CN101090708A - 用于奥沙利铂溶液的塑料瓶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含奥沙利铂溶液的密封塑料瓶、包括所述塑料瓶的试剂盒及它们的制备方法。所述塑料瓶由例如环烯共聚物制成。

Description

用于奥沙利铂溶液的塑料瓶
本发明涉及用于肠胃外给药的含奥沙利铂溶液的塑料瓶。
奥沙利铂[顺式-草酸-(反式-1，2-二氨基环己烷)-铂(II)]，也称为L-OHP，是第三代铂络合物之一。奥沙利铂为细胞抑制剂，用于治疗卵巢、呼吸道、肝脏、乳房和睾丸的癌症或非何杰金氏淋巴瘤。其尤其用于有转移的结肠直肠癌的治疗。
奥沙利铂可作为冻干粉剂获得，将其在使用前不久转为溶液。含奥沙利铂的溶液通常用作输注液。
冻干粉剂具有以下缺点：
-冻干方法是相对复杂且昂贵的操作；
-冻干粉剂在给药前需要另外的制备步骤，也就是说用溶剂复制(reconstitution)；
-冻干粉剂的复制增加了微生物污染的风险；
-使用冻干粉剂具有在复制时产品不完全溶解因而存在颗粒的风险，存在颗粒是注射或输注所不允许的。
以下的奥沙利铂制剂在文献中被描述：
EP 0 774 963 B1公开了用于肠胃外给药的稳定的奥沙利铂溶液，其具有含量为1至5mg/ml的奥沙利铂，pH为4.5至6。该溶液储存于中性玻璃制成的瓶中(段落号0015)。
EP 0 943 331 B1描述了含有草酸或草酸盐作为缓冲剂的稳定奥沙利铂溶液。该溶液可被引入安瓿、玻璃小瓶(第8页，第10行)、输液袋或注射器中。该制剂的缺点是草酸具有一定的毒性。
WO 03/047 587公开了于适当的容器(第12页，第28行)中的含有乳酸或乳酸盐作为缓冲剂的稳定奥沙利铂溶液。
US 2003/0 109 515 A1描述了于适当的容器(段落号[0060])中的含有丙二酸或丙二酸盐作为缓冲剂的稳定奥沙利铂溶液。
EP 1 207 875 B1公开了具有于溶剂中的浓度为至少7mg/ml的奥沙利铂的稳定肠胃外溶液，所述溶剂包括选自1，2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖和肌醇的羟基化合物。作为容器，可使用多剂量瓶(权利要求6)、注射器、安瓿或输液袋。
WO 02/47 725描述了具有浓度为至少7mg/ml的奥沙利铂的稳定肠胃外溶液，该溶液已在低于110℃的温度下进行了热处理。多剂量瓶可用作容器(第4页，第5行)。
EP 11 211 17 B1描述了具有含奥沙利铂的“即用”溶液的输液袋。作为直接与奥沙利铂溶液接触的材料，聚丙烯尤其适合。输液袋具有在压力下可能爆裂的缺点。
WO 02/069 959描述了用于奥沙利铂水溶液的玻璃瓶，其表面积与体积比小于0.26。
根据药物制备安全条例，含奥沙利铂的制剂在储存期间不可以超过一定程度的分解。
相关现有技术的总结在下表中给出。
文件 优先权 瓶 袋
EP 0 774 963 B1  08.08.1994 玻璃细口瓶[0015]
EP 0 943 331 B1  25.02.1998 玻璃瓶[0054] 输液袋(小袋)[0032]
EP 1 121 117 B1  14.10.1998 塑料袋
EP 1 207 875 B1  30.08.1999 细口瓶[0024] 袋[0023]
WO 02/47 725  12.12.2000 细口瓶，第4页，第5行
WO 02/069 959  02.03.2001 flacon en verre权利要求1
