 6 0°C 8 6.08 9.86 102.2 無色 澄清 1週 6 0°C 4 6.09 9. 79 98. 5 無色 澄清 1週 6 0°C 2 6.12 9. 87 99.6 無色 澄清 1週 6 0°C 1 6.01 9. 9 96.9 無色 澄清 1週 6 0°C 0.5 6.09 9.84 102.6 無色 澄清 1週 6 0。。 0. 25 6.25 9.93 99.1 無色 澄清 1週 6 0°C 0 6.52 9.85 98.1 淡黃 澄清 2週 6 0°C 8 5.96 9.51 98.6 無色 澄清 ---------t------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） -27 - A7 A7 :-滴部中央標準局負工消费合作社印袋 B7 五、發明説明（25) ^ 表3 (續） 儲存 條件 CBDCA (毫克/ 毫升） pH 卡鉑普來錠 毫克/ 毫升 剩餘％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 2週 6 0°C 4 5.95 9 .89 99.4 無色 澄清 2週 6 0°C 2 5 . 98 9.61 96.9 無色 澄清 2週 6 0。。 1 6 9 .66 94.6 無色 澄清 2週 6 0°C 0.5 6 .03 9 . 65 100.6 無色 澄清 2週 6 0°C 0.25 5.93 9.31 92.9 無色 澄清 4週 6 0°C 0 5 .59 9 .72 96.7 黃 澄清 4週 6 0°C 8 6.22 8.83 9 1.5 淡黃 澄清 4週 6 0°C 4 6.17 9.09 9 1.4 淡黃 澄清 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4*i格（210Χ297公釐） -28 - A7 A7 經濟部中央標隼局男工消費合作社印^ B7 五 '發明説明（26 )' 表3 (續） 儲存 條件 CBDCA (毫克/ 毫升） pH 卡鉑普來錠 毫克/ 毫升 剩餘％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 4週 6 0°C 2 6.15 9.14 92.2 淡黃 澄清 4週 6 0°C 1 6.1 9.29 91 黃 澄清 4週 6 0°C 0.5 6.09 9.26 96.5 黃 澄清 4週 6 0V 0.25 5.97 9.29 92.7 黃 澄清 4週 6 0°C 0 5.52 9.28 92.4 琥珀 混濁 色有沈殺 8週 6 0°C 8 6.17 8.16 84.6 淡黃 澄清 8週 6 0°C 4 6.12 8.58 86 . 3 淡黃 澄清 8週 6 0°C 2 6.05 8.58 86.5 淡黃 澄清 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4C格（210Χ297公釐） -29 - A7 _B7 五、發明説明（27)' 表3 (續） 儲存 條件 CBDCA (毫克/ 毫升） pH 卡鉑普來錠 毫克/ 毫升 剩餘％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 8週 1 5.99 8.61 84.3 黃 澄清 6 0°C 8週 0 . 5 5.94 8.76 9 1.3 黃 澄清 6 0°C 8週 0.25 5.85 8.95 89.3 琥珀 澄清 6 0°C 色 8週 0 5.59 8.85 88.1 棕 混濁 6 0°C 有沈澱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局具工消费合作社印欠 -1 ，1 一環己烷二酸 3 . 3毫升溶液置於6毫升式樣I的玻璃瓶中，以2 0公 釐鐵弗龍塞子封口，溶液以氫氧化鈉將P Η調至6 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） ' 30 - A7 B7 五、發明説明（28)' 表4 10毫克/毫升pH爲6的卡鉑普來錠溶液中，0800纟_對物理及 化學安定性的影響。5 0¾的容器體積充塡空氣。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印震 儲存 條件 CBDCA (毫克/ 毫升） pH 卡鉑普來錠 毫克/ 毫升 剩餘％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 2週 8 5.91 9 13 94.6 無色 澄清 5 0。。 2週 4 5.91 9 49 95.5 無色 澄清 5 0°C 2週 2 5.91 9 03 91.1 無色 澄清 5 0V 2週 1 5 . 88 9 5 1 93.2 無色 澄清 5 0°C 2週 0.5 5.99 9 88 103 無色 澄清 5 0°C 2週 0.25 6.01 9 54 95.1 無色 澄清 5 0°C 2週 0 5.88 9 66 96.2 淡黃 澄清 5 0°C 本紙法尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 31 A7 A7 -濟部中央標準局另'工消f合作社印s B7 五、發明説明（29) ‘ 表4 (續） 儲存 條件 CBDCA (毫克/ 毫升） pH 卡鉑普來錠 毫克/ 毫升 剩餘％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 4週 5 0°C 8 6.17 9.63 99.7 無色 澄清 4週 50°C 4 6.11 9.71 97.7 無色 澄清 4週 5 0°C 2 6.13 9.71 98 無色 澄清 4週 5 0°C 1 6.16 9.72 95.3 無色 澄清 4週 5 0°C 0.5 6.22 9.74 101.5 無色 澄清 4週 5 0°C 0 .25 6.20 9.69 96.7 無色 澄清 4週 5 0。。 0 5.94 9 . 76 97.2 黃 澄清 8週 5 0°C 8 6.07 9.29 96.2 無色 澄清 ~ ^ 訂 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32 - A7 A7 .¾濟部中央標绛局負工消費合作社印裝 B7 五、發明説明（3〇) ‘ 表4(續） 儲存 條件 CBDCA (毫克/ 毫升） pH 卡鉑普來錠 毫克/ 毫升 剩餘％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 8週 5 0°C 4 6 .08 9.45 95 無色 澄清 8週 5 0°C 2 6.09 9.44 95.3 無色 澄清 8週 5 0。。 1 6.02 9.47 95 . 3 淡黃 澄清 8週 5 0°C 0 . 5 6 . 05 9.45 92.8 淡黃 澄清 8週 5 0°C 0.25 5 . 95 9.53 98.6 淡黃 澄清 8週 5 0°C 0 5.94 9.72 95.1 黃 澄清 16週 5 0°C 8 6.12 8.78 9 1 無色 澄清 16週 5 0°C 4 6.11 8.99 90.4 無色 澄清 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本育) 訂 本紙乐尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -33 - __________07 A7 五、發明説明（31 ) · 表4(續） 儲存 條件 CBDCA (毫克/ 毫升） pH 卡鉑普來錠 毫克/ 毫升 剩餘％ 溶液 顏色 — 溶液 澄清 度 16週 2 6.08 9.11 92 淡黃 澄清 5 0°C 16週 1 6.01 9.11 89 . 