CN102590385B - 一种甲啶铂及其杂质的检测方法 - Google Patents

一种甲啶铂及其杂质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抗肿瘤药物甲啶铂原料药及其杂质的检验方法，具体是：1采用高效液相色谱法，其色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为辛烷磺酸钠或庚烷磺酸钠及磷酸二氢钾的缓冲盐溶液(pH4.0～6.0)与乙腈或甲醇的混合溶液；检测波长为200～260nm；柱温为25～45℃；流动相流速为0.5～2.0ml/min。2样品溶液的配制：采用纯水或生理盐水将样品配制成含甲啶铂0.1～0.3mg/ml的溶液，避光保存。3测定：将5μL～20μL的样品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。本发明在检测甲啶铂的同时可以简便、快捷、灵敏的检测甲啶铂原料药中的杂质。

Description

一种甲啶铂及其杂质的检测方法
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物甲啶铂及其杂质的检验方法，即通过高效液相色谱法检测甲啶铂及其杂质的方法。
背景技术
甲啶铂属铂族金属配合物，是继顺铂、卡铂和奥沙利铂之后的新一代铂类抗肿瘤药物。甲啶铂又名JM473、AMD473、ZD0473等，英文名称Picoplatin，全称顺式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)[Cis-amminedichloro(2-methylpyridine)-platinum(II)]，分子量为376.16，化学结构式：
Figure BDA0000135681920000011
甲啶铂最早由英国Johnson Matthey公司，加拿大AnorMed公司和英国癌症研究所共同开发，是一种新型具有空间位阻效应的铂配合物，体内外均显示出较好的抗肿瘤活性，1997年开始进入临床试验研究阶段，目前以该品种治疗肺癌的临床研究已进入III期，治疗结直肠癌和前列腺癌的临床研究已进入到II期，以口服给药途径也已进入到I期临床阶段，具有很好的上市前景。
甲啶铂在传统的色谱检验系统中保留时间长，尤其杂质保留时间更长，而且甲啶铂峰形不好，与有关杂质分离不好，随时间延长，甲啶铂逐渐水解，导致检验结果前后相差很大。因此，必须摸索一种合理的色谱系统，制定出简便、快速、稳定的甲啶铂检验方法，以便有效地控制甲啶铂的质量。
目前尚未发现有关甲啶铂及其杂质检测的文献报道。
发明内容
本发明目的在于针对以上不足之处提供一种甲啶铂及其杂质的检测方法，通过该方法可以有效地分离甲啶铂及其杂质，而且该方法经过验证均符合相关规定。该方法极大地缩短了甲啶铂及其杂质的检测时间，以及保证了甲啶铂在该方法下的稳定性，提高了色谱柱的耐用性，从而可以简便、快速、稳定地检测甲啶铂及其杂质，以便有效地控制甲啶铂的质量。
本发明通过高效液相色谱法检测甲啶铂及其杂质，采用了十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，这种色谱柱在液相色谱中最为常用，加入适当比例的乙腈或甲醇，其目的是保护色谱柱的稳定性和使用寿命。
本发明的流动相对实验结果中甲啶铂与其杂质的分离度及峰形有很大影响，通过进一步研究发现选用缓冲盐加离子对试剂作为其流动相，可以保证甲啶铂及其杂质快速检出，试验中不断调节辛烷磺酸钠或庚烷磺酸钠与磷酸二氢钾的配比以及PH值来达到甲啶铂与其杂质的完全分离，最后确定当辛烷磺酸钠或庚烷磺酸钠浓度为0.002mol/L～0.01mol/L和磷酸二氢钾浓度为0.005mol/L～0.02mol/L、PH值在4.0～6.0时，甲啶铂与其杂质能有效分离，且其理论板数、拖尾因子等均符合规定。
甲啶铂的水溶液稳定性较差，采用水作为溶剂，随放置时间延长，其含量逐渐降低，杂质明显增加。为保证检测结果的一致性，经研究试验，发现采用0.9％的生理盐水作为溶剂时，可以显著提高其稳定性，杂质未见增加，只需计算杂质时除去溶剂峰的干扰，这给甲啶铂的溶液配制提供了方便，没有时间的限制，采用纯水作为溶剂时，必须保证样品溶液在20min内进样。
本发明提供的一种甲啶铂及其杂质的检测方法，具体如下：
(1)采用高效液相色谱法，其色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为辛烷磺酸钠或庚烷磺酸钠及磷酸二氢钾的缓冲盐溶液(PH4.0～6.0)与乙腈或甲醇的混合溶液，缓冲盐溶液与乙腈或甲醇的比例为80∶20～99∶1，辛烷磺酸钠或庚烷磺酸钠及磷酸二氢钾的添加量分别为辛烷磺酸钠或庚烷磺酸钠0.002mol/L～0.01mol/L、磷酸二氢钾0.01mol/L～0.02mol/L；检测波长为200～260nm；柱温为25～45℃；流动相流速为0.5～2.0ml/min；
(2)样品溶液的配制：采用纯水或生理盐水将样品配制含甲啶铂0.1～0.3mg/mL的溶液，避光保存；
