CN101801198A - 稳定化的吡铂剂型 - Google Patents
稳定化的吡铂剂型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101801198A CN101801198A CN200880022248A CN200880022248A CN101801198A CN 101801198 A CN101801198 A CN 101801198A CN 200880022248 A CN200880022248 A CN 200880022248A CN 200880022248 A CN200880022248 A CN 200880022248A CN 101801198 A CN101801198 A CN 101801198A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- formulation
- pyrrole platinum
- platinum
- pyrrole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 28
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims description 22
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 title claims description 19
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title description 3
- KTZZOLYIDGWIDE-UHFFFAOYSA-N platinum 1H-pyrrole Chemical compound [Pt].N1C=CC=C1 KTZZOLYIDGWIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 190
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 92
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 79
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 73
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 72
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 56
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 56
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 45
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 241000370738 Chlorion Species 0.000 claims description 37
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 34
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 34
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 32
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 31
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 31
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 30
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 30
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 235000016408 Podocarpus macrophyllus Nutrition 0.000 claims description 21
- 244000162450 Taxus cuspidata Species 0.000 claims description 21
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 claims description 21
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 21
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 21
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 20
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 19
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 19
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 14
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 13
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 11
- -1 polypropylene Polymers 0.000 claims description 11
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 8
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 8
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 claims description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 8
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 8
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 7
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 7
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 7
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 claims description 7
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 claims description 6
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 claims description 6
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 6
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 claims description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 4
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 208000035805 Aleukaemic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014761 nasopharyngeal type undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 claims 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 19
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 9
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 8
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 7
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 6
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 5
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 5
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 4
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 4
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 4
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 3
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 3
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 3
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- DHMYGZIEILLVNR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione;1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 DHMYGZIEILLVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036647 Medication errors Diseases 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- QCLRUNIZLOTOPA-UHFFFAOYSA-N [Pt].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound [Pt].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl QCLRUNIZLOTOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000001967 antemetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 238000011396 initial chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 2
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003711 photoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 229920006327 polystyrene foam Polymers 0.000 description 2
- MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M potassium;5-chloro-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one;4,6-dioxo-1h-1,3,5-triazine-2-carboxylate;5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [K+].OC1=CC(=O)NC=C1Cl.[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 2