3 淡黃 澄清 5 0°C 16週 0.5 5.98 8.96 93.3 淡黃 澄清 5 0°C 16週 0.25 5.84 9.12 90 . 9 淡黃 澄清 5 0°C 16週 0 5.65 9.11 90.7 琥珀 微有 5 0°C 色 沈瘢 (請先閎讀背面之注意事項再填蹲本頁；> 訂 "濟部中央標準局K工消費合作社印^ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2I0X297公釐） 1 ，1—環己院二酸 3 . 3毫升溶液置於6毫升式樣I的玻璃瓶中，以2 〇公 验鐵弗龍塞子封口，溶液p Η値以氫氧化鈉調至6。 在1 0毫克/¾升卡鉑普來錠的溶液中，即使加入非 常少量的C B D C A，都可使溶液在升溫條件下的物理安 定性提高（溶液的pH約爲6 ，5 0 %容器體稹充塡空氣 -34 - .-1 I 1»-— . A 7 B7 五、發明説明（32 )， )。如前面的表中所顯示的，若溶液中沒有CBDCA， 則當溶液在6 0°C下儲存4至8週或在5 〇°C下儲存1.6 週，會使溶液的顏色變爲琥珀色或棕色。而且甚至可見到 栋色的沈澱。但若溶液中含有CBDCA，則溶液即使在 6 0°C下儲存8週或5 0°C下儲存1 6週，溶液的顏色仍 較淺且無沈澱產生。 其中CBDCA最少的量爲0. 25毫克/毫升，而 這已足夠使溶液在6 0 °C下維持8週或5 0 °C下維持1 6 週之後，沒有任何可見的沈澱產生。 如同表3中所列的6 0 °C下儲存4或8週的資料，以 及表4中可見的5 0°C下儲存8或1 6週，可以發現 C BDCA的量提高，可使顏色的探度依序變淺。 經濟部中央標孪局Μ工消费合作杜印製 在這種溫度環境下，卡鉑普來錠的化學安定性似乎不 受CBDCA的量的影響。如同表1中表示的，沒有加入 CBDCA卡鉑普來錠溶液，其pH値在實驗過程中有下 降的趨勢，然而，加入C B D C A的溶液的p Η値則相當 穩定。所以，外加的CBDCA，以及以NaOH調整其 p Η値，對於溶液有緩衝的效果。 窗施例2 :溶液上方體積所充塡的氣體對於溶液安定性的 影響（溶液亦通以相同氣體） 我們測試在5 Q °C及6 0 °C下，氮，氧及空氣對於卡 鉑普來錠水溶液的安定性的影響。測試所用的溶液爲1 0 毫克/毫升的卡鉑普來錠，並加入1毫克/毫升的 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） -35 - A 7 ___B7_ 五、發明説明（33 ) CBDCA。溶液的pH値以1 ON及In的Na〇H調 至6 · 〇。控制組是1 〇毫克/毫升的卡鉑普來錠溶液， 且不加CBDCA，故pH値爲原先的6. 4。 然後以發泡方式將這些溶液通入氧，空氣及氮氣，時 間約維持1小時使溶液中飽和氣體。再將這些溶液經清毒 的傑曼#4192，0. 2微米的濾膜過濾後，注入清洗

過的井0 4 5 1 5/0 0惠頓6毫升的玻璃瓶中（每個瓶 子中只裝50%體積，即3毫升），塡充溶液之後，再將 剩餘的空間分別通入氣體。隨即以戴奇歐# 7 5 9氟樹脂 塗布的塞子塞住，以免容器中的氣體損失或者污染’然後 以惠頓2 0公釐的鋁封口劑（a 1 nmi num c 1 osuve )密封。 這些樣品將在6 0°C下儲存1 ，2，4 ，8週或是5 0°C 下維持2，4，8，16週。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣隼局負工消費合作.社印^ -36 - 本紙伕尺度適用中國國家梂率（CNS ) A4C格（210X 297公釐） A 7 _ B7_ 五、發明説明（34 )' 表5 在pH爲6,濃度10毫克/毫升± 1毫克/毫升CBDCA的卡鉑普來 錠溶液中，測其在6 (3°C下，充塡之氣體對其物理及化學安定 性的影響。 儲存 期間 (週） CBD CA 充塡 氣體 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 % 溶液 顏色 溶液 澄清 度 0 * * 是 氮 6.00 10.0 7 100 無色 澄清 0 是 空氣 6.00 10.18 100 無色 澄清 0 是 氧 6.00 1 0,1 4 100 無色 澄清 0 否 氮 6.44 9 . 87 100 無色 澄清 0 否 空氣 6.44 9.87 100 無色 澄清 0 否 氧 6.44 9 . 87 100 無色 澄清 本紙伕尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4况格（210X 297公釐） -37 - 1^1 In . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 纪濟部令央標準局Λ工消費合作杜印袈 Μ Β7 五、發明説明（35) 表5 (續） 經濟部中央橾準局Μ工消费合作社印农 儲存 期間 (週） CBD- CA 充塡 氣體 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ . 溶液 顏色 溶液 澄清 度 1 是 氮 6.10 9 .93 98 . 5 琥珀 色 澄清 1 是 空氣 6.10 9.77 96 無色 澄清 1 是 氧 6.09 10.1 1 99.6 無色 澄清 1 否 氮 5.82 9.63 97.5 棕 棕色 沈澱 1 否 空氣 5.73 9.61 97.3 淡黃 澄清 1 否 氧 5.81 9.72 98.4 無色 澄清 2 是 氮 6.07 6.32 62.8 無色 黑色 沈澱 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~ 38 - A7 B7 五、發明説明（36 ) 表5 (續） 好濟部中央橾準局負工消f合作社印取 儲存 期間 (週） CBD- CA 充塡 氣體 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 % 溶液 顏色 溶液 澄清 度 2 是 空氣 5.95 9 .54 93.7 淡黃 澄清 2 是 氧 5.98 9.60 94.6 無色 澄清 2 否 氮 5.75 9.35 94.6 棕 棕色 沈澱 2 否 空氣 5.93 9.37 94.9 黃 澄清 2 否 氧 5.97 9.59 97.1 淡黃 澄清 4 疋 氮 6.80 0.14 1.4 無色 黑色 沈澱 4 是 空氣 5.90 9.27 9 1 黃 澄清 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) A4见格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -39 - A7 A7 "濟部中央標孳局負工消費合作社印製 B7 五、發明説明（37) · 表5 (續） 儲存 期間 (週） CBD- CA 充塡 氣體 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 