US 2003/0 109 515  06.12.2001 容器(瓶？)[0049]、[0060] 容器(袋？)[0049]、[0060]
WO 03/04 587  06.12.2001 容器(瓶？)第12页，第28行 容器(袋？)第12页，第28行
本发明的目的是提供用于含奥沙利铂溶液的容器，在其中奥沙利铂在相对长的时间是稳定的。其生产应该是经济的。
令人惊奇地，已发现，塑料瓶尤其适合用于储存和处理奥沙利铂溶液。该更好的适用性归因于与玻璃容器相比在塑料瓶中的奥沙利铂溶液具有较低程度的分解反应。在玻璃瓶中，玻璃表面和溶液之间发生较强的相互作用，从玻璃中释放的离子加速了奥沙利铂的化学分解。例如，奥沙利铂溶液特别是分解形成草酸、形成二水合-二氨基环己烷-铂、其二聚体和铂(IV)络合物。
塑料瓶还不易破裂。因此，保护医生、药师和患者不被奥沙利铂污染。不同于玻璃瓶，塑料瓶不需要为避免破裂而为运输进行另外包装。此外，塑料瓶比玻璃瓶轻得多，因而提供了运输成本上的节约。
令人惊奇地，还已特别地发现，环烯共聚物的塑料瓶，如对例如EP 1 121 117 B1中的聚丙烯(段落号[0024])所知，即使在有或没有奥沙利铂溶液下高压灭菌时，也不释放金属催化剂或金属以及制备过程中的辅剂到损害奥沙利铂溶液的稳定性的程度。
用于塑料瓶的材料可以为聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、环烯共聚物(COC)或它们的混合物。所述环烯共聚物为乙烯和环烯的共聚物。合适的单体为未取代或取代的乙烯。环烯单体尤其来自双环戊二烯，同样可以为未取代或取代形式。环烯共聚物可以与聚丙烯、聚氯乙烯或聚偏二氯乙烯混合使用。优选使用取代乙烯和取代降冰片烯的高纯度环烯共聚物。它们可从Ticona公司以商品名Topas获得。它们以高断裂强度、透明度以及耐热、辐射和化学药品为特征。它们应当不含离子和重金属。可通过高压、环氧乙烷、伽马放射或电子放射来灭菌。例如，Topas 8007、6003和6015显示出比聚丙烯更低的对水蒸汽和氧的渗透性。
根据本发明的塑料瓶可为注射瓶(＝小瓶)、旋盖瓶(screw-closurebottle)或安瓿。
所述塑料瓶可具有圆柱形的形状或具有矩形的底部。注射瓶和旋盖瓶可包含的体积为1至1000ml。注射瓶的体积优选为2至100ml。安瓿可包含的体积为1至20ml。
所述塑料瓶可以是无色的或有色的。
图1显示可作为注射瓶使用的本发明的塑料瓶。
所述塑料注射瓶可作为单剂量或多剂量容器使用。
所述塑料注射瓶可以用橡皮塞密封。橡皮塞的合适材料为氯丁基或溴丁基橡皮塞。所述橡皮塞可提供有轻质金属如铝的卷边帽(crimped cap)。
所述旋盖瓶可以用如铝制的旋盖密封。
术语“奥沙利铂”包括顺式-草酸-(反式-1-1，2-二氨基环己烷)-铂(II)、其旋光异构体顺式-草酸-(反式-d-1，2-二氨基环己烷)-铂(II)以及它们的外消旋混合物。
奥沙利铂可以以10mg/m2体表面积至250mg/m2体表面积的剂量给予。优选的剂量为30至180mg/m2。
奥沙利铂可以以水溶液的形式使用。除注射用水之外的合适溶剂为糖溶液，包括例如乳糖、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、甘露糖醇和/或环糊精。另外，也可以使用含水混合物，其包括乙醇、甘油和/或聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇)。