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940061532 tegafur / uracil Drugs 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMWDYLYNWRFEMR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1.CC1=CC=CC=N1 NMWDYLYNWRFEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 201000005488 Capillary Leak Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJXCSUPSNFXNE-QRZOAFCBSA-N N-acetyl-4-(N-acetylglucosaminyl)muramoyl-L-alanyl-D-isoglutamine Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PIJXCSUPSNFXNE-QRZOAFCBSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 240000005578 Rivina humilis Species 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018259 Solanum vestissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000002825 Solanum vestissimum Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031932 Systemic capillary leak syndrome Diseases 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031320 Teratogenesis Diseases 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229940124674 VEGF-R inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- YMNCVRSYJBNGLD-KURKYZTESA-N cephalotaxine Chemical class C([C@@]12C=C([C@H]([C@H]2C2=C3)O)OC)CCN1CCC2=CC1=C3OCO1 YMNCVRSYJBNGLD-KURKYZTESA-N 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229920000840 ethylene tetrafluoroethylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- UHGIMQLJWRAPLT-UHFFFAOYSA-N octadecyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O UHGIMQLJWRAPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZLLOIFNEEWYATC-XMUHMHRVSA-N osaterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)OC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 ZLLOIFNEEWYATC-XMUHMHRVSA-N 0.000 description 1
- 229950006466 osaterone Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229940026778 other chemotherapeutics in atc Drugs 0.000 description 1
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 1
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 1
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010130 tamibarotene Drugs 0.000 description 1
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000314 transition metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
本发明提供了一种用于稳定吡铂水溶液的方法。这类溶液特别适用于制备用于口服给药或静脉给药的吡铂单位剂量。
Description
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2007年6月27日提交的美国临时申请60/946,639、2008年2月8日提交的美国临时申请61/027,388和2008年5月21日提交的美国临时申请的61/055,071优先权,所有上述申请的全部内容均通过引用的方式纳入本文。
背景技术
吡铂(picoplatin)是一种新一代有机铂药物,它对于多种恶性肿瘤的治疗都具有良好前景,所述恶性肿瘤包括那些对原先的有机铂药物(例如顺铂或卡铂)已经具有抗性的恶性肿瘤。吡铂对于多种癌症或肿瘤的治疗都展现出良好前景,所述癌症或肿瘤包括小细胞肺癌、结肠直肠癌和激素抵抗性前列腺癌。
吡铂的结构为:
其命名为顺式-氨络二氯(2-甲基吡啶)铂(II),或为[SP43]-氨络(二氯)(2-甲基吡啶)铂(II)。该化合物为二价铂的平面复合物,该二价铂为四配位并具有三种不同的配体类型。其中两个配体为阴离子性,另两个为中性;这样使得吡铂中的铂带+2电荷,吡铂本身为中性化合物,并不需要存在抗衡离子。其名称“吡铂”指的是该分子中含有α-皮考啉(2-甲基吡啶),该名称已经过美国药名委员会(USAN)、英国药名委员会(BAN)和国际非专利药名委员会(INN)的批准。吡铂在文献中还被称为NX473、ZD0473和AMD473,公开于美国专利No.5,665,771、6,518,428和PCT/GB01/02060。
公知的是平面四配位的铂(II)复合物容易被氧化,例如与氯形成八面体Pt(IV)复合物。另外还公知的是,平面的铂(II)复合物会被多种亲核试剂(例如卤化物、胺类和含硫化合物,在某些条件下所述亲核试剂还可能为水)轴向攻击,从而发生配体取代反应。因此,虽然在避光条件下,吡铂在纯的状态下比较稳定,但是在某些条件下(例如存在亲核分子的条件下)仍会发生降解,特别是在溶液中时。已知吡铂可以通过形成水合复合物而分解,所述水合复合物是通过用水代替一个氯离子而产生的。参见Advanced Inorganic Chemistry,F.Albert Cotton andGeoffrey Wilkinson,Second Revised Edition(1966)and later editions,Interscience Publishers。据信吡铂在给药后会在患者体内经历一定程度的代谢转化,从而通过对两个氯离子配体之一的取代而形成两种不同的水合形式。中性的水分子取代氯阴离子会导致生成阳离子性物质,这种阳离子性物质具有反应活性,会与细胞DNA相互作用导致交联,并最终导致细胞死亡。还已知吡铂在存在某些过渡金属氧化物(例如二氧化钛和氧化铁)的条件下也不稳定。
吡铂在水中的低稳定性、对光和某些金属盐的不温性、毒性和致畸性均对制备有效液体剂型构成了障碍。因此,仍然需要可同时用于非消化道给药和口服给药的吡铂的有效且稳定的剂型。
发明内容
本发明涉及抗癌药物吡铂的稳定液体剂型,用于制备本发明剂型的方法,以及使用本发明的剂型的方法。本发明的剂型可适用于非消化道给药或适用于口服给药。
本发明的多个实施方案提供了用于吡铂的剂型,其中稳定了吡铂防止其水解降解。在多个实施方案中,可药用形式的氯离子存在于吡铂的pH经过调整的水溶液中,所存在的氯离子的浓度足以减少吡铂的水解讲解。在多个实施方案中,所存在的氯离子的浓度为至少约9mM。在多个实施方案中,氯离子可由可药用盐酸盐提供,例如氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙或它们的组合。或者,氯离子可由盐酸提供。所述剂型的pH可通过用用盐酸和氢氧化钠滴定来加以调整。
本发明的多个实施方案提供了用于制备吡铂的稳定水性剂型的方法。在多个实施方案中,本发明的方法包括将包含在适合盐中或者酸形式的氯离子溶解到吡铂的水溶液中,其中氯离子的量可有效水溶液中的吡铂以防止例如水解降解。氯离子有效浓度不低于约9mM。氯化物的浓度范围最高可达至少约155mM(等渗的)或更高。所述有效的氯离子浓度可以通过在溶液中存在至少约0.05wt%氯化钠来实现,所述氯化钠的浓度范围最高达约0.9%(等渗的)或者甚至更高,只要所使用的浓度是无毒的。在多个实施方案中,可使用含有2-5wt%氯化钠的水溶液,在使用前加以稀释或者直接输注。可以将氯化钠以盐形式加入到溶液中,或者可以通过加入适合量的盐酸并且使用氢氧化钠溶液滴定来原位制备氯化钠。还可以使用氯离子的其他来源。
本发明的多个实施方案提供了包含小瓶、输液袋或注射器的试剂盒,含有本发明的剂型或由本发明的方法制备的剂型。所述试剂盒还包括说明材料和可用于给予所述剂型的附件。
本发明的多个实施方案提供用于治疗有需要的患者体内癌症的方法,所述方法包括将本发明的吡铂的稳定剂型或者由本发明方法制备的吡铂的稳定剂型以有效量给予所述患者。所述患有癌症的患者是未接受过化疗的,或者之前已经接受过被证明对控制该患者的癌症无效的治疗(癌症治疗或放射)。在多个实施方案中,所述剂型可以是非消化道给予的(例如通过静脉输注)或者是口服给予的。在多个实施方案中,所述癌症可以是顽固性肺癌或进行性肺癌(小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC))、乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肾细胞癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、间皮癌、卵巢癌、肉瘤如平滑肌肉瘤、胸腺癌、胰腺癌、腹膜癌或前列腺癌。在多个实施方案中,在不同给药方案中可以将所述稳定的吡铂剂型与其他抗癌剂一起给予患者。在多个实施方案中,所述稳定的吡铂剂型不会导致严重的神经疾病副反应,或者仅会导致低水平的神经疾病,即1级或2级神经疾病,仅是或偶尔发生精神疾病。
具体实施方式
在多个实施方案中,对所述稳定剂型中氯离子的浓度(例如以氯化钠形式提供的)进行选择以使得水溶液中氯离子的浓度足以减少吡铂的降解,所述吡铂的降解是通过氯离子的损失以及转化为水合复合物进行的。如下文所示,人们相信吡铂在存在水的情况下会经历一个水解反应,产生降解产物,例如下文所示的被命名为“Aquo1”和“Aquo2”的那些降解产物。
本发明的发明人相信氯离子的存在所起的作用是通过驱动反应平衡向左(如通过质量作用效应)从而稳定吡铂。在多个实施方案中,所存在的氯离子的浓度为至少9mM,相当于在溶液中氯化钠的浓度为约0.05wt%。所存在的氯离子的浓度范围最高至约155mM,或者约0.9wt%NaCl(等渗浓度),或者可选地至高于约155mM的浓度(高于等渗浓度),只要所使用的浓度对患者没有毒性。例如,在某些制剂中所存在的氯化钠的浓度为约1-5wt%,例如2.5-3wt%。
在多个实施方案中,本发明的稳定的吡铂溶液可通过以下方法来制备:将适合量的吡铂溶于水中并且提供有效量的氯离子。在多个实施方案中,可以用例如盐酸和氢氧化钠将溶液的pH调节至例如约5.5至6.0。可以将处于任何适合物理形式的吡铂溶于水中。例如,可将将微粉化粉末形式的吡铂加入至水溶剂中。所述微粉化粉末可以包括平均直径小于约10μ的无定形吡铂颗粒,例如直径为约2至5μ。这些微粉化吡铂颗粒可以通过多种方法来制备,例如喷射研磨、冻干或微晶结晶。可以获得约0.5至1.1mg/ml的吡铂水溶液,所述水溶液是通过加入有效量的氯离子来加以稳定的,所述氯离子为例如氯化钠或氯化钾或氯化镁的形式,或者为其中阳离子反离子不会明显与吡铂反应的任何氯离子的可药用形式。可以使用例如盐酸和氢氧化钠溶液将所述溶液的pH调节至例如约5.5至6.0。
吡铂为具有上文所示的分子式的顺式二氯异构体。这种等渗形式基本上不含反式异构体,例如所述吡铂可以为至少99.9%异构体纯(isomerically pure)。选择用于制备所述顺式异构体的合成方法以产生至少具有该纯度的顺式异构体。参见美国专利6,518,428。或者,可以对较低异构体纯的吡铂进行纯化以除去任何大量的反式异构体。
本发明的发明人意外地发现,在吡铂水溶液中存在氯离子(例如浓度相对较低的溶解的氯化钠,所述浓度不低于约0.05wt%)可以减少吡铂在水溶液中转化为水合的、脱氯形式化合物的转化量或转化率。无论来自任何来源,溶液中所存在的氯离子的浓度应不低于约9mM。在pH为5.8或更低的吡铂溶液中,在所存在的氯离子浓度处于该范围内的情况下,与不存在氯离子时吡铂的转化量或转化率相比,吡铂转化为Aquo1和Aquo2形式的转化量或转化率降低。例如,在本发明的剂型中,所存在的Aquo1占所存在的总溶解吡铂的量不超过约2.5wt%,而所存在的Aquo2占总溶解吡铂的量不超过约2wt%。对于0.075wt%的吡铂溶液,这些值相当于水溶液中Aquo基团的浓度分别为约0.002wt%和约0.0015wt%。换言之,在存在不少于约0.5wt%NaCl的情况下,在pH5.8时,所述两种异构体单-脱氯复合物[(氨络)(氯代)(水合)(2-甲基吡啶)]Pt(II)的总量不超过总溶解吡铂量的约4.5wt%,这明显低于在不存在加入的氯离子情况下形成的所述单-脱氯复合物的量。
本发明的发明人已经发现溶液的pH可以被维持在约6或更低,例如维持在pH 5.0至6.0,或者甚至更低。在多个实施方案中,吡铂溶液不包含有机酸。例如,所述溶液可以包括HCl和NaOH以将pH调节至所需的点,并且在溶液中提供氯离子以达到稳定效果。在该pH下,所述溶液的生物活性没有受到不利影响,并且所述溶液在贮藏时是稳定的。如果使用较低的pH值(例如pH 2至4)来储存吡铂,则可以在将其给予患者之前将pH升高至较接近生理pH,例如通过使用无机碱如氢氧化钠进行滴定。