4 是 氧 5 .89 9.45 93.3 淡黃 澄清 4 否 氮 5.56 8.80 89.1 掠 棕 4 否 空氣 5.64 8.96 90.8 黃 澄清 4 否 氧 5.79 8.64 88 淡黃 澄清 8 是 氮 6.75 0.1 0.9 無色 黑色 沈澱 8 是 空氣 5.78 8.33 8.18 黃 澄清 8 是 氧 5.77 8.41 82.9 淡黃 澄清 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙汝尺度適用令國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 - A7 B7 經濟部中央樣準局Κ工消f合作社印51 五、發明説明（38 ) 表5(續） 儲存 期間 (週） CBD- CA 充塡 氣體 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 % 溶液 顏色 溶液 澄清 度 8 否 氮 5.40 7.59 76.8 淡棕 棕色 沈澱 8 是 氧 5.77 8.41 82.9 淡黃 澄清 8 否 氮 5.40 7.59 76.8 淡棕 棕色 沈澱 8 否 空氣 5.57 8 . 26 83.6 琥珀 略有 色 沈澱 8 否 氧 5.42 8.44 85.5 淡黃 澄清 * 1 ，1 一環丁烷二酸 3 . 3毫升溶液置於6毫升式樣I的玻璃瓶中，以2 0公 釐# 7 5 9鐵弗龍塞子封口，溶液的p Η値以氫氧化鈉調 至6 。 本紙浪尺度適用t國國家標準（CNS ) A4说格（2I0X 297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 B7 五、發明説明（39 )' 表6 在pH爲6,濃度10毫克/毫升，± 1毫克/毫升CBDCA·的卡鉑普 來錠溶液中，測其在5 0°C下，充塡之氣體對其物理和化學安 定性的影響 經濟部中央榡率局負工消f合作社印衮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 儲存 期間 (週） CBD- CA 充塡 氣體 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 2 是 氮 6.35 7.53 74.8 無色 黑色 沈澱 2 是 空氣 5.94 9.68 95 無色 澄清 2 是 氧 5.98 9 .86 96.6 無色 澄清 4 是 氮 6.46 2 . 78 27.6 無色 黑色 沈澱 4 是 空氣 5.99 9.89 97.1 淡黃 澄清 本紙涑尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） B7五、發明説明（40) 表6 (續） 經濟部中央樣隼局貞工消f合作杜印袈 儲存 期間 (週） CBD- CA 充塡 氣體 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 4 是 氧 5.96 10.0 9 99.6 無色 澄清 8 是 氮 6.80 0.21 2 無色 黑色 沈澱 8 是 空氣 5.95 9.34 91.6 淡黃 澄清 8 是 氧 5.93 9.53 93.9 無色 澄清 8 否 氮 5.57 8.95 90.6 棕 椋色 沈澱 8 否 空氣 5.70 9.18 93 黃 澄清 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） A7 Β7 五、發明説明（41) 表6 (續） 經濟部中央標準局負工消費合作杜印袈 儲存 期間 (週） CBD- CA 充塡 氣體 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 8 否 氧 5.57 9 . 29 94.1 淡黃 澄清 16 是 氮 7 . 03 0.11 1.1 無色 黑色 沈澱 16 是 空氣 5.93 8.94 87.8 淡黃 澄清 16 是 氧 5.85 9.03 89 無色 澄清 16 否 氮 6.28 2.17 22 無色 黑色 及銀 白色 沈澱 . I n —'I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,-·1 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS Μ4规格（210Χ297公釐） 44 A7 B7 五、發明説明（42 表6 (續） 儲存 期間 (週） CBD CA 充塡 氣體 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 % 溶液 顏色 溶液 澄清 度 16 否 空氣 5.60 8.75 88 . 6 黃 略有 沈澱 16 否 氧 5.52 8.82 89.4 淡黃 澄清 ： ； ^1 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經鴻部中央標準局負工消f合作社印^ * 1 ，1 一環丁烷二酸： 3. 3毫升溶液置於6毫升式樣I (#4 5 1 5 )的玻璃 瓶中，以2 0公釐# 7 5 9鐵筅龍塞子封口，PH値以氫 氧化鈉調至6。 表5及表6强烈地顯示了容器塡充的空氣對於卡鉑普 來錠水溶液的物理和化學安定性有非常重重要的影響。若 因氮氣的通入使氧氣：卡鉑普來錠的比率降低，則溶液在 6 0。(：下儲存1至2週（表5 )或5 0°C下儲存4至1 6 週（表6 )內即可發現沈澱產生，這表示是—些不可溶的 分解產物造成的。 若溶液中含有CBDCA，則若容器以氮氣充塡，且 儲存於較高溫時，卡鉑普來錠的損失率較高，但除了深黑 未紙涞尺度通用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -濟部中央榡準局只工消斧合作社印袈 A7 B7 五、發明説明（43) 色的沈澱之外，上清液仍是無色的，這些沈澱應是鉑的氧 化物。 若溶液中不含CBDCA，且容器中充塡氮氣時，溶 液中可觀察到一種微細的，不太規則的棕色沈澱，其型態 很類似於溶液在較低的溫度（4至3 0°C)下保存1 8個 月之後所產生的—些寡聚化的產物。而如同表4中，不含 CBDCA的溶液，若充塡氮氣（不含氧）且在5 0°C下 儲存16週後，產生的銀及黑色沈澱，則明顯的是鉑的氧 化物和鉑金屬。 若卡鉑普來錠的溶液充塡的是空氣（5 0%容器體積 )，無論是否含CBDCA，則在5 0°C或6 0°C的儲存 條件下，可見其會比以氮氣充塡者產生較少的沈澱，且卡 鉑普來錠的剩餘量較高。另外，在探討CBDCA的濃度 效應時，我們也已知道含有1毫克/毫升的CBDCA， 且以空氣充塡容器空間的卡鉑普來錠，同樣也可避免沈澱 的產生且顏色較淡。 而無論CBDCA的存在與否，氧氣對於10毫克/ 毫升卡鉑普來錠的物理安定性有相當良好的作用，這可以 由表3及表4中看出：溶液在6 0°C下儲存8週或在5 0 °C時儲存1 6週存1 6週，只有輕微的顏色變化（淡黃） 且無任何沈澱產生。且無論C B DCA是否存在，比起以 空氣充塡者，氧氣使得卡鉑普來錠的剩餘量更高。 實施例3 :容器中塡充氣體的空間大小對於溶液的安定性 本纸張尺度適用申國國家揉準（CNS ) A4見格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -46 - A7 A7 經濟部中央標準局Κ工消f合作社印裝 B7 ____ 五、發明説明（44) · 的影響 我們也探討了在5 〇°C及6 0Ό下’容器中塡充氣體 的空間大小（即未裝瑱液體的部分）對於卡鉑普來錠的安 定性的影響。