(3)测定：将5μL～20μL的样品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。
上述甲啶铂及其杂质的检测方法中，所述的流动相添加了辛烷磺酸钠或庚烷磺酸钠0.002mol/L～0.01mol/L、磷酸二氢钾0.01mol/L～0.02mol/L。
上述甲啶铂及其杂质的检测方法中，所述的流动相缓冲盐溶液与乙腈或甲醇的比例为80∶20～99∶1。
上述甲啶铂及其杂质的检测方法中，所述检测波长为200～260nm，优选检测波长为205nm。
上述甲啶铂及其杂质的检测方法中，所述柱温为25～45℃，优选柱温为40℃.
上述甲啶铂及其杂质的检测方法中，所述流动相流速为0.7～1.2ml/min，优选流速为1.0ml/min。
上述甲啶铂及其杂质的检测方法中，所述采用纯水或生理盐水将样品配制含甲啶铂0.1～0.3mg/mL的溶液，避光保存，优选浓度为含甲啶铂0.2mg/mL。
附图说明
图1：按照实施例1进行甲啶铂检测的高效液相色谱图；
图2：按照实施例2进行甲啶铂检测的高效液相色谱图。图1和图2中，横坐标为时间，单位为分钟，纵坐标为毫伏。
具体实施方式
1下面通过实施例来进一步说明本发明。本发明的实施例仅用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的任何改进均属本发明要求保护的范围。
2以下实施例中使用的甲啶铂样品均由昆明贵研药业有限公司提供，批号分别为PC20090705、PC20111105、PC20111106。
3实施例1
仪器：Waters 1525高效液相色谱仪；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(φ4.6×250mm，5μm)
流动相：配制辛烷磺酸钠0.002mol/L、磷酸二氢钾0.01mol/L的缓冲盐溶液，调PH值至5.0，与乙腈比例为90∶10；
柱温：40℃；
检测波长：210nm；
流速：2.0ml/min；
样品溶液的配制：采用纯水将样品配制成含甲啶铂0.2mg/mL的溶液，在20min内进样。
测定：将10μL的样品溶液于20min内注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析，检测结果表明甲啶铂与杂质分离良好。色谱图见图1。
4实施例2
仪器：Waters 1525高效液相色谱仪；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(φ4.6×250mm，5μm)
流动相：配制辛烷磺酸钠0.004mol/L、磷酸二氢钾0.01mol/L的缓冲盐溶液，调PH值至5.0，与乙腈比例为90∶10；
柱温：40℃；
检测波长：210nm；
流速：2.0ml/min；
样品溶液的配制：采用生理盐水将样品配制成含甲啶铂0.2mg/ml的溶液，避光保存。
测定：将10μL的样品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析，检测结果表明甲啶铂与杂质及溶剂峰均分离良好。色谱图见图2。
5实施例3
仪器：Waters 1525高效液相色谱仪；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(φ4.6×250mm，5μm)
流动相：配制辛烷磺酸钠0.006mol/L、磷酸二氢钾0.015mol/L的缓冲盐溶液，调PH值至5.5，与乙腈比例为95∶5；
柱温：30℃；
检测波长：205nm；
流速：1.0ml/min；
样品溶液的配制：采用生理盐水将样品配制成含甲啶铂0.2mg/ml的溶液，避光保存。
测定：将20μL的样品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析，检测结果表明在该条件下甲啶铂与杂质及溶剂峰均分离良好。
6实施例4
仪器：Waters 1525高效液相色谱仪；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(φ4.6×250mm，5μm)
流动相：配制辛烷磺酸钠0.01mol/L、磷酸二氢钾0.02mol/L的缓冲盐溶液，调PH值至6.0，与乙腈比例为80∶20；
柱温：30℃；
检测波长：220nm；
流速：1.0ml/min；
样品溶液的配制：采用生理盐水将样品配制成含甲啶铂0.1mg/mL的溶液，避光保存。
测定：将20μL的样品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析，检测结果表明在该条件下甲啶铂与杂质及溶剂峰均分离良好。
7实施例5
仪器：Agilent 1260高效液相色谱仪；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(φ4.6×250mm，5μm)
流动相：配制庚烷磺酸钠0.005mol/L、磷酸二氢钾0.01mol/L的缓冲盐溶液，调PH值至5.5，与乙腈比例为95∶5；