奥沙利铂可以以1至15mg/ml，优选4至6mg/ml的浓度使用。根据本发明的含奥沙利铂溶液优选为含4至6mg/ml的浓缩液。
奥沙利铂溶液的pH值可以在2至6，尤其是3至4的范围内。
溶液的pH值可以用酸性有机或无机化合物来调节。合适的有机酸为例如柠檬酸、琥珀酸和抗坏血酸。可以使用的无机酸的实例是硫酸和硝酸。
于塑料瓶中的奥沙利铂溶液可以肠胃外使用，例如作为注射剂或输注液使用。该制剂优选经静脉内给予。所述奥沙利铂溶液可以为成品溶液的形式或浓缩液的形式。当使用奥沙利铂浓缩液时，浓缩液在作为注射剂或输注液给药前用载体溶液稀释。合适的载体溶液为注射用水以及糖溶液，包括例如乳糖、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖和/或甘露糖醇。优选使用5％葡萄糖溶液。
于塑料安瓿中的奥沙利铂溶液优选作为注射剂使用。
于塑料制注射瓶中的奥沙利铂溶液优选作为输注液使用。
优选使用于塑料注射瓶中的含奥沙利铂浓缩液，其作为输注液在给药前稀释。
含奥沙利铂的静脉内输注液可给药达5天。优选在2至6小时的时间内给予85至130mg/m2体表面积的剂量。
奥沙利铂溶液可通过以下方法制备：
-奥沙利铂溶于溶剂，优选注射用水中，
-任选地，用酸调节pH值
-溶液灭菌
-将溶液引入塑料瓶中
-密封塑料瓶
a)对于注射瓶，使用橡皮塞和卷边帽
b)对于旋盖瓶，使用旋盖
c)对于安瓿，通过熔封。
所述橡皮塞的合适材料为氯丁基或溴丁基橡胶，其也可以是经硅化处理的。所述橡皮塞可单独进行高压灭菌，并用于封口含无菌溶液的高压灭菌瓶。通常情况是将橡皮塞封口的整瓶进行高压灭菌，橡皮塞任选地被预先高压灭菌。
该方法可以使用或不使用惰性气氛。优选该方法在惰性气氛，例如氮气下进行。
溶液灭菌可通过过滤灭菌或热灭菌实现。热灭菌(＝高压灭菌)可以在温度至少121℃、压力至少2bar下进行，时间为至少15min。
本发明通过以下实施例进行更详细的解释，不过这些实施例不限制本发明的范围。
实施例1：
奥沙利铂浓缩液的组成：
奥沙利铂浓度 酸 pH值 塑料小瓶的材料
5mg/ml 柠檬酸 3.5 聚碳酸酯
制备步骤：
将奥沙利铂与一部分注射用水混合并搅拌至活性成分完全溶解。然后用柠檬酸调节pH值。然后引入注射用水，使达到终体积为1ml。将溶液过滤灭菌，然后引入聚碳酸酯制成的塑料小瓶中。将聚碳酸酯用橡皮塞和卷边帽密封。
实施例2：
奥沙利铂浓缩液的组成：
奥沙利铂浓度 酸 pH值 塑料小瓶的材料
6mg/ml 硫酸 3.3 环烯共聚物
制备步骤：
将奥沙利铂与一部分注射用水混合并搅拌至活性成分完全溶解。然后用硫酸调节pH值。然后引入注射用水，使达到终体积为1ml。将溶液过滤灭菌，然后引入环烯共聚物制成的塑料小瓶中。将它们用橡皮塞和卷边帽密封。
实施例3：
含奥沙利铂溶液的组成：
    内容物     量
    奥沙利铂     4mg
    注射用水     1ml
制备步骤：
将奥沙利铂与注射用水混合并搅拌至活性成分完全溶解。将溶液过滤灭菌，然后引入环烯共聚物制成的塑料小瓶中。将它们用橡皮塞和卷边帽密封。
实施例4：
将50mg奥沙利铂与一部分注射用水混合并搅拌至活性成分完全溶解。然后用柠檬酸调节pH值至pH＝3.5。然后引入注射用水，使达到终体积为10ml。将溶液引入环烯共聚物制成的小瓶中。将它们用橡皮塞和卷边帽密封，然后在至少121℃和约2bar下高压灭菌超过15min。