所用的溶液爲1 〇毫克/毫升的卡鉑普來錠 和1毫克/毫升的CBDCA，pH値以1 ON或1N的 氫氧化鈉調至6. 0，控制組的溶液爲不含CBDCA的 10毫克/毫升卡鉑普來錠溶液，pH値在5· 7左右。 所有的溶液以發泡或直接通入的方式維持1小時使飽 和空氣。之後，利用消毒的傑曼# 4 1 9 2，0 . 2微米 的濾過將溶液過濾至#〇 4 5 1 4/0 0惠頓1 0毫升的 玻璃瓶中（總容積爲1 4毫升）。液體的塡充量量爲2， 4 ，6 ，8 ，1 0 ，1 2毫升，剩餘的空間再以空氣充塡 。容器以氟樹脂塗布的塞子戴奇歐# 7 5 9塞住，再用 2 0公釐鋁封口劑密封。樣品分別在6 0 °C下儲存1 ，2 ，4 ，8週或5 0°C下儲存2 ，4 ，8 ，1 6週後分析。 表7 ，8即爲所得的資料，更長期的安定性是在較低 溫的條件（4 ，2 5，4 0 °C )下測試的，初期的樣品及 其儲存後之安定性，分別以物理和化學方法分析。 民紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞 ,ιτ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-47 - A7 _________B7 五、發明説明（45 ) ^ 表7 請 先 閱 讀 背 Sj 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 在pH爲6,濃度10毫克/毫升，± 1毫克毫升CBDCA的卡鉑普來 錠溶液中，測其在60°C下，充塡液體的體積大小對其物理和 化學安定性的影響（容器中充塡空氣，且溶液亦通入空氣） 订 經 濟 部 中 央 標 隼 為 % 工 消 f 合 作 社 印 袈 儲存 期 (週） CBD- CA 液體 充塡 體積 (mL ) pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 % 溶液 顏色 溶液 澄清 度 初始 狀態 是 2 6.24 9 .68 100 無色 澄清 ; f刀始 狀態 是 4 6 . 24 9.68 100 無色 澄清 初始 狀態 是 6 9 . 68 100 無色 澄清 初始 狀態 是 8 9 .68 — 100 無色 澄清 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4現格（210X297公瘦）.48 - A7五、發明説明（46 ) 表7 (續） 經濟部中央樣车局負工消f合作社印製 儲存 期 (週） CBD- CA 液體 充塡 體積 (niL ) pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 、 溶液 顏色 溶液 澄清 度 初始 狀態 是 10 6.24 9.68 100 無色 澄清 初始 狀態 是 12 6.24 9.68 100 無色 澄清 初始 狀態 否 2 5 . 67 9.88 100 無色 澄清 初始 狀態 否 4 5 . 67 9.88 100 無色 澄清 初始 狀態 否 6 5.67 9.88 100 無色 澄清 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（47 )' 表7 (續） 經濟部中央標準局負'工消费合作杜印震 儲存 期 (週） CBD- CA 液體 充塡 體積 (inL ) pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 初始 狀態 否 8 5 . 67 9.88 100 無色 澄清 初始 狀態 否 1 0 5.67 9.88 100 無色 澄清 初始 狀態 否 12 5 . 67 9 . 88 100 無色 澄清 1 是 2 6.32 9.55 98.7 無色 澄清 1 是 4 6.23 9.49 98.1 無色 澄清 1 是 6 6.20 9.48 98 無色 澄清 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -50 - ΑΊ ΑΊ 經濟部中央標準局工消费合作社印製 Β7 五、發明説明（48)' 表7 (續） 儲存 期 (週） CBD- CA 液體 充塡 體積 (mL ) pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 % 溶液 顏色 溶液 澄清 度 1 是 8 6.15 9.55 98 . 6 無色 澄清 1 是 10 6.19 9.44 97.5 無色 澄清 1 是 12 6.20 9.41 97 . 2 無色 澄清 1 否 2 5.72 9.82 99.5 黃 澄清 1 否 4 5.77 9.77 99 黃 澄清 1 否 6 5.73 9.77 98.9 黃 澄清 1 否 8 5.74 9.76 98.8 黃 澄清 1 否 10 5.74 9.83 99.5 黃 澄清 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙涑尺度適用中國國家標準（CNS ) 見格（210Χ 297公釐） -51 - 經濟部中央標羋局另工消f合作社印策 A7 B7 五、發明説明（49)' 表7(續） 儲存 期 (週） CBD- CA 液體 充塡 體積 (inL ) pH 卡鈾普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 1 否 12 5.77 9 .73 98.5 黃 澄清 2 是 2 6 . 22 9.31 96.2 淡黃 澄清 2 是 4 6.20 9.23 95.4 淡黃 澄清 2 是 6 6.20 9.21 95.2 淡黃 澄清 2 是 8 6.20 9.22 95.3 淡黃 澄清 2 是 10 6.19 9.13 94.4 淡黃 澄清 2 是 12 6.20 9.11 94.1 淡黃 澄清 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4現格（210X297公釐） -52 - A7 B7 五、發明説明（50 ) 表7(續） 經濟部中央標準局穷工消费合作杜印袈 儲存 期 (週） CBD- CA 液體 充塡 體積 (mL ) pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 2 否 2 5.75 9.54 96.6 黃 澄清 2 否 4 5.71 9.57 97 . 4 黃 澄清 2 否 6 5 . 59 9.48 96.0 黃 澄清 2 否 8 5.65 9.41 95.2 黃 澄清 2 否 10 5.58 9.37 94.8 琥珀 混濁 色 有沈 澱 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙浪尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2!0><297公釐） 53 B7五、發明説明（51 ) 表7 (續） 經濟部中央標莩局—工消f合作社印袈 儲存 期 (週） CBD- CA 液體 充塡 體積 (m L) pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 % 溶液 顏色 溶液 澄清 度 2 否 12 5.57 9.35 94.6 琥珀 混濁 色 有沈 澱 4 是 2 6.19 8.85 91.5 淡黃 澄清 4 是 4 6.20 8 .79 90 淡黃 澄清 4 曰 疋 6 6.22 8.81 91 淡黃 澄清 4 是 8 6.17 8.73 90.3 黃 澄清 4 是 1 0 6.17 8 .69 89 . 8 黃 澄清 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙汝尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐）