所述剂型可以包括,在一个容器中含有一种无菌水溶液,所述水溶液包括:(a)预定量的溶解的吡铂;(b)水;和(c)其量可有效稳定所述吡铂的氯离子(如以NaCl形式存在)。例如,可以使用吡铂相容性试剂来调节pH,如NaOH/HCl。溶液的pH可以通过以下方式来调节,即使用可药用无机碱(如NaOH)来滴定含HCl的溶液。
本发明的吡铂剂型可用于治疗癌症,如可用吡铂治疗的实体瘤,例如顽固性肺癌或进行性肺癌(小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC))、乳腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肾细胞癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、间皮癌、卵巢癌、肉瘤如平滑肌肉瘤、胸腺癌、胰腺癌、腹膜癌或前列腺癌。所述剂型可以为非消化道给药或者可以为口服给药。所述剂型可以与其他抗癌剂组合使用。所述剂型可以用于癌症的辅助治疗或第一线治疗(即给予未接受过化疗的患者),或者可用于癌症的第二或第三线治疗(即当使用铂或非铂试剂的初始化疗疗程已经无法使得癌症减轻时,例如当初始的化疗对所述癌症不限疗效时或者当所述癌症在随后的一个或多个化疗疗程后进行发展时)。作为副作用,吡铂不会导致严重的神经疾病或者偶发的精神疾病,又或者仅会导致较低水平的神经疾病;吡铂不会导致3级或更高级的神经疾病。
下表中示出了一种这类适用于静脉注射的溶液的组成,所述溶液被置于一个所述剂型的实施方案的200mL容器中。
表1.吡铂静脉输注液的定量组成
其他适合的渗涨度调节剂如MgCl2、CaCl2、KCl等,或者非离子的渗涨度调节剂如碳水化合物和糖醇等可用于替代氯化钠或者与氯化钠一起加入。所存在的氯化钠至少为约0.05wt%(9mM氯离子;0.05wt%NaCl=8.5mM NaCl:计算的0.05gm/100mL水->0.5gm/L;MWNaCl=58.5;0.5/58.5=0.0085M=约9毫摩(mM)),以产生吡铂稳定作用,但是可以使用包含或不包含氯离子的物质来进行渗涨度调节以产生适用于IV给药的等渗溶液。当氯化钠是唯一的渗涨度调节剂时,其浓度可以为约0.9wt%(即约154mM)以产生适用于IV给药的等渗溶液。或者,所存在的氯化钠的浓度也可以高于约0.9%。对于IV给药,氯化物的浓度可以较低并且渗涨度的调节可以用其他化合物来进行,如非离子化合物例如碳水化合物或糖醇。例如,可以使用糖醇(如甘露糖醇或山梨糖醇)来调节渗涨度。对于适用于口服给药的组合物,不需要调节渗涨度,并且只要所存在的氯离子浓度为至少约9mM(0.05wt%NaCl)则不必含有其他成分。
本发明还提供了通过冻干所述含有吡铂、氯离子源和另一种稳定剂的溶液而制备的固体组合物,所述另一种稳定剂如糖醇,例如甘露糖醇、山梨糖醇等。所述组合物是稳定的,并且可以使用水来重组以产生IV输注溶液或者适用于口服给药的溶液。可用于IV输注的溶液可以是等渗的。冻干本发明的剂型或者从其中除去水可以提供一种这样的组合物,所述组合物在贮藏时高度稳定,但是却很容易通过再加入水而被重溶至所需的浓度。
容器和水均不含显著量的铝和/或过度金属盐以及其他化合物,所述化合物可以复合并且/或者降解或降低吡铂的活性。
用于本发明剂型的适合容器包括玻璃输注小瓶(例如标称150至225mL的小瓶,如200mL的小瓶)、由相容性塑料(如乙烯-醋酸乙烯共聚物)构成的输注袋,或者适用于所述溶液的静脉给药的聚丙烯注射器。在本发明的另一个实施方案中,所述容器还被封装或包装在不透光套中。构成所述容器的玻璃或聚合物还可以是有色的(例如琥珀色)以提供进一步的防护,避免暴露在光下。因此,本发明的多个实施方案提供了一种包含小瓶、输液袋或注射器的试剂盒,如上文所述,含有本发明的剂型或由本发明的方法制备的剂型。所述试剂盒还可以包括说明材料。
如果将本发明的剂型的溶液贮藏或维持在约0.5至40℃下,则其是稳定。该溶液可以在约20至25℃(约68至77°F)下贮藏,但是也可以在较低温度下贮藏,例如在约4至8℃的冰箱温度下,优选地在惰性气氛下贮藏。类似地,所述冻干或者脱水的组合物可以在这些温度下贮藏,并且也可以在零下温度(摄氏)下贮藏以提供甚至更高的随时间稳定性。
所述剂型可以是无菌的,并且可以不含可与吡铂反应并且干扰其生物活性的防腐剂或抗微生物剂,如亚氯酸盐、二氧化氯、对羟苯甲酸酯或季铵盐。
在本发明的另一个实施方案中,本发明的剂型被封装在带有说明材料的包装中,所述说明材料(例如纸标签、标签、光盘、DVD、磁带等)是关于给予所述剂型以治疗SCLC的。例如,所述说明材料包括以下标签,所述标签描述/指导使用所述已经被负责管理药物的政府机构批准的剂型。
本发明还提供了一种适用于单个疗程的试剂盒,包括两个或多个(例如2至3个)如上文所述被封装在包装材料中的容器,所述包装材料例如适用于保护瓶子免遭碰撞、光照、极限温度等等的聚苯乙烯泡沫包装。所述试剂盒还可以包括说明材料、标签材料等,以及可用于给予所述容器内容物的附件,如适用于IV给药的管子、阀(valve)、针等。本发明还提供了包装一个在适用于运输的包装中的多个试剂盒,例如适用于两个疗程,每个疗程三个容器。
所述试剂盒还包括一个或多个装有另一种铂或非铂抗癌药物和/或辅剂(如增强剂(亚叶酸)、救援剂(叶酸盐)、止吐剂(帕洛诺司琼))的溶液的容器。所述第一个容器(吡铂)和第二个容器可使用流体给药的方法,以使得可以将两个容器中的溶液同时给予癌症患者。
在多个实施方案中,所述另一种抗癌剂可以是吉西他滨、盐酸多柔比星脂质体、聚乙二醇化多柔比星脂质体、长春瑞滨、紫杉醇、托泊替康、紫杉萜、多烯紫杉醇/泼尼松、5-氟尿嘧啶/亚叶酸、依托泊苷、贝伐单抗、西妥昔单抗、培美曲塞、氨柔比星或者它们的组合。给予所述另一种抗癌剂的给药剂量、给药频率和给药持续时间应当是可以与吡铂的给药剂量、给药频率和给药持续时间一起有效的为患者提供有益效果。
在多个实施方案中,本发明提供了一种用于治疗癌症的方法,包括给予癌症患者本发明的剂型或有本发明的方法制备的剂型,其给药量、给药频率及治疗持续时间可有效地为患者提供有益效果。例如,所述剂型可以经口服给予所述患者,或者所述剂型可以经静脉给予所述患者。所述患者可以是为接受过化疗的或者所述患者可以是之前已经接受过化疗的。所述癌症可以包括顽固性肺癌或进行性肺癌(小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC))、结肠直肠癌、乳腺癌、头颈癌、肾细胞癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、间皮癌、卵巢癌、肉瘤如平滑肌肉瘤、胸腺癌、胰腺癌或前列腺癌。
在多个实施方案中,本发明提供了一种用于治疗癌症的方法,包括将至少一种吡铂的液体单位剂型非经消化道地(通过注射或输注)给予患有癌症的人以在一个或多个治疗周期中提供治疗有效量的吡铂。吡铂可以与至少一种铂或非铂抗癌剂组合(之前、之后或同时)给药,其可以经口服给予或者非经消化道给予。
在多个实施方案中,吡铂的稳定剂型可以经口服给予。吡铂可以与至少一种铂或非铂抗癌剂组合(之前、之后或同时)用于治疗癌症,其可以为口服给药或者非经消化道给药。可以观察到吡铂与其他抗癌剂之间的加和效应,其中每种试剂的治疗效果加起来使效力成比例的增加。可以观察到吡铂与其他抗癌剂之间的协同效果,其中所述治疗的组合效力高于这两种试剂效力之和。
在本发明的多个实施方案中,提供了一种用于治疗癌症的方法,所述癌症例如肺癌包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌(kidney cancer)、膀胱癌、肾癌(kidney cancer)、胃和其他胃肠(GI)癌、间皮瘤、黑素瘤、腹膜淋巴上皮瘤、子宫内膜癌、成胶质细胞瘤、胰腺癌、子宫颈癌、睾丸癌、卵巢癌、结肠直肠癌、食管癌、子宫癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胸腺癌、乳腺癌、头颈癌、肝癌、肉瘤包括卡波济氏肉瘤、类癌瘤、其他实体瘤、淋巴瘤(包括非霍杰金淋巴瘤、NHL)、非白血性白血病、骨相关癌,以及其它在下文中引用的专利和专利申请中公开的癌症。例如,本发明的方法可以作为第一线疗法用于治疗小细胞肺癌(SCLC)、激素抵抗性前列腺癌(HRPC)、结肠直肠癌或卵巢癌,或者本发明的方法可以用于治疗初始疗法已不限显疗效,或者对初始疗法有反应但是在初始疗法停止后又发展的SCLC、激素抵抗性前列腺癌(HRPC)、结肠直肠癌或卵巢癌。在多个实施方案中,所述稳定的吡铂剂型可以作为唯一的化疗抗癌剂给予,给药间隔为约3至6周,其中至少给药两次。或者,如下文所述,可以将其他化疗剂和/或放射疗法与所述吡铂剂型一起给予。
例如,其他抗癌药剂可以包括但不限于,紫杉烷(例如紫杉醇或紫杉萜)、酪氨酸激酶和/或生长因子受体抑制剂如VEGFR抑制剂(例如抗体,如单克隆抗体贝伐单抗()、曲妥单抗()、帕尼单抗(panitumumab)()或西妥昔单抗();a三尖杉碱类似物(依立替康)、西地尼布(也被称为AZD2171)()、埃罗替尼()或舒尼替尼()、抗代谢药(卡培他滨、吉西他滨或者带有或不带有亚叶酸的5-FU)、PK抑制剂(例如甲苯磺酸索拉非尼,)、达沙替尼()、吉非替尼()、伊马替尼()、拉帕替尼()、蒽环类抗生素(氨柔比星、多柔比星或脂质体多柔比星)、长春花生物碱或烷化剂,包括美法仑和环磷酰胺。或者,所述其他药剂为不含铂的试剂,可以经筛选以用于治疗癌症并发症或用于减轻受试者的治沙一种癌症症状,例如西罗莫司或雷帕霉素()、地塞米松()、盐酸帕洛诺司琼()、阿瑞匹坦()、奥坦西隆()、格拉司琼()或放射。
下表1中列出了可口服给予的抗癌药剂。
表1.可口服给药试剂
六甲蜜胺 | 依西美坦 | 拉帕替尼 | 它莫西芬 |
阿那格雷 | 法倔唑 | 来那度胺 | 替加氟/尿嘧啶 |
阿纳托唑(ZD1033) | 非那雄胺 | 来曲唑 | 替莫唑胺 |
贝沙罗汀 | 氟达拉滨 | 奥沙特隆 | 沙利度胺 |
比卡鲁胺 | 吉非替尼 | 多糖K | 托泊替康 |
卡培他滨 | GMDP | 泼尼莫司汀 | 托瑞米芬 |
氯甲双磷酸 | HMPL 002 | S1(吉美嘧啶/奥替拉西/替加氟) | 曲奥舒凡 |
阿糖胞苷十八烷基磷酸盐 | 羟基脲 | 索布佐生 | 曲洛司坦 |
达沙替尼 | 伊班膦酸 | 索拉非尼 | 乌苯美司 |
度他雄胺 | 依达比星 | 舒尼替尼 | 长春瑞滨 |
埃罗替尼 | 伊马替尼 | 他米巴罗汀 | 伏立诺他 |
可口服的活性抗癌剂包括六甲蜜胺(烷基化试剂)()、卡培他滨(抗代谢剂)()、达沙替尼(TK抑制剂)()、埃罗替尼(EGF受体拮抗剂)()、吉非替尼(EGF抑制剂)()、伊马替尼(TK抑制剂)()、对甲苯磺酸拉帕替尼(EGFR抑制剂)()、来那度胺(TNF拮抗剂)()、舒尼替尼(TK抑制剂)()、S-1(抗代谢剂)(吉美嘧啶/奥替拉西/替加氟)、索拉非尼(血管新生抑制剂)()、替加氟/尿嘧啶(抗代谢剂)()、替莫唑胺(烷基化试剂)()、沙利度胺(血管新生抑制剂)()、托泊替康(用于注射的或口服的)、长春瑞滨(抗有丝分裂试剂)()、西地尼布(VEGF抑制剂)(AZD2171,)和/或伏立诺他(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)()。
本文中术语“肿瘤”是指固体组织的恶性新生物。
本文中所用的“不显疗效”是指患者及其肿瘤,其中肿瘤对第一线疗法无反应;或者是指患者或其肿瘤,其中所述肿瘤在第一线疗法的疗程中复发或发展。
最初对疗法有反应,而在所述疗法停止后又发展的癌症在本文中被称为“进行性的”。
术语“受控的”包括完全应答、部分应答或稳定的疾病。
本文中所定义的“患者”是指患有癌症的人,例如实体瘤,如SCLC、NSCLC、结肠癌、前列腺癌等。
术语“第一线疗法”或“辅助疗法”是指任何不基于铂或基于有机铂的化疗或者放射,所述疗法在本领域中已知是具有实用性,例如使用诸如顺铂、卡铂、沙铂或奥沙利铂的有机铂化合物或其他有机铂化合物的化疗。第一线疗法还可以包括给予吡铂。第一线疗法还可以包括给予非铂抗癌剂,如依托泊苷、紫杉烷(紫杉醇/紫杉萜;术语“紫杉醇/紫杉萜”是指紫杉醇和/或紫杉萜)、依立替康、托泊替康、多柔比星如聚乙二醇化多柔比星脂质体、培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸、(西妥昔单抗)、(贝伐单抗)等。
术语“第二线疗法”是指给予已经接受过癌症治疗疗程的患者的疗法,所述疗法包括放射和/或使用非铂试剂或其他有机铂试剂(顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂等)的疗法。当在使用第一线疗法后所述癌症是顽固性的或发展的,则在医疗上需要使用第二线疗法。
在多个实施方案中,本发明提供了多种使用本发明的吡铂稳定剂型或者有本发明方法制备的吡铂稳定剂型治疗各种特定类型癌症的疗法。任选地,将另一种抗癌药剂与所述稳定的吡铂剂型一起给药。例如,将聚乙二醇化多柔比星脂质体与所述稳定的吡铂剂型一起给药。所述稳定的吡铂剂型和任选的另一种抗癌剂均是非经消化道给予的,如通过静脉给予,或者可以是以任意组合经口服给予。
被给予本发明的稳定吡铂剂型的患者可以是为接受过化疗的(即正在接受过第一线疗法),或者所述患者可以是之前已经接受过化疗的(即正在接受第二线吡铂疗法)。例如,所述患者的癌症可以已经发展出了对有机铂抗癌试剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂等)而非吡铂的抗药性。
在多个实施方案中,吡铂可以低剂量给药,例如吡铂可以每两周40-60mg/m2的剂量给药。
例如,如2007年11月5日本发明的发明人提交的美国专利11/982,839中所公开的,吡铂可用于治疗小细胞肺癌(SCLC)。本发明的说明书中提供了一种适合于治疗进行性小细胞肺癌(SCLC)或NSCLC的治疗方法和剂型。例如,如果第一线化疗的治疗方案包括给予顺铂、卡铂、沙铂或奥沙利铂,并且SCLC对该治疗有反应,但是例如在所述第一线治疗停止后180天内发展(即为进行性癌症),则这种肿瘤可是按照本文所述使用吡铂来加以治疗。