柱温：30℃；
检测波长：205nm；
流速：1.2ml/min；
样品溶液的配制：采用生理盐水将样品配制成含甲啶铂0.2mg/mL的溶液，避光保存。
测定：将20μL的样品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析，检测结果表明在该条件下甲啶铂与杂质及溶剂峰均分离良好。
8实施例6
仪器：Agilent 1260高效液相色谱仪；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(φ4.6×250mm，5μm)
流动相：配制庚烷磺酸钠0.01mol/L、磷酸二氢钾0.02mol/L的缓冲盐溶液，调PH值至6.0，与乙腈比例为95∶5；
柱温：25℃；
检测波长：210nm
流速：0.8ml/min；
样品溶液的配制：采用生理盐水将样品配制成含甲啶铂0.3mg/mL的溶液，避光保存。
测定：将10μL的样品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析，检测结果表明在该条件下甲啶铂与杂质及溶剂峰均分离良好。
9实施例7
仪器：Waters 1525高效液相色谱仪；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(φ4.6×250mm，5μm)
流动相：配制辛烷磺酸钠0.01mol/L、磷酸二氢钾0.02mol/L的缓冲盐溶液，调PH值至5.5，与甲醇比例为85∶5；
柱温：30℃；
检测波长：220nm；
流速：1.5ml/min；
样品溶液的配制：采用纯水将样品配制成含甲啶铂0.1mg/mL的溶液，在20min内进样。
测定：将10μL的样品溶液于20min内注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析，检测结果表明该条件下甲啶铂与杂质及溶剂峰均分离良好。
10实施例8
仪器：Agilent 1260高效液相色谱仪；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(φ4.6×250mm，5μm)
流动相：配制庚烷磺酸钠0.01mol/L、磷酸二氢钾0.02mol/L的缓冲盐溶液，调PH值至6.0，与甲醇比例为90∶10；
柱温：30℃；
检测波长：230nm；
流速：1.5ml/min；
样品溶液的配制：采用纯水将样品配制成含甲啶铂0.1mg/mL的溶液，在20min内进样。
测定：将10μL的样品溶液于20min内注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析，检测结果甲啶铂与杂质及溶剂峰均分离良好。
表1
  实施例  甲啶铂保留时间(min)   甲啶铂(理论塔板数)   甲啶铂拖尾因子   杂质总量(％)
  例1  4.442   ＞5000   0.85～1.1   0.18％
  例2  4.56   ＞5000   0.85～1.1   0.22％
  例3  6.482   ＞5000   0.85～1.1   0.25％
  例4  6.372   ＞5000   0.85～1.1   0.33％
  例5  8.962   ＞5000   0.85～1.1   0.19％
  例6  10.056   ＞5000   0.85～1.1   0.22％
  例7  8.654   ＞5000   0.85～1.1   0.26％
  例8  9.564   ＞5000   0.85～1.1   0.24％
从表1可以看出该色谱系统可以保证甲啶铂及其杂质快速检出，甲啶铂与其杂质能有效分离，且其理论板数、拖尾因子等均符合规定，杂质检出量基本相差不大，说明本发明的技术方案可以有效、快速、稳定地检测甲啶铂。

Claims (2)

1.一种甲啶铂及其杂质的检测方法，其特征在于具体步骤如下:
⑴ 采用高效液相色谱法，其色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ，流动相为辛烷磺酸钠或庚烷磺酸钠及磷酸二氢钾的缓冲盐溶液与乙腈或甲醇的混合溶液，缓冲盐溶液的pH4.0～6.0，所述流动相流速为1.0ml/min；
⑵ 样品溶液的配制：采用纯水或生理盐水将样品配制含甲啶铂0.1～0.3mg/mL的溶液，避光保存；
⑶ 测定：将5μL～20μL的样品溶液注入高效液相色谱仪 ，记录色谱图并进行分析，检测波长为205nm，柱温为40℃，所述的流动相中辛烷磺酸钠或庚烷磺酸钠的浓度为0.002mol/L～0.01mol/L、磷酸二氢钾0.01mol/L～0.02mol/L，所述的流动相缓冲盐溶液与乙腈或甲醇的比例为80:20～99:1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于采用纯水或生理盐水将样品配制
含甲啶铂0.2mg/mL的溶液。
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