A

7 B 經濟部中央標孳局员工消费合作社印製 五、發明説明（52) 表7 (續） 儲存 期 (週） CBD- CA 液體 充塡 體積 (mL) pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 4 是 12 6.19 8.55 88.4 黃 澄清 4 否 2 5.72 9.16 92.8 黃 澄清 4 否 4 5.71 9.06 92.2 黃 混濁 稍有 沈澱 4 否 6 5.63 9.13 92 . 4 琥珀 混濁 色 稍有 沈澱 4 否 8 5.61 9.05 90.4 掠 沈澱 稍多 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） 55

A 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 五、發明説明（53 ) 表7(續） 儲存 期 (週） CBD- CA 液體 充塡 體積 (mL ) pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 4 否 10 5.66 8.87 89.8 棕 沈澱 稍多 澱 4 否 12 6.40 4.32 43.8 琥珀 黑及 色 銀色 沈澱 8 是 2 5.93 7.70 79.6 黃 澄清 8 是 4 5.92 7.69 79.5 黃 澄清 8 是 6 5.89 7.67 79.3 黃 澄清 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-0 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X 297公釐） 6 5

7 7 A B 五、發明説明（54) 表7 (續） 經濟部中央標輩局〇<工消費合作社印製 儲存 期 (週） CBD- CA 液體 充塡 體積 (mL ) pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 % 溶液 顏色 溶液 澄清 度 8 是 8 5 . 88 7.66 79.1 黃 澄清 8 是 10 5.86 7 . 45 76.9 琥珀 澄清 色 8 是 1 2 6.58 0 0 無色 黑色 沈澱 8 否 2 5.39 8.02 81.1 琥珀 稍有 色 沈澱 8 否 4 5.32 7.96 80.6 琥珀 稍有 色 沈澱 8 否 6 5.32 7.89 79.9 掠 沈澱 稍多 本紙涑尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公* ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經滴部中央標準局員工消f合作社印^ B7 五、發明説明（55)' 表7(續） 儲存 期 (週） CBD- CA 液體 充塡 體積 (m L ) pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顔色 溶液 澄清 度 8 否 8 5.26 7.76 78.5 棕 深掠 色沈 澱 8 否 10 6.43 0.68 6 . 9 無色 黑及 銀色 沈澱 8 否 12 6.43 0 0 無色 黑及 銀色 沈澱 CBDCA=1 ， 1一環丁烷二酸 •溶液置於1 0毫升式樣I玻璃瓶中，以2 0公釐鐵弗龍 塞子封口，P Η値以氫氧化鈉溶液調至6 ° (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -58 - 經濟部中央標準局負工消f合作杜印裳 A7 B7 五、發明説明（56 ) ’ 表8 在5 0°CpH爲6,濃度1〇毫克/毫升，± 1毫克毫升CBDCA的卡鉑 普來錠溶液中，裝塡液體的體稹大小對其物理和化學安定 性的影響（所充塡的是空氣）。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ——

-1T 儲存 期 CBD- CA 裝塡 液體 體積 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 2 是 2 m L 6.49 9.48 97 . 9 無色 澄清 2 是 4 m L 6.49 9 .53 98.5 無色 澄清 2 是 6 m L 6 . 48 9.55 98 . 6 無色 澄清 2 是 8 m L 6.31 9.52 98.4 無色 澄清 2 是 lOmL 6 . 29 9.53 98 . 5 無色 澄清 2 是 1 2 ra L 6.31 9.48 98 無色 澄清 2 否 2 m L 6.13 9.9 1 0 0.2 淡黃 澄清 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 59 -

A B7 五、發明説明（57) 表8 (績） 經濟部中央標孳局Μ工消费合作社印製 儲存 期 CBD- CA 裝塡 液體 體積 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顏色 溶昶 澄清 度 2 否 4mL 6.1 9.82 99.4 淡黃 澄清 2 否 6 m L 6 . 05 9 . 49 95.7 淡黃 澄清 2 否 8 ra L 5.92 9.79 99.1 淡黃 澄清 2 否 1 0 m L 6.02 9 . 8 99.2 淡黃 澄清 2 否 1 2raL 6 . 1 9.84 99.6 淡黃 澄清 4 是 2 m L 6.29 9.48 98 無色 澄清 4 是 4 m L 6.21 9.43 97.5 無色 澄清 4 是 6 in L 6.27 9.39 97.1 無色 澄清 本紙乐尺度適用中國國家揉隼（CNS ) A4C格（210X297公董） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 60 A7 B7 五、發明説明（58) * 表8 (續） 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裝 儲存 期 CBD- CA 裝塡 液體 體積 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 % 溶液 顏色 溶液 澄清 度 4 是 8 m L 6.32 9 .45 97.7 無色 澄清 4 是 1 OmL 6 . 