在多个实施方案中,其中所述癌症包括小细胞肺癌(SCLC),所述方法包括:
(a)选择患有小细胞肺癌的患者;和
(b)给予所述患者所述吡铂的稳定剂型,以及任选的依托泊苷、依立替康、托泊替康、紫杉醇、多柔比星和/或氨柔比星。
在多个实施方案中,其中所述癌症包括非小细胞肺癌(NSCLC),所述方法包括:
(a)选择患有非小细胞肺癌的患者;和
(b)给予所述患者吡铂,以及长春瑞滨、培美曲塞、吉非替尼、贝伐单抗、吉西他滨和紫杉醇/紫杉萜中的一种或多种。
经历治疗的患者除进行性SCLC外还可能会患有其他形式的癌症或肿瘤;例如所述患者还可以患有包括SCLC和非小细胞肺癌(NSCLC)的混合肿瘤类型,以及患有转移性肿瘤。
本发明的说明书中还包括一种治疗进行性SCLS或其他癌症的方法,其中在给予吡铂或另外一种或多种试剂之前,将有效的止吐量的5-HT3受体拮抗剂和地塞米松给予患者,以减少伴随抗癌化合物给药产生的恶心和呕吐副反应。本发明可以使用的5-HT3受体拮抗剂的一个实例是奥坦西隆。
在多个实施方案中,其中所述癌症包括胰腺癌,所述方法包括:
(a)选择患有胰腺癌的患者;和
(b)给予所述患者吡铂,以及吉西他滨、吉非替尼、亚叶酸、卡培他滨、紫杉萜和5-FU中的一种或多种。
在多个实施方案中,其中所述癌症包括胃肠癌或胃癌,所述方法包括:
(a)选择患有胃肠癌的患者;和
(b)给予所述患者吡铂,以及5-FU、亚叶酸、卡培他滨、贝伐单抗、西妥昔单抗、依立替康、表柔比星、伊马替尼、舒尼替尼和紫杉醇/紫杉萜中的一种或多种。
本发明的一个实施方案提供了一种治疗激素抵抗性前列腺癌的方法,包括基本上同时给予患有激素抵抗性前列腺癌(所述癌症为转移的并且未经过化疗)的人类患者本发明的吡铂稳定剂型、紫杉萜和泼尼松,其中至少经静脉给予一次剂量为至少120mg/m2的吡铂和剂量为约60-100mg/m2的紫杉萜。给予吡铂和紫杉萜至少两次,或者给予约2-12次。吡铂、泼尼松和紫杉萜的给药间隔可以为约3-6周。
在本发明的另一个实施方案中,本发明提供了一种治疗激素抵抗性前列腺癌的方法,包括基本上同时给予患有激素抵抗性前列腺癌(所述癌症为转移的并且未经过化疗)的人类患者吡铂和紫杉烷(如紫杉醇和/或紫杉萜),其中所述紫杉萜的给药剂量为约60-100mg/m2,而吡铂的给药剂量为约120-180mg/m2。
本发明的一个实施方案还包括给予泼尼松,将泼尼松经口服给予患者,给药频率为至少每天一次,例如每天两次。在本发明的一个实施方案中,吡铂和紫杉萜均以约每4周的时间间隔给药,例如2-12次(6-36周),例如最多至约10次。与未接受该治疗的对照患者的生存时间相比,本发明的方法可以延长患者的生存时间;并且与未接受该治疗的对照患者的生存质量相比,本发明的方法可以改善患者的生存质量;并且与未接受该治疗的对照患者所感受到的疼痛程度相比,本发明的方法可以减轻患者所感受到的疼痛程度。与未接受该治疗的对照患者的前列腺特异性抗原水平相比,本发明的方法还可以降低患者的前列腺特异性抗原水平,并且因此起到稳定疾病的作用。
本发明的剂型还可用在治疗激素抵抗性前列腺癌的方法中,所述方法包括:
(a)选择患有激素抵抗性前列腺癌的患者;和
(b)给予所述患者吡铂和紫杉萜,以及任选的贝伐单抗。
吡铂和紫杉萜可以显示出对患者加和或协同治疗作用。没有或几乎没有观察到毒性,并且前列腺特异性抗原(PSA)水平可以被显著降低。
优选地,吡铂给药与紫杉烷给药同时(同时或重叠)或在其之前。如果紫杉烷是在吡铂之前给药,则优选地在吡铂给药前约10小时至5分钟(例如吡铂给药前约1小时至15分钟)给予紫杉烷。
本发明的说明书中还提供了一种适合于治疗卵巢癌的治疗方法和剂型。例如,如果第一线化疗的治疗方案包括给予顺铂、卡铂、沙铂或奥沙利铂,并且卵巢癌对该治疗有反应,但是在所述第一线治疗停止后又发展,则这种肿瘤可是按照本文所述使用吡铂来加以治疗。
本发明的剂型还可用在治疗卵巢癌的方法中,所述方法包括:
(a)选择患有卵巢癌的患者;和
(b)给予所述患者吡铂,任选的紫杉醇或紫杉萜中的至少一种,以及聚乙二醇化多柔比星脂质体。
本发明的一个实施方案提供了一种治疗结肠直肠癌的方法,包括给予患有转移的结肠直肠癌的患者吡铂的稳定剂型、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸(LV),其中5-FU和LV均为经静脉给予,而吡铂、FU和LV的给药频率为5-FU和LV给药频率的每隔一次。吡铂和5-FU/LV可以显示出对患者加和或协同治疗作用。在一个实施方案中,所述试剂至少给予两次,给药间隔为例如约2-6周。
本发明的另一个实施方案提供了一种治疗结肠直肠癌的方法,包括给予患有转移的结肠直肠癌患者有效量的吡铂的稳定剂型、5-FU和亚叶酸的组合,其中吡铂、5-FU和亚叶酸经静脉给予至少两次,间隔为约两周,其中以所述组合给予吡铂时其量低于吡铂的最大耐受剂量。
本发明的另一个实施方案提供了一种治疗结肠直肠癌的方法,包括给予患有转移的结肠直肠癌患者吡铂的稳定剂型、5-FU和亚叶酸,其中5-FU和亚叶酸经静脉给予,间隔为约两周,并且每次给予氟尿嘧啶和亚叶酸时将吡铂与它们一起给予,其中吡铂的给药剂量为约45-180mg/m2且没有剂量限制性毒性。出乎意料的是,当每两周一次给药(biweekly)时,剂量可以与上限一样高。
在本发明方法的一个实施方案中,所述患者优选地之前没有接受过针对转移性疾病的系统治疗如化疗。但是,该患者可能已经在最初肿瘤治疗时(在本发明的吡铂治疗之前至少6个月)接受了较早期的辅助疗法,
在本发明的另一个实施方案中,吡铂基本上与亚叶酸同时给药,并且每第二次在用5-Fu和亚叶酸对患者进行治疗时(例如每四周)给予吡铂。亚叶酸的给药剂量为约250-500mg/m2,优选约400mg/m2。吡铂的给药剂量为约60-180mg/m2。5-FU的给药剂量为约2500-3000mg/m2。亚叶酸和5-FU的治疗周期为每两周一次,吡铂为每四周给予一次,例如高剂量为120-180mg/m2、优选120-150mg/m2,例如约150mg/m2。
因此,在本发明的一个实施方案中,在给予亚叶酸时,将剂量为250-500mg/m2的亚叶酸以约2小时输注液的形式与吡铂同时给药,其中吡铂剂量为120-180mg/m2,例如约150mg/m2;亚叶酸与吡铂的给药是在推注的剂量为约400mg/m2的5-FU之后;所述5-FU剂量是在剂量为2400mg/m2的5-FU(优选地以46小时持续输注的形式给予)之后,其中将亚叶酸和5-FU以两周的间隔给予患者,并且将亚叶酸、吡铂和5-FU在四周中按不同时间间隔给予患者。
在本发明的另一个实施方案中,将剂量为400mg/m2的亚叶酸以2小时输注液的形式给予;亚叶酸的给药是在剂量为400mg/m2的5-FU推注之后;所述5-FU的推注剂量是在剂量为2400mg/m2的5-FU(优选地以以46小时持续输注的形式给予)之后;亚叶酸和5-FU的给药每两周进行一次;其中每两周将吡铂与亚叶酸同时给药,优选同时给药。可以给予剂量为约45-180mg/m2的吡铂,而没有剂量限制性毒性。
已经意外地发现,在某些情况下,在每个治疗周期,所给予的低剂量吡铂与亚叶酸和5-FU的组合在产生应答方面与以相同间隔给予的较高剂量(例如MTD)同样有效或者更有效。下文讨论了2周和4周吡铂给药方案的MTD。优选地,在初始治疗中这类剂量低于或基本上低于MTD。如下文所述,这类剂量的范围为每两周约40-60mg/m2的吡铂,与亚叶酸共同给药,然后给予5-FU。
本发明的剂型还可用在治疗结肠直肠癌的方法中,所述方法包括:
(a)选择患有转移的结肠直肠癌的患者;和
给予所述患者吡铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸的一种或多种,以及任选的贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、放射和卡培他滨的至少一种。在一个实施方案中,吡铂和所述另外一种或多种试剂至少给予两次,给药间隔为例如约2-6周。
例如,将剂量为约400mg/m2的亚叶酸以2小时输注液的形式与吡铂同时给药,每种均来自单独的容器,其中所述吡铂剂量为约45-180mg/m2的;亚叶酸和吡铂的给药是在剂量为约400mg/m2的5-氟尿嘧啶推注之后;所述5-氟尿嘧啶推注是在剂量为2400mg/m2的5-FU(以46小时持续输注的形式给予)之后;其中将亚叶酸、吡铂和5-FU每两周一次给予患者。或者,将吡铂与其它试剂每四周给予一次。
优选地,将吡铂和/或其它试剂至少给予两次,有效间隔为例如2-6周。将吡铂与另外一种或多种药剂同时或交替给药,或者在给药周期中将吡铂与吡铂和另一种试剂交替给药。
本发明治疗方法的多个实施方案中,没有或几乎没有在患者体内观察到发生神经毒性(即,没有3级或以上的神经毒性)。
铂类似物的效力受到几种(先天或后天)的抵抗机制的限制,包括受损的细胞吸收、由硫醇导致的细胞内失活(例如减少的谷胱甘肽)和增强的DNA修复,并且/或者增加的对铂DNA加合物的抗性。
对耐铂的卵巢癌和小细胞肺癌细胞系的研究证明了吡铂克服所有三种抵抗机制的能力。在耐顺铂肺癌细胞系中,保持了吡铂吸收。已经在体外证明吡铂对由含巯基化合物(如硫脲和嘧啶)导致的失活的敏感性低于顺铂。吡铂在四种耐奥沙利铂的结肠和肺细胞系中仍然保持活性。因此,吡铂还可以具有特定的针对耐奥沙利铂的肿瘤的用途。吡铂可以同时有效地治疗在先铂疗法无效的耐药性肿瘤以及有效地治疗未接触过铂类似物的肿瘤。
将吡铂静脉(IV)给予小鼠、大鼠和狗之后的血浆动力学表明,在血浆中存在双指数衰减,快速分布然后缓慢清除(t1/2分别为44、40和60小时)。铂可以快速且广泛地分布至小鼠的组织中(除了大脑之外)。
本发明的治疗方法还可包括:在给予一个或多个含有吡铂的单位剂型(例如本发明的单位剂型或由本发明方法制备的单位剂型)的时候,还优选地序贯地(之前或之后)或同时地(包括同时或重叠地)通过口服或非消化道途径给予至少一种其他药物和/或进行抗癌治疗(包括放疗)。所述其他药物可为抗癌药剂,优选地为不含铂的药剂,并且可以通过口服或静脉内途径给予。
在多个实施方案中,所述另一种抗癌药剂可以是吉西他滨、聚乙二醇化多柔比星脂质体、长春瑞滨、紫杉醇、托泊替康、紫杉萜、多烯紫杉醇/泼尼松、5-氟尿嘧啶/亚叶酸、卡培他滨、依托泊苷、贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、培美曲塞或者它们的组合。
在多个实施方案中,所述另一种抗癌剂可以为喜树碱、卡培他滨、伊立替康、依托泊苷、长春花碱、长春地辛、环磷酰胺、异环磷酰胺或氨甲蝶呤,或者它们的组合。
在多个实施方案中,给予所述另一种抗癌药剂的给药剂量、给药频率和给药持续时间应当是可以与吡铂的给药剂量、给药频率和给药持续时间一起有效的为患者提供有益效果。
本发明还提供了一种试剂盒,所述试剂盒包括含有分离包装的足够数量的吡铂单位剂型或由本发明方法制备的吡铂单位剂型的包装,以供应一段时间的治疗。试剂盒还可包括说明性材料,例如指导给药剂量或给药频率的说明书。例如,试剂盒可包括足以进行很长时间(例如一周或几周)的每日给药剂量,或者当所述剂量的重复频率较低时,所述试剂盒可包括用于单次给药的多个单位剂型,例如日剂量。多个单位剂型可被分离但彼此接近地包装,例如包装于泡状包装物中。所述试剂盒还可包括分离包装的、多个单位剂型的不含铂的抗癌剂,优选地为口服单位剂型。
当按照本发明非经消化道地给予吡铂时,所述吡铂是在水溶液中,优选无菌水溶液。所述水溶液可以包括氯离子源(例如NaCl),以使得所述水溶液稳定避免降解。如上文所述,意外地发现该浓度可以稳定溶解的吡铂。所述水溶液优选地不含防腐剂(如亚氯酸盐或季铵化合物),因为这类防腐剂可能会与吡铂发生化学反应。
吡铂的给药剂量范围为每个剂量从约60mg/m2最高至约150mg/m2,或者每个剂量高于150mg/m2,例如每个剂量最高达约180mg/m2。这些剂量单位是指每平方米体表面积的量(以毫克为单位)。起始剂量将取决于所述体表面积(BSA),所述体表面积是按照下述公式由基线受试者的身高和体重计算而得:
随后治疗周期可以使用所计算的用于起始剂量的BSA。如果受试者的体重变化超过10%,则负责治疗的医师必须重新计算BSA并且相应地调整剂量。
当将水溶液形式的吡铂经静脉给予时,例如溶于无菌等渗水中浓度为0.5mg/mL,其可以在约一个小时或约两个小时的时期内给予。给予患者的每个剂量的吡铂总量合计为约200至约300mg,例如如果以浓度为约0.5mg/mL的无菌等渗水溶液给予时,总剂量合计为约400-600mL所述溶液,例如给药量为2-3个IV剂型。
可以在一段时期内给予的吡铂剂量的总数为2至约14个单独剂量,例如约5至7个剂量,并且所述剂量的给药时间点范围为从相隔约3周最高至相隔约6周。然而,所述剂量可以持续最长超过约一年,只要没有出现不利于治疗的毒性。
本发明还一种吡铂剂型,包括置于一个容器中的水溶液,盐酸盐,以及在水中浓度为约0.25-0.75mg/ml(0.025-0.075wt%)的吡铂。该剂型适合于有效剂量的吡铂的非经消化道给药,每个容器均含有约100-250mg的吡铂并且适合于静脉给药,例如用于与IV阀、管子、部分、线等的无菌连接,或者用于在输注设备之间转移。
所述剂型的溶液可以是玻璃输注小瓶、由耐药聚合物构成的输注袋或者由耐药聚合物构成的注射器,如不包含卤化物、胺或酰胺的聚合物。由于吡铂是光敏感的并且在暴露于可见光下会分解,因此所述融合还可以被装在另一种将入射光降低至可接受水平的足够不透明的覆盖物中。
如果带帽,则与溶液接触的帽部分将不含氧化还原活性金属,如可以与吡铂反应的金属。