高压灭菌后，如以下数据所示，未观察到含铂化合物的分解。
储存条件 高压灭菌前 高压灭菌后
外观 澄清，无色 澄清，无色
杂质总量 0.14％ 0.17％

Claims (18)

1.含奥沙利铂溶液的密封塑料瓶。
2.根据权利要求1的密封塑料瓶，其由聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、环烯共聚物或它们的混合物制成。
3.根据权利要求2的密封塑料瓶，其由乙烯和环烯的环烯共聚物制成，或者含有乙烯和环烯的环烯共聚物。
4.根据权利要求3的密封塑料瓶，其由未取代或取代乙烯和未取代或取代环烯尤其是双环戊二烯或双环戊二烯衍生物的环烯共聚物制成，或者含有未取代或取代乙烯和未取代或取代环烯尤其是双环戊二烯或双环戊二烯衍生物的环烯共聚物。
5.根据权利要求4的密封塑料瓶，其由取代乙烯和取代降冰片烯的环烯共聚物制成，或者含有取代乙烯和取代降冰片烯的环烯共聚物。
6.根据前述权利要求之任一项的密封塑料瓶，其由聚丙烯、聚氯乙烯和/或聚偏二氯乙烯和环烯共聚物混合制成。
7.根据前述权利要求之任一项的密封塑料瓶，所述瓶为注射瓶(小瓶)、旋盖瓶或安瓿的形式。
8.根据权利要求7的密封塑料瓶，所述瓶用橡皮塞和卷边帽或用旋盖密封，或者所述瓶被熔封。
9.根据前述权利要求之任一项的密封塑料瓶，所述瓶为注射瓶形式，所述注射瓶为单剂量或多剂量容器的形式。
10.根据前述权利要求之任一项的密封塑料瓶，其包含水系奥沙利铂溶液。
11.根据前述权利要求之任一项的密封塑料瓶，其包含浓缩液形式的奥沙利铂溶液。
12.根据前述权利要求之任一项的密封塑料瓶，其包含pH值为2至6，尤其为3至4的水系奥沙利铂溶液。
13.根据权利要求12的密封塑料瓶，所述奥沙利铂溶液的pH值已经用一种或多种酸性无机或有机化合物，尤其是用硫酸、硝酸、柠檬酸、琥珀酸和抗坏血酸中的一种或多种化合物或它们的混合物调节。
14.根据前述权利要求之任一项的密封塑料瓶，所述瓶在惰性气体气氛下保持奥沙利铂溶液。
15.输注用试剂盒，其包括
-前述权利要求之一的含奥沙利铂溶液的密封塑料瓶，其为注射瓶形式，
-任选的含载体溶液的容器，其量以预定稀释比例与所述奥沙利铂溶液相对应，
-任选的用于将所述奥沙利铂溶液引入所述载体溶液中的注射器，
-任选的用于压力平衡的具有开口的管，和
-任选的静脉留置导管。
16.注射用试剂盒，其包括
-前述权利要求之一的含奥沙利铂溶液的密封塑料瓶，其为注射瓶形式，和
-任选的注射器。
17.塑料瓶作为用于奥沙利铂溶液的容器的用途，所述塑料瓶由聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、环烯共聚物或它们的混合物制成。
18.权利要求1至15之任一项的含奥沙利铂溶液的密封塑料瓶或权利要求16的试剂盒的制备方法，其中
-使用由聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、环烯共聚物或它们的混合物制成的塑料瓶作为容器，
(i)
-将所述塑料瓶高压灭菌，
-然后用灭菌的奥沙利铂溶液装填所述塑料瓶，所述装填任选地在惰性气体气氛下进行，和
-密封装有所述奥沙利铂溶液的塑料瓶。
(ii)或者
-用奥沙利铂溶液装填所述塑料瓶，所述装填任选地在惰性气体气氛下进行，
-密封装有所述奥沙利铂溶液的塑料瓶，和
-将经装填的塑料瓶高压灭菌。
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