03 9.5 98.2 無色 澄清 4 是 1 2inL 6.30 9.49 98.1 無色 澄清 4 否 2 πι L 6.10 9 .83 99.5 淡黃 澄清 4 否 4 m L 6.23 9.79 99.1 淡黃 澄清 4 否 6 m L 6.05 9.69 98.1 淡黃 澄清 4 否 8 m L 5.91 9.74 98.7 黃 澄清 4 否 1 OmL 5.98 9.71 98.3 黃 澄清 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ii格（210X 297公釐） n - I I— I ml - - 1 I - I ...... |人.- --I - - - .....- —I— — ... \―► - / - - i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -61 - A7 B7 五、發明説明（59)' 表8(續） 經濟部中央標準局負工消費合作社印51 儲存 期 CBD- CA 裝塡 液體 體積 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 4 否 1 2mL 5.94 9.71 98.4 黃 澄清 8 是 2 m L 6.22 9.09 93 . 9 淡黃 澄清 8 是 4 m L 6.20 9.10 94.1 淡黃 澄清 8 是 6 in L 6.17 9.09 93 . 9 淡黃 澄清 8 是 8 ra L 6.17 9.06 93.7 淡黃 澄清 8 是 1 OraL 6.15 9.05 93.5 淡黃 澄清 8 是 1 2mL 6.14 9.09 9 4 淡黃 澄清 8 否 2 m L 5.93 9.50 96.2 黃 澄清 8 否 4mL 6 . 06 9.29 94 黃 澄清 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -62 - A7 B7 五、發明説明（60) ’ 表8 (續） 經濟部中央標準局只工消费合作社印製 儲存 期 CBD- CA 裝塡 液體 體積 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 % 溶液 顏色 溶液 澄清 度 8 否 61 L 5.75 9.30 94.2 黃 稍有 沈澱 8 否 8 m L 5.66 9.39 95.1 黃 稍有 沈澱 8 否 1 OmL 5.63 9.34 94.5 琥珀 稍有 色 沈澱 8 否 1 2mL 5.62 9.34 94.6 琥珀 稍有 色 沈澱 16 是 2 m L 6.07 8 .67 89.6 淡黃 澄清 16 是 4 m L 6.07 8.67 89.6 淡黃 澄清 16 是 6 m L 6.07 8 . 66 89 . 5 淡黃 澄清 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 63

A 五、發明説明（61) 表8 (續） 經濟部中央標準局負' 工消費合作社印袈 儲存 期 CBD- CA 裝塡 液體 體損 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 16 是 8 m L 6.07 8.63 89 . 2 黃 澄清 16 是 1 OmL 6.10 8.65 89.4 黃 澄清 16 是 1 2mL 6.11 8.67 89.6 黃 澄清 儲存期（週）/°c 16/ 否 2 m L 5.56 9.08 92 黃 混濁 5 0°C 有沈 澱 16/ 否 4 m L 5.52 9.04 91.4 黃 稍有 5 0°C 沈澱 16/ 否 6 m L 5.47 8.96 90.7 黃 稍有 5 0°C 沈澱 木紙乐尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 A7 B7 五、發明説明（62 ) 表8(續） 儲存 期 CBD- CA 裝塡 液體 體稹 ^*·-- PH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 16/ 5 0°C 否 8 m L 5 _ 43 8.92 90 . 4 琥珀 色 沈澱 稍多 16/ 5 0°C 否 lOniL 5 . 41 8 .89 90 琥珀 色 沈澱 稍多 16/ 5 0°C 否 12iL 5.40 8.87 89.8 掠 沈澱 很多 、1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標隼局貞工消费合作社印袈 * 1 ，1 —環丁烷二酸 X溶液置於1 0毫升式馋I玻璃瓶中，以2 0公釐鐵弗龍 塞子封。p Η値以氮氧化鈉溶液調至6 ，容器之總容積 爲1 4毫升。 在5 0°C或6 0°C之下，對於1 0毫克/ ¾升的卡銷 普來錠水溶液（不加C B D C A，P Η値約5 . 7 )，其 產生的沈澱量，和液體在1 0毫升容器（最大的容積爲 i 4毫升）中所占有的量相關。當裝瑱液體的量增加（即 t紙乐尺度適用十國國家橾率（CNS)A4規格（2丨0X297公釐）_ 65 - 經濟部中央標準局K工消费合作社印震 A 7 B7 五、發明説明（63 ) 氧：卡鉑普來錠的量減少），其顏色深度及沈澱的量會增 加。這表示了卡鉑普來錠的安定性和氧的量（或比例）有 關，亦說明充塡的氣體對於安定性的影響。 表6的資料顯示若液體的量較多（即氧較少）至1 〇 一1 2毫升時，6 0°C儲存8週後，不含CBDCA的溶 液中，卡鉑普來錠的量明顯變少，且產生黑及銀色的沈澱 (表示有鉑的氧化物及金屬鉑產生）。 在沒有加入CBDCA的溶液中，無論裝塡液體的量 爲多少儲存於5 0°C或6 0°C下，都會有沈澱產生，只是 溫度較高或是裝塡的液體較多會使沈澱出現得較早，且量 亦較多。除了裝塡量達1〇-12毫升的樣品外，其餘發 生在5 0°C或6 0°C儲存條件的沈澱是棕色，一些寡聚混 合物的不規則狀沈澱。在許多分解的產物中，甚至可見到 一些少量的環形的，’maltesecrossf的晶體產生。 實施例4 : p Η値對於充塡空氣的溶液的影響對 pH對於10毫克/毫升卡鉑普來錠溶液的安定性的 影響亦被探討。每個樣品中都加入1毫克/毫升的 CBDCA，且以1N或1 ON的氫氧化鈉調整PH値爲 4 ，5，6 ，7 ，8。但由於卡鉑普來錠本身調整pH値 很困難，容易變爲其它化合物（如，加入塩酸即變爲順氯 氨鉑），故不加入CBDCA的溶液，我們並未探討pH 値的影響。 每種溶液均注入空氣達1小時，且以消毒的傑曼 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） n n I - -i I- I I— I -I I— I n I— I - ----- 11— 1— - - X» . 4 - i (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（64) 井4 1 9 2過膜過濾至已清洗的惠頓#〇 4 5 1 5/0 0 6毫升的玻璃瓶中。每個容器中均含3毫升卡鉑普來錠 $液（占50%的容器體稹），剩餘的體稹則充塡空氣。 容器以戴奇歐# 7 5 9氟樹脂塗布的塞子封住且以惠 〇公釐鋁封口劑封口，儲存在6 0°C下1，2，4， 8週及5 0°C下2 ，4 ，8 ，1 6週之後，測得的資料於 表9 〇 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局只'工消费合作社印¾ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ gy .