所述氯离子源可以是任何适合的第一或第二主族的金属氯化物;可以使用氯化钠,又或者氯化钾、氯化镁、氯化钙或者其他生物相容性物质。可以对所述溶液进行调节以使得其与人类的体液等渗,例如与血液、脊髓液、淋巴液等等渗。优选地,不包括可以与吡铂组分反应的防腐剂;通常应该避免使用氯气、亚氯酸盐以及季铵盐(“quats”)。所述溶液应该是无菌的,这可以通过本领域中公知的多种方法(如超滤)来实现。容器中的无菌度可通过使用无菌容器来保持,所述容器具有适合的封闭物(closure),如ETFE聚合物包被的氯化丁基橡胶塞子和掀开型钳口盖。如果需要,可以将所述溶液脱氧。
所述剂型的容器可包括为护理者(例如医生或护士)提供有用的识别信息的封闭物手段如盖子,所述信息可包括药物种类、浓度和有效期。这样可以避免用药错误,并为护理者和患者提供正确用药的额外保证。所述识别信息可为视觉不可见的形式,从而使其可以在弱光下被检测,例如可以通过盖子的纹理特征、或标识吡铂和剂型的突起字母等形式。或者,可以通过盖子的颜色来提供剂量信息或识别其内容物。例如,如果一次治疗期间需要使用三种容器,就可以通过例如颜色对容器进行编码,以提示护理者某一容器在治疗顺序中的相对位置是第一个、第二个还是第三个。这样在治疗期间中,在护理者忘记了对已给药的容器进行计数的情况下仍然能够避免用药错误,例如过剂量或剂量不足。
例如通过包装于不透明材料中,对光敏感化合物吡铂及其溶液进行了避光保护。因此,可以利用第二包装对本发明的剂型(如置于容器如由玻璃或聚合物(如乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚丙烯)制成的标称200mL的小瓶中溶液)进行避光防护,所述第二包装可将与可见光的接触减至最低。优选地,可以对所述包装的形状进行塑造以使得在将所述溶液给予患者时,该包装作为遮光物留在适当的位置。此外,所述溶液可以由光防护性材料构成,如棕色玻璃。
由于吡铂的光敏感性,在制备溶液和填充容器的过程中,可以在红色过滤光(例如摄影安全光)下进行该过程,以避免吡铂的光分解。
本发明提供了与说明性材料一起包装的一种或多种剂型,所述说明性材料说明了所述剂型的给药,或者所述说明性材料包括标记手段,例如标签、标记、CD、DVD、录音带等等,用以说明经过政府管理机构批准的所述剂型的使用。
因此,本发明的剂型提供了一种或多种适合于实施本发明方法的单位剂型,包括溶于生物相容性载体中的具有适合浓度的吡铂,所述载体经过包装以保持无菌度和保护活性成分避免变质。
本发明还提供了适用于单个治疗疗程的试剂盒,包括两个或多个被进一步装在包装材料中的所述剂型。例如,所述试剂盒可以包括三种剂型单位,每种剂型单位提供200mL溶液,所述溶液包括100mg吡铂(每个试剂盒中吡铂总量为300mg),所述剂型单位足以至少给予剂量最高达300mg的吡铂。所述试剂盒的包装材料可以是光防护性的,以避免吡铂的光分解。所述试剂盒可以包括起到保护容器免遭损坏、光照和极端热量的作用的成型的聚苯乙烯泡沫。所述试剂盒还可以包括说明手段、标签手段等,以及可用于给予所述容器内容物的附件,如适用于IV给药的管子、阀(valve)或针等。
本发明剂型还可以被包装在适于实施本发明方法的多个剂型中。例如,可以将两个或三个的单个单位剂型一起包装在单个容器中成为“六包装”,例如用于从生产商处运输至给患者提供治疗的医疗设施。
所述试剂盒可以包括分离包装和带有标记的多用和单用非铂抗癌药和/或辅剂的容器,所述非铂抗癌药和/或辅剂意在在吡铂之前、同时或之后非经消化道地给予,包括增强剂、救援剂或止吐剂。
可用于与吡铂一起给药的试剂、治疗方法、给药方案和组合物也在以下参考文献中公开了:2003年9月4日提交的美国专利申请10/276,503;2007年11月5日提交的11/982,841;2007年11月6日提交的1111/935,979;2007年11月5日提交的11/982,839;美国专利7,060,808和4,673,668;PCT WO/98/45331和WO/96/40210,以及2007年2月9日提交的美国临时申请60/889,171;2008年2月8日提交的、名称为″Encapsulated Picoplatin″的PCT申请PCT/US2008/001746;2007年7月6日提交的60/950,033和2008年4月10日提交的61/043,962,二者的名称均为″Oral Formulations for Picoplatin″;以及2008年2月8日提交的Martell等人的美国临时申请61/027,387,名称为“Use of Picoplatin and Bevacizumab to Treat Colorectal Cancer”(Atty.Docket No.295.114PRV);2008年2月8日提交的Martell等人的美国临时申请61/027,382,名称为“Use of Picoplatin and Cetuximab toTreat Colorectal Cancer”(Atty.Docket No.295.115PRV);2008年2月8日提交的Karlin等人的美国临时申请61/027,360,名称为“Picoplatinand Amrubicin to Treat Lung Cancer”(Atty.Docket No.295.116PRV);2008年3月6日提交的美国临时申请61/034,410,名称为″Use ofPicoplatin and Liposomal Doxorubicin Hydrochloride to TreatOvarian Cancer″(Attny.Docket No.295.117PRV);2008年2月8日提交的Martell等人的美国临时申请61/027,388,名称为“CombinationChemotherapy Comprising Stabilized Intravenous Picoplatin”(Atty.Docket No.295.120PRV)。
如上文通篇所阐述的,上文中所引用的所有文献、专利和专利申请均通过引用的方式纳入本文。
Claims (59)
1.一种稳定的吡铂剂型,包括吡铂和氯离子的水溶液,其中所述氯离子的浓度可有效稳定吡铂防止其水解降解。
2.权利要求1所述的剂型,其中所述溶液pH低于约6.0。
3.权利要求1或2所述的剂型,其中吡铂的浓度为为约0.5至约1.1wt%。
4.权利要求1至3任一项所述的剂型,其中所述氯离子被包含在无机盐酸盐或盐酸或者它们的任一组合中。
5.权利要求4的剂型,其中所述无机盐酸盐包括氯化钠、氯化钾、氯化镁或氯化钙或者它们的任一组合。
6.权利要求1至5任一项所述的剂型,其中所存在的氯离子的浓度为至少约9mM。
7.权利要求6所述的剂型,其中所述氯离子的浓度为约155mM。
8.权利要求5所述的剂型,其中所述无机盐酸盐为氯化钠,并且所存在的氯化钠的浓度为至少约0.05wt%。
9.权利要求1至8任一项所述的剂型,其中所述吡铂包括含有不超过5wt%的脱氯吡铂或铂(II)的水合复合物的吡铂。
10.权利要求1至9任一项所述的剂型,其中所述吡铂包括喷射研磨的、冻干的或微晶吡铂。
11.权利要求1至10任一项所述的剂型,包含碳水化合物或糖醇。
12.权利要求11所述的剂型,其中所述糖醇包括甘露醇、山梨糖醇或它们的组合。
13.权利要求1至12任一项所述的剂型,其中所述溶液为等渗的。
14.权利要求1至13任一项所述的剂型,基本上不含吡铂的反式异构体。
15.一种用于制备吡铂的稳定剂型的方法,所述方法包括:通过将吡铂和一种含氯离子的水溶性物质溶于水中来制备一种溶液,使得与所述溶液中不含所述含氯离子的水溶性物质时相比,所述溶液中存在的氯离子的量可有效减少吡铂转化为吡铂的脱氯复合体的转化量或转化率。
16.权利要求15所述的方法,其中所述剂型为患有癌症的患者提供了有效量的吡铂。
17.权利要求15或16所述的方法,其中所述溶液的pH为约6或更少。
18.权利要求15至17任一项所述的方法,其中所述溶液为无菌的。
19.权利要求15至18任一项所述的方法,其中所述溶液不含防腐剂。
20.权利要求15至19任一项所述的方法,其中所述脱氯复合物包含(氨络)(氯代)(水合)(2-甲基吡啶)Pt(II)异构体。
21.权利要求15至20任一项所述的方法,其中所述吡铂的脱氯复合体不超过所有溶解的吡铂的约4.5%。
22.权利要求15至21任一项所述的方法,其中所述所有溶解的吡铂为所述溶液的约0.025-0.075wt%。
23.权利要求15至22任一项所述的方法,其中溶液所存在的氯离子的浓度为至少约9mM。
24.权利要求15至23任一项所述的方法,其中所述氯离子是由至少约0.05wt%NaCl提供的。
25.权利要求15至24任一项所述的方法,其中所述溶液是通过将冻干的、喷射研磨的或微粉化的吡铂溶于水中制备的。
26.权利要求15至25任一项所述的方法,其中所述溶液是通过将平均粒径为2-5μ的吡铂溶于水中制备的。
27.权利要求15至26任一项所述的方法,其中所述溶液基本上不含吡铂的反式异构体。
28.权利要求15至27任一项所述的方法,其中所述溶液不含铝。
29.权利要求15至18任一项所述的方法,其中所述溶液为基本上等渗的。
30.权利要求15至29任一项所述的方法,还包括加入糖或糖醇或者同时加入两者。
31.权利要求30所述的方法,其中所述糖醇包括甘露醇、山梨糖醇或者同时包括两者。
32.一种由权利要求15-31任一项所述的方法提供的组合物。
33.一种通过冻干权利要求1至14任一项所述的剂型或者通过冻干由权利要求15-31任一项所述的方法制备的剂型而提供的组合物。
34.权利要求33所述的组合物,其中所述组合物贮藏稳定性高于权利要求1至14任一项所述的剂型或者由权利要求15至31任一项所述的方法制备的剂型。
35.一种试剂盒,包括一个适用于转移到静脉注射袋中的标称200mL的小瓶、一个由相容性塑料例如乙烯-醋酸乙烯共聚物构成的输液袋或者一个适用于静脉给药的聚丙烯注射器,所述小瓶、袋或者注射器含有权利要求1至14任一项所述的剂型或者由权利要求15至31任一项所述的方法制备的剂型或者权利要求32至34任一项所述的组合物。
36.权利要求35所述的试剂盒,其中所述小瓶、袋或注射器为耐光的。
37.权利要求35或36所述的试剂盒,包括与给予所述剂型以治疗SCLC相关的说明材料,其中所述说明材料包括纸标签、标签、光盘、DVD或磁带。
38.权利要求37所述的试剂盒,其中所述说明材料包括以下标签,所述标签描述或指导使用所述已经被负责管理药物的政府机构批准的剂型。
39.权利要求35至38任一项所述的试剂盒,还包括适用于所述剂型的IV给药的管子、阀(valve)或针。
40.权利要求35至39任一项所述的试剂盒,包括一个或多个容器,所述容器装有另一种吡铂或非吡铂抗癌药物或一种辅剂或者同时装有两者。
41.许多权利要求35至40任一项所述的试剂盒,在一个适合于运输的包装中。
42.一种用于治疗癌症的方法,包括将权利要求1至14任一项所述的剂型或者由权利要求15至31任一项所述的方法制备的剂型,以及任选的另一种抗癌剂给予患有癌症的患者,其给药量、给药频率及治疗持续时间可有效地为患者提供有益效果。
43.权利要求42所述的方法,其中所述剂型适于口服给药。
44.权利要求42所述的方法,其中所述剂型为静脉给药。
45.权利要求42至44任一项所述的方法,其中所述患者是未接受过化疗的。
46.权利要求42至44任一项所述的方法,其中所述患者之前接受过化疗并且/或者已经发展出了针对有机铂抗癌剂而非吡铂的抗性。
47.权利要求42至46任一项所述的方法,其中所述吡铂的治疗效果和所述另一种抗癌剂的治疗效果是加和的或协同的。
48.权利要求42至47任一项所述的方法,其中所述癌症包括实体瘤、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌(kidneycancer)、膀胱癌、肾癌(kidney cancer)、胃和其他胃肠(GI)癌、间皮瘤、成胶质细胞瘤、胰腺癌、子宫颈癌、睾丸癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胸腺癌、乳腺癌、头颈癌、食管癌、子宫癌、子宫内膜癌、肝癌、肉瘤、卡波济氏肉瘤、类癌瘤、黑素瘤、腹膜癌、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、非白血性白血病或骨相关癌。
49.权利要求42至48任一项的方法,其中所述另一种抗癌剂包括吉西他滨、盐酸多柔比星脂质体、聚乙二醇化多柔比星脂质体、长春瑞滨、紫杉醇、托泊替康、紫杉萜、多烯紫杉醇/泼尼松、5-氟尿嘧啶/亚叶酸、依托泊苷、贝伐单抗、西妥昔单抗、培美曲塞、氨柔比星或者它们的组合。
50.有效量的权利要求1至14任一项所述的剂型或者有效量的由权利要求15至31任一项所述的方法制备的剂型,任选地与有效量的另一种抗癌剂,用于治疗患有癌症的患者体内癌症的用途。
51.权利要求50所述的用途,其中所述剂型适于口服给药。
52.权利要求50所述的用途,其中所述剂型为静脉给药。
53.权利要求50所述的用途,其中其中所述患者是未接受过化疗的。
54.权利要求50所述的用途,其中所述患者之前已经接受过化疗并且/或者已经发展出了针对有机铂抗癌剂而非吡铂的抗性。
55.权利要求50所述的用途,其中所述吡铂的治疗效果和所述另一种抗癌剂的治疗效果是加和的或协同的。
56.权利要求50所述的用途,其中所述癌症包括实体瘤、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌(kidney cancer)、膀胱癌、肾癌(kidney cancer)、胃和其他胃肠(GI)癌、间皮瘤、成胶质细胞瘤、胰腺癌、子宫颈癌、睾丸癌、卵巢癌、结肠直肠癌、膀胱癌、前列腺癌、胸腺癌、乳腺癌、头颈癌、食管癌、子宫癌、子宫内膜癌、肝癌、肉瘤、卡波济氏肉瘤、类癌瘤、黑素瘤、腹膜癌、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、非白血性白血病或骨相关癌。
57.权利要求50所述的用途,其中所述另一种抗癌剂包括吉西他滨、盐酸多柔比星脂质体、聚乙二醇化多柔比星脂质体、长春瑞滨、紫杉醇、托泊替康、紫杉萜、多烯紫杉醇/泼尼松、5-氟尿嘧啶/亚叶酸、依托泊苷、贝伐单抗、西妥昔单抗、培美曲塞、氨柔比星或者它们的组合。
58.权利要求50所述的用途,还包括给予所述患者放射疗法。
59.权利要求50所述的用途,其中所述放射疗法包括X射线、γ射线束照射、近距离放射疗法、高能粒子照射,或者给予一种或多种放射性同位素,或者它们的组合。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94663907P | 2007-06-27 | 2007-06-27 | |
US60/946,639 | 2007-06-27 | ||
US2738808P | 2008-02-08 | 2008-02-08 | |
US61/027,388 | 2008-02-08 | ||
US5507108P | 2008-05-21 | 2008-05-21 | |
US61/055,071 | 2008-05-21 | ||
PCT/US2008/008076 WO2009032034A2 (en) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Stabilized picoplatin dosage form |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101801198A true CN101801198A (zh) | 2010-08-11 |
Family
ID=40429589
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880022248A Pending CN101801198A (zh) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | 稳定化的吡铂剂型 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20100215727A1 (zh) |
EP (1) | EP2157864A4 (zh) |
JP (1) | JP2010531877A (zh) |
KR (1) | KR20100051797A (zh) |
CN (1) | CN101801198A (zh) |
AU (1) | AU2008295576A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0811816A2 (zh) |
CA (1) | CA2691115A1 (zh) |
IL (2) | IL202743A0 (zh) |
MX (1) | MX2009013835A (zh) |
TW (1) | TW200916094A (zh) |
WO (1) | WO2009032034A2 (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102590385A (zh) * | 2012-02-14 | 2012-07-18 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种甲啶铂及其杂质的检测方法 |
CN106943343A (zh) * | 2016-01-06 | 2017-07-14 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甲啶铂注射液及其制备方法 |
CN107773538A (zh) * | 2016-08-27 | 2018-03-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 稳定的甲啶铂无菌冻干粉末及其制备工艺 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
WO2010132596A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8178564B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8168661B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
JP2010518088A (ja) * | 2007-02-09 | 2010-05-27 | ポニアード ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | カプセル化されたピコプラチン |
TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
EP2178893A4 (en) * | 2007-07-16 | 2012-09-19 | Poniard Pharmaceuticals Inc | ORAL FORMULATIONS FOR PICOPLATIN |
CA2715353A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin and cetuximab to treat colorectal cancer |
WO2010120336A1 (en) * | 2009-04-15 | 2010-10-21 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | High bioavailability oral picoplatin anti-cancer therapy |
CN101804025B (zh) * | 2010-03-31 | 2011-09-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 甲啶铂的一种水溶液注射剂 |
US11090290B2 (en) * | 2015-05-13 | 2021-08-17 | Monopar Therapeutics, Inc. | Clonidine and/or clonidine derivatives for use in the prevention of skin injury resulting from radiotherapy |
MD3393478T2 (ro) * | 2015-12-23 | 2020-04-30 | NuCana plc | Terapie combinată |
CN117940164A (zh) * | 2022-04-26 | 2024-04-26 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 米托蒽醌脂质体联合抗血管生成靶向药治疗卵巢癌的用途 |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1432562A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum co-ordination compounds |
US4329299A (en) * | 1979-08-23 | 1982-05-11 | Johnson, Matthey & Co., Limited | Composition of matter containing platinum |
US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
IL63658A0 (en) * | 1980-09-03 | 1981-11-30 | Johnson Matthey Plc | Co-ordination compound of platinum and its preparation |
US4533502A (en) * | 1983-02-22 | 1985-08-06 | Rochon Fernande D | Platinum (II) compounds and their preparation |
ATE63919T1 (de) * | 1984-06-27 | 1991-06-15 | Johnson Matthey Plc | Platinkoordinationsverbindungen. |
US5082655A (en) * | 1984-07-23 | 1992-01-21 | Zetachron, Inc. | Pharmaceutical composition for drugs subject to supercooling |
CA1327039C (en) * | 1986-12-18 | 1994-02-15 | Tetsushi Totani | Ammine-alicyclic amine-platinum complexes and antitumor agents |
MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
US5013556A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
US5244991A (en) * | 1991-10-15 | 1993-09-14 | Phillips Petroleum Company | Olefin polymerization process |
DK0612248T3 (da) * | 1991-11-15 | 2003-12-08 | Smithkline Beecham Corp | Præparat, der indeholder cisplatin og topotecan som antitumormiddel |
ES2210239T3 (es) * | 1992-04-01 | 2004-07-01 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Metodo para detectar acidos nucleicos de mamiferos aislados en heces y reactivos para el mismo. |
DE69405752T2 (de) * | 1993-06-14 | 1998-02-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Filmbeschichtete tablette von astemizol und pseudoephedrin mit verlängerter freigabe |
US5624919A (en) * | 1993-09-14 | 1997-04-29 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Trans platinum (IV) complexes |
GB9408218D0 (en) * | 1994-04-26 | 1994-06-15 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
AU2768295A (en) * | 1994-07-11 | 1996-02-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy |
US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
US5789000A (en) * | 1994-11-14 | 1998-08-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum |
US5919816A (en) * | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
US6245349B1 (en) * | 1996-02-23 | 2001-06-12 | éLAN CORPORATION PLC | Drug delivery compositions suitable for intravenous injection |
US6441025B2 (en) * | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
HUP9903249A3 (en) * | 1996-06-25 | 2001-04-28 | Glaxo Group Ltd | Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv |
AU714992B2 (en) * | 1996-08-23 | 2000-01-13 | Alza Corporation | Liposomes containing a cisplatin compound |
DE19847618A1 (de) * | 1998-10-15 | 2000-04-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
US6235782B1 (en) * | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
US6413953B1 (en) * | 1999-04-13 | 2002-07-02 | Anormed Inc. | Pt(IV) antitumor agent |
PL202731B1 (pl) * | 1999-04-13 | 2009-07-31 | Anormed | Sposób wytwarzania kompleksu cis-platynowego oraz kompleks cis-platynowy |