It件 * 83106692珑專利申請案中文说明書修正頁 - 〜月85年10 Λ* A7 B7 五、發明説明（65) 表9 乞 在10毫克/毫升的卡鉑普來錠，1毫克/毫升CBDC A的水溶液 中。 響 影 的 性 定 安 學 化 和 mil 理 物 其 對 值 氣 空 填 充 中 器 .容 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 儲存 條件 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘. 毫升 ％ 溶液 顏色 溶液 澄清 度 初始狀況 4. 02 10.43 100 無色 澄清 初始狀況 5.00 10.45 100 無色 澄清· 初始狀況 6.06 10.36 100 無色 澄清 初始狀況 7.06 10.24 100 無色 澄清 初始狀況 8.00 9.73 100 無色 澄清 1 週 6 0 °C 3. 82 9.41 90.2 淡黃 澄清 1 週 6 0。。 4. 89 10.3 98.6 無色 澄清 1 週 6 0 °C 5.9 4 10.1 97.5 無色 澄清 1 週 6 0 〇C 6.72 9.83 96 無色 澄清 1 週 6 0 °C 7.00 8. 92 91.6 無色 澄清 2 週 6 0 〇C 4.12 10.38 99.5 貝 澄清 2 週 6 0 °C 5.06 10.14 97. 1 淡黃 澄清 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ----------裝卜| (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印策 表9(續） 儲存 條件 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 % 溶液 顏色 溶液 澄清 度 2 週 6 0 〇C 6. 10 9.95 96.1 淡黃 渲清 2 週 6 0 °C 6. 70 9.53 93.1 淡黃 澄清 2 週 6 0 °C 6. 81 8.67 89. 1 淡黃 澄清 4週 6(TC 4. 30 9.24 8 8.5 琥珀色 澄清 4 週 6(TC 5. 12 9.62 92. 1 黃 澄清 4 週 6 0 〇C 6. 07 9.20 88.8 淡黃 澄清 4週 60〇C 6. 53 8.71 85. 1 淡黃 澄清 4 週 6 0〇C 6. 64 .7.59 77. 9 淡黃 澄清 8 週 6 0 °C 4. 54 9.43 90.4 棕 澄清 8週 60°C 5. 20 9.20 88. 1 琥珀色 澄清 8週 60。。 6. 03 8. 42 81.3 黃 澄清 8 週 6 0 °C 6. 44 7.98 77.9 zMl 只 澄清 8 週 6 0 °C 6. 56 7.14 73.4 琥珀色 澄清 2 週 5 0。。 4. 00 10.32 99 淡黃 澄清 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----------裝L-------訂-----^——旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（6巧 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 表9(續） 儲存 條件 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 % 溶液 顏色 溶液 澄清 度 2 週 5 0 °C 5.06 10.38 99. 4 無色 澄清 2週 50〇C 6.12 10.36 100 無色 澄清 2週 50。。 6.98 10.17 99.3 無色 澄清 2週 50°C 7. 49 9.60 98.7 無色 澄清 4 週 5 0°C 4.05 10.01 96 澄清 4 週 5(TC 5.03 9. 44 90.4 淡黃 澄清 4 週 5 0。。 6.09 10.03 96.8 無色 澄清 4週 5 0Ϊ 6.77 9. 75 95.1 無色 澄清 4 週 5 0°C 7.18 9.10 93.5 無色 澄清 8週 5(TC 4. 05 10.01 95.9 zMl 澄清 8週 50〇C 5.03 10.00 95.8 淡黃 澄清 8 週 5 0°C 6.09 9.81 94.8 無色 澄清 8週 50°C 6. 77 9.43 92.2 無色 澄清 8週 50°C 7.18 8.88 9 1.2 淡黃 澄清 1 6 週 5 0°C 4.53 9.73 93.3 琥珀色 澄清 1 6 週 5 0。。 5.16 9.67 92.6 黃 澄清 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） n. n ...... - - - - - - -- I - - .....1 LI I— 1*1 - - - . ..... 丁 ---- I . ; .-- n<' (請先閱讀背面之注意事項男填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（6” 表9 (續） 儲存 條件 pH 卡鉑普來錠 毫克/剩餘 毫升 ％ 溶.液 顏色 溶液 澄清 度 1 6 週 5 0。。 6.06 9.68 93.5 淡黃 澄清 1 6 週 5 0。。 6. 55 8.8 0 85.9 淡黃 澄清 1 6 週 5 0 T： 6.73 8.23 84.5 淡黃 澄清 (請先閲讀背面之注意事項4填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 *在6毫升式樣I玻璃瓶中裝填3 . 