GB9925127D0 (en) * | 1999-10-22 | 1999-12-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oral formulations for anti-tumor compounds |
US20020102301A1 (en) * | 2000-01-13 | 2002-08-01 | Joseph Schwarz | Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof |
JP3832229B2 (ja) * | 2000-02-16 | 2006-10-11 | アステラス製薬株式会社 | フェニルエテンスルホンアミド誘導体含有医薬 |
US20030027808A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-02-06 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds |
US20020156033A1 (en) * | 2000-03-03 | 2002-10-24 | Bratzler Robert L. | Immunostimulatory nucleic acids and cancer medicament combination therapy for the treatment of cancer |
US6545010B2 (en) * | 2000-03-17 | 2003-04-08 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
EE200200565A (et) * | 2000-03-31 | 2004-06-15 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi |
US20020110601A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-08-15 | Roman Perez-Soler | Antineoplastic platinum therapeutic method and composition |
GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
US6806289B1 (en) * | 2000-07-14 | 2004-10-19 | Stephen J. Lippard | Coordination complexes, and methods for preparing by combinatorial methods, assaying and using the same |
WO2002013817A1 (fr) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Traitements contre le cancer tolerant au cisplatine |
US6894049B1 (en) * | 2000-10-04 | 2005-05-17 | Anormed, Inc. | Platinum complexes as antitumor agents |
US6544962B1 (en) * | 2000-11-02 | 2003-04-08 | Matrix Pharmaceutical, Inc. | Methods for treating cellular proliferative disorders |
SE0004671D0 (sv) * | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Amarin Dev Ab | Pharmaceutical formulation |
AR035227A1 (es) * | 2001-02-20 | 2004-05-05 | Oncolytics Biotech Inc | Uso de un agente quimioterapeutico para la manufactura de un medicamento para la sensibilizacion de celulas neoplasicas resistentes a agentes quimioterapeuticos con reovirus |
US6673370B2 (en) * | 2001-05-15 | 2004-01-06 | Biomedicines, Inc. | Oxidized collagen formulations for use with non-compatible pharmaceutical agents |
CN1254233C (zh) * | 2001-08-06 | 2006-05-03 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 含有水不溶性的稳定纳米颗粒和赋形剂如中链甘油三酯(mct)的水性分散体 |
US7265134B2 (en) * | 2001-08-17 | 2007-09-04 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
EP1424889A4 (en) * | 2001-08-20 | 2008-04-02 | Transave Inc | PROCESS FOR TREATING LUNG CANCERS |
DE10141528B4 (de) * | 2001-08-24 | 2006-08-10 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung |
US20030144312A1 (en) * | 2001-10-30 | 2003-07-31 | Schoenhard Grant L. | Inhibitors of ABC drug transporters in multidrug resistant cancer cells |
WO2003057128A2 (en) * | 2001-12-11 | 2003-07-17 | Dor Biopharma, Inc. | Lipid particles and suspensions and uses thereof |
AU2003220022A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Trustees Of Dartmouth College | Compositions and methods for preventing sporadic neoplasia in colon |
US20040010553A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-15 | International Business Machines Corporation | Peer to peer location based services |
WO2004006859A2 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Platinum compound |
AU2003258075A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-23 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Lipid-drug complexes in reversed liquid and liquid crystalline phases |
AU2002951833A0 (en) * | 2002-10-02 | 2002-10-24 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and therapeutic methods invloving platinum complexes |
US8217010B2 (en) * | 2002-10-24 | 2012-07-10 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods, compositions and articles of manufacture for contributing to the treatment of solid tumors |
TWI323662B (en) * | 2002-11-15 | 2010-04-21 | Telik Inc | Combination cancer therapy with a gst-activated anticancer compound and another anticancer therapy |
DE10256182A1 (de) * | 2002-12-02 | 2004-06-24 | Merck Patent Gmbh | 2-Oxadiazolchromonderivate |
US7109337B2 (en) * | 2002-12-20 | 2006-09-19 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
ES2300672T3 (es) * | 2003-04-30 | 2008-06-16 | Merck Patent Gmbh | Derivados de cromenona. |
US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
US20070065522A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-03-22 | Transave, Inc. | Administration of high potency platinum compound formulations by inhalation |
WO2005111024A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
MXPA06013165A (es) * | 2004-05-14 | 2007-02-13 | Pfizer Prod Inc | Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal. |
TW200538149A (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Telik Inc | Sensitization to another anticancer therapy and/or amelioration of a side effect of another anticancer therapy by treatment with a GST-activated anticancer compound |
TW200600091A (en) * | 2004-05-21 | 2006-01-01 | Telik Inc | Sulfonylethyl phosphorodiamidates |
US7378423B2 (en) * | 2004-06-11 | 2008-05-27 | Japan Tobacco Inc. | Pyrimidine compound and medical use thereof |
EP2298291A3 (en) * | 2004-06-18 | 2011-08-03 | Agennix USA Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
US20060003950A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
KR20090130156A (ko) * | 2004-09-22 | 2009-12-17 | 화이자 인코포레이티드 | 폴리(에이디피-리보오스) 폴리머라제 저해제를 포함하는 치료 배합물 |
US20060205810A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-09-14 | Schering Corporation | Platinum therapeutic combinations |
US7807662B2 (en) * | 2004-12-23 | 2010-10-05 | University Of South Florida | Platinum IV complex inhibitor |
EP1859797A4 (en) * | 2005-02-28 | 2011-04-13 | Eisai R&D Man Co Ltd | NEW SIMULTANEOUS USE OF A SULPHONAMIDE COMPOUND AND A MEDIUM AGAINST CANCER |
US8106033B2 (en) * | 2005-03-11 | 2012-01-31 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Composition and methods for the treatment of proliferative diseases |