3毫升溶液，以2 0 公整鐵弗龍塞子塞住，且以氫氧化鈉溶液調至不同的 P Η值 在10毫克/毫升卡鉑普來錠，1毫克/毫升的 CBDCA水溶液中（50%容器體積乃充填空氣）， pH值對物理和化學安定性的影響列於表9 »無論其初始 的pH值爲何（由4至8)，所有的溶液在6 0 °C下儲存 8週或在5 0°C下儲存1 6週，都能維持澄清且無沈澱， 這也確定了 C B D C A對於物理的安定性有些正面的作用 〇 在較高溫的儲存條件下，初始pH值越低（= 4 )則溶液的顔色越深，而pH爲6 — 7之間者，其顏色最 淺》 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 、m ί Α7 ______Β7__ 五、發明説明（69)' 而化學安定性可由卡鉑普來錠剩餘的量看出，似乎在 p Η袖4向8漸增加時，剩餘量有些下降的趨勢（最明顯 的是5 0°C下儲存8及1 6週，和6 0Χ下儲存8週的數 據）。且在初始爲pH4至7間的溶液，其分解產物的 pH値幾乎不變（差別小於0. 5)。由這些物理和化學 方面的初步硏究，可知p Η値的範圍由4至7對於物理和 化學的安定性是最理想的。 總結果 此地的資料顯示C B D C A，通空氣或氧氣於容器中 ，以及維持容器中的部分空間（體積百分比由1〇%至 5 0 %或更高）充塡空氣或氧氣，會使卡鉑普來錠的溶液 可以保存，具有令人滿意的物理和化學安定性。這可以由 這些溶液只有較微的顏色變化（一般爲澄清，琥珀色，黃 色或綠色）以及略微的沈澱，甚至沒有沈澱看出。 Μ濟部中央標準局K工消费合作社印製 --J; m I - - - - - - I-^1 —I II ..... I 1 I - II (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 緩衝劑，或是P Η値的保持，以氫氧化鈉或是選擇性 的與CBDCA配合較好，CBDCA的濃度由卡鉑普來 錬量的5 - 4 0 %可抑制溶液顏色的改變及沈澱的形成。 對於那些如熟練的技術人員可能造成的合理變異，並 不偏離本發明的範圍。 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公廣）-72 -

Claims (1)

1. ?88 一ί——^申請專利範圍 --^*» ·· *dBoii 附件1 a : 第83 1 06692號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年5月修正 1 . 一種在化學上與物理上具有安定性的丙二酸根二 價鉑化合物可注射用抗腫瘤組成物，其包括： (a)約1至約20毫克/毫升的式（I )二價鉑化 合物， (R)nN (RJ)nN· 0 Pt

   經濟部智慧財產局0員工消費合作社印製 其中： R與R1各自選自氫，烷基， C 羥烷基或C 烷氧烷基， η是3 :且 X是環狀C 3_β烷基之殘基· (b )安定量之1 ，1 一環丁烷二羧酸或其鹸金屬ί备 類，其濃度爲0.25至約4毫克/毫升/ (c )足夠的pH值調節劑以使其pH值維持在約4 至約7間， (d ) —種藥學上可接受的載體， 混合後溶液中通入空氣或氧。 f------IT------.^ {請先閱讀背*之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）, ί ?88 一ί——^申請專利範圍 --^*» ·· *dBoii 附件1 a : 第83 1 06692號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年5月修正 1 . 一種在化學上與物理上具有安定性的丙二酸根二 價鉑化合物可注射用抗腫瘤組成物，其包括： (a)約1至約20毫克/毫升的式（I )二價鉑化 合物， (R)nN (RJ)nN· 0 Pt

   經濟部智慧財產局0員工消費合作社印製 其中： R與R1各自選自氫，烷基， C 羥烷基或C 烷氧烷基， η是3 :且 X是環狀C 3_β烷基之殘基· (b )安定量之1 ，1 一環丁烷二羧酸或其鹸金屬ί备 類，其濃度爲0.25至約4毫克/毫升/ (c )足夠的pH值調節劑以使其pH值維持在約4 至約7間， (d ) —種藥學上可接受的載體， 混合後溶液中通入空氣或氧。 f------IT------.^ {請先閱讀背*之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）, ί Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 2_如申請專利範圍第1項的組成物，其中PH值的 調節劑爲1，1一環丁烷二羧酸的鈉埴· 3.如申請專利範圍第1項的組成物，其中（d)係 選自：水，聚伸烷二醇（包含烷基），糊精水溶液 或其混合物· 4·如申請專利範圍第2項的組成物，其中（d)是 水β 5.如申請專利範圍第3項的組成物，其中（a)是 卡鉑普來錠* 6 . —種用於製備申請專利範圍第1墳在化學上與物 理上具有安定性的丙二酸根二價鉑化合物可注射用抗腫瘤 t 組成物之方法，包括： (1 )將申請專利範圍第1項所界定之式（I )丙二 酸根二價鉑化合物溶於載體中； (2) 將1 · 1 一環丁烷二羧酸或其鹸金屬鹽類加入 該丙二酸根二價鉑化合物的溶液裡； (3) 調整pH爲約4至約7;及 (4 )在溶液中通入空氣或氧· 7.如申請專利範圍第6項的方法，其中1,1一環 丁烷二羧酸或其塩類的使用量在約0. 25至約4毫克/ 毫升之間。 8 ·如申請專利範圍第6項的方法，其中最後的溶液 保存於封口的容器中，且其剩餘（不裝溶液）的體積爲 5 0 %或更多。 ^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) >1Τ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A84 岂 D8六、申請專利範圍 9 .如申請專利範圍第8項的方法，其中未裝溶液的 空間在未封口前，先通入空氣或氧氣· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 3