PT1888550E (pt) * | 2005-05-12 | 2014-09-03 | Abbvie Bahamas Ltd | Promotores de apoptose |
NZ592132A (en) * | 2005-08-31 | 2012-12-21 | Abraxis Bioscience Llc | Composition comprising nanoparticles of docitaxel and a citrate |
US20070190180A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-08-16 | Pilkiewicz Frank G | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intravenously |
WO2007056264A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Transave, Inc. | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally |
US20070190181A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-08-16 | Pilkiewicz Frank G | Methods of treating cancer with lipid-based platinum compound forumulations administered intravenously |
US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
US20070122350A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Transave, Inc. | Safe and effective methods of administering therapeutic agents |
US8143236B2 (en) * | 2005-12-13 | 2012-03-27 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Chemoprotective methods |
CA2647297A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer activity augmentation compounds and formulations and methods of use thereof |
ES2444695T3 (es) * | 2006-06-23 | 2014-02-26 | Alethia Biotherapeutics Inc. | Polinucleótidos y polipéptidos implicados en el cáncer |
US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
AU2007335744A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Alberto A. Gabizon | Method for administration of pegylated liposomal doxorubicin |
US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
JP2010518088A (ja) * | 2007-02-09 | 2010-05-27 | ポニアード ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | カプセル化されたピコプラチン |
US7687487B2 (en) * | 2007-04-19 | 2010-03-30 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Camptothecin-analog with a novel, “flipped” lactone-stable, E-ring and methods for making and using same |
US20090010878A1 (en) * | 2007-05-31 | 2009-01-08 | Ascenta Therapeutics, Inc. | Pulsatile dosing of gossypol for treatment of disease |
TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
EP2178893A4 (en) * | 2007-07-16 | 2012-09-19 | Poniard Pharmaceuticals Inc | ORAL FORMULATIONS FOR PICOPLATIN |
PT2644594T (pt) * | 2007-09-28 | 2017-11-20 | Pfizer | Direcionamento a células cancerosas utilizando nanopartículas |
CA2715353A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin and cetuximab to treat colorectal cancer |
-
2008
- 2008-06-26 TW TW097124033A patent/TW200916094A/zh unknown
- 2008-06-27 BR BRPI0811816-7A2A patent/BRPI0811816A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-06-27 CA CA2691115A patent/CA2691115A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-27 AU AU2008295576A patent/AU2008295576A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-27 JP JP2010514837A patent/JP2010531877A/ja active Pending
- 2008-06-27 CN CN200880022248A patent/CN101801198A/zh active Pending
- 2008-06-27 EP EP08828991.3A patent/EP2157864A4/en not_active Withdrawn
- 2008-06-27 MX MX2009013835A patent/MX2009013835A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-27 KR KR1020107001745A patent/KR20100051797A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-06-27 WO PCT/US2008/008076 patent/WO2009032034A2/en active Application Filing
-
2009
- 2009-12-10 US US12/635,517 patent/US20100215727A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-10 US US12/635,534 patent/US20100178328A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-15 IL IL202743A patent/IL202743A0/en unknown
-
2017
- 2017-03-15 IL IL251175A patent/IL251175A0/en unknown
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102590385A (zh) * | 2012-02-14 | 2012-07-18 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种甲啶铂及其杂质的检测方法 |
CN102590385B (zh) * | 2012-02-14 | 2013-09-11 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种甲啶铂及其杂质的检测方法 |
CN106943343A (zh) * | 2016-01-06 | 2017-07-14 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甲啶铂注射液及其制备方法 |
CN106943343B (zh) * | 2016-01-06 | 2020-05-12 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甲啶铂注射液及其制备方法 |
CN107773538A (zh) * | 2016-08-27 | 2018-03-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 稳定的甲啶铂无菌冻干粉末及其制备工艺 |
CN107773538B (zh) * | 2016-08-27 | 2022-09-13 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 稳定的甲啶铂无菌冻干粉末及其制备工艺 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2157864A4 (en) | 2013-09-11 |
BRPI0811816A2 (pt) | 2014-12-30 |
JP2010531877A (ja) | 2010-09-30 |
IL202743A0 (en) | 2010-06-30 |
KR20100051797A (ko) | 2010-05-18 |
MX2009013835A (es) | 2010-05-17 |
US20100215727A1 (en) | 2010-08-26 |
TW200916094A (en) | 2009-04-16 |
WO2009032034A2 (en) | 2009-03-12 |
EP2157864A2 (en) | 2010-03-03 |
IL251175A0 (en) | 2017-04-30 |
AU2008295576A1 (en) | 2009-03-12 |
CA2691115A1 (en) | 2009-03-12 |
US20100178328A1 (en) | 2010-07-15 |
WO2009032034A3 (en) | 2009-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101801198A (zh) | 稳定化的吡铂剂型 | |
JP2010531877A5 (zh) | ||
MXPA00008195A (es) | Formulaciones. | |
US20130202690A1 (en) | Encapsulated picoplatin | |
JP6159567B2 (ja) | 既製のゲムシタビン注入溶液 | |
US20230158226A1 (en) | Perfusion system | |
CN101090708A (zh) | 用于奥沙利铂溶液的塑料瓶 | |
US20100260832A1 (en) | Combination therapy for ovarian cancer | |
Clarkson et al. | Prevention of central nervous system leukaemia in acute lymphoblastic leukaemia with prophylactic chemotherapy alone | |
WO2024082724A1 (en) | Pim kinase inhibitor in combination with kras inhibitor | |
WO2019220961A1 (ja) | ダリナパルシンのアルカリ金属塩及び/又は無機酸付加塩の結晶型及びその製剤 | |
US20230372382A1 (en) | Use of adenosine diphosphate ribose for adjuvant therapy with radiation and/or anti-cancer treatment | |
RU2010102096A (ru) | Стабилизированная лекарственная форма пикоплатина и ее применение | |
Yunhua et al. | Cisplatin as a radiosensitizer in clinical practice: a pilot study | |
ES2315429T3 (es) | Procedimiento para afectar la progresion neurologica. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100811 |