CN105699548A - 一种马来酸匹杉琼的高效液相色谱分析检测方法 - Google Patents

一种马来酸匹杉琼的高效液相色谱分析检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于抗肿瘤药物的分析检测方法技术领域，具体公开了一种马来酸匹杉琼的高效液相色谱分析检测方法，将配制的马来酸匹杉琼浓度为0.1~1mg/ml的溶液注入以烷基硅烷键合硅胶为填充剂的高效液相色谱柱中，用含庚烷磺酸钠水溶液、二氧六环与色谱纯有机溶剂组成的流动相冲洗分离，再用240~250nm的紫外光分析检测。本发明方法可用于分析检测马来酸匹杉琼的纯度及相关杂质，可以应用于马来酸匹杉琼和以马来酸匹杉琼为主药成分的药物制剂的生产、检验和贮存过程中的质量控制。该方法首次在流动相中创造性地加入一定量的二氧六环，彻底解决了主峰与杂质峰以及相邻杂质峰间分离困难的难题，操作简便、分离度大、灵敏度高、准确性好。

Description

一种马来酸匹杉琼的高效液相色谱分析检测方法
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物的分析检测方法技术领域，具体涉及一种马来酸匹杉琼的高效液相色谱分析检测方法，即通过高效液相色谱法分析检测马来酸匹杉琼的纯度以及有关物质。
背景技术
马来酸匹杉琼：化学名称为6,9-二[(2-氨乙基)氨基]苯并[G]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐，分子量为557.5。
马来酸匹杉琼结构式为：
马来酸匹杉琼由总部设在西雅图的生物科技公司细胞治疗公司CellTherapeutics(纳斯达克股票代码：CTIC)上市销售。本品最初于2003年由意大利的Novuspharma公司合成，随后CellTherapeutics公司对化合物进行了修饰，以减少对心脏的毒性，而这种毒性会限制现有蒽环类药物的剂量和有效性。2012年，本品获得欧盟有条件许可，和美国的“加快审批”类似，有条件上市许可主要授予针对目前临床治疗药物未满足需求并且预计其上市后可带来显著公共健康益处的药品，批准附有条件，CTI将需要进行上市后临床研究以进一步证实此前观察到的短期临床益处。本品在英国、德国、奥地利、丹麦、芬兰、意大利、荷兰、瑞典等国上市销售，商品名为Pixuvri。
一定的酸度有利于提高马来酸匹杉琼在水溶液中的稳定性，但是，如果酸度太低，或者溶液呈碱性，以及氧化剂和还原剂会降低马来酸匹杉琼的稳定性。由于马来酸匹杉琼易环合，测定马来酸匹杉琼时要注意同时分析检测其环合产物，目前尚未发现有关6-氟-9-氨基乙胺苯并[g]异喹啉-5,10二酮、9-氟-6-氨基乙胺苯并[g]异喹啉-5,10二酮、6-氨基乙胺-8,9-哌嗪苯并[g]异喹啉-5,10二酮、9-氨基乙胺-6,7-哌嗪苯并[g]异喹啉-5,10二酮、6,9-二氟苯并[g]异喹啉-5,10二酮各杂质在同一色谱条件下的检测方法。因此，需要建立一种灵敏度高，与杂质分离度好，并且能够检测马来酸匹杉琼在溶液中环合产物的方法。
发明内容
本发明涉及一种马来酸匹杉琼纯度的高效液相色谱分析检测方法，此方法理论板数、分离度、拖尾因子等均能满足药物分析检测的要求，检测灵敏，方便迅速，适合于马来酸匹杉琼纯度的测定以及杂质和有关物质的分析。
针对现有技术中存在的不足，本发明所要解决的技术问题是如何采用一般的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱准确地分析检测马来酸匹杉琼的纯度。本发明为解决以上技术问题，首次在流动相中创造性地加入一定量的二氧六环，彻底解决了主峰与杂质峰以及相邻杂质峰之间分离困难的难题，操作简便、灵敏度高、准确性好。提供了一种马来酸匹杉琼纯度及有关物质的检测方法，用于分析检测马来酸匹杉琼的纯度，本方法特别适合使用一般的硅烷键合硅胶柱，尤其是十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱分析检测马来酸匹杉琼的纯度，经文献检索，尚无类似文献报道。
本发明提供的技术方案是：
一种马来酸匹杉琼的高效液相色谱分析检测方法，包括如下步骤：
a.取马来酸匹杉琼药物，用水和有机溶剂的混合溶液，或者用流动相配制成含马来酸匹杉琼100～1000μg/ml的溶液；
上述马来酸匹杉琼溶液的配制可使用水和有机溶剂的混合溶液，也可以使用流动相，但考虑到溶液的稳定性，优选用流动相作为溶剂来配制；
优选的，所配制的溶液中马来酸匹杉琼浓度为500μg/ml；
所述水和有机溶剂的混合溶液中有机溶剂选自醇类或腈类有机溶剂，优选甲醇或乙腈。
优选的，所述流动相为用水、乙腈和二氧六环体积比为(70～80):(10～30):(1～10)的混合液溶解庚烷磺酸钠后，用磷酸调节pH至2.5～3.5所得溶液，所述流动相中庚烷磺酸钠的浓度为15～25mmol/L，最佳为20mmol/L；
所述混合液中水、乙腈和二氧六环体积比最佳为75:20:5；
b.取上述含马来酸匹杉琼100～1000μg/ml的溶液适量，注入到高效液相色谱仪中，用流动相进行冲洗，所述高效液相色谱仪中色谱柱以烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
所述烷基硅烷键合硅胶优选C8～C18烷基硅烷键合硅胶，最佳为十八烷基硅烷键合硅胶；
c.使用波长为240～250nm的紫外光检测，最佳检测波长为247nm。
所述马来酸匹杉琼药物优选为马来酸匹杉琼原料药。
所述马来酸匹杉琼药物中包括如下已知杂质中的至少一种：①6-氟-9-氨基乙胺苯并[g]异喹啉-5,10二酮、②9-氟-6-氨基乙胺苯并[g]异喹啉-5,10二酮、③6-氨基乙胺-8,9-哌嗪苯并[g]异喹啉-5,10二酮、④9-氨基乙胺-6,7-哌嗪苯并[g]异喹啉-5,10二酮、⑤6,9-二氟苯并[g]异喹啉-5,10二酮。
所述马来酸匹杉琼原料药中还包括马来酸匹杉琼的降解产物；所述马来酸匹杉琼的降解产物包括马来酸匹杉琼脱乙氨基物，以及马来酸匹杉琼在酸、碱、氧化剂和还原剂作用下的降解产物。
与现有技术相比，本发明分析检测方法的优点和有益效果在于：
本发明的马来酸匹杉琼纯度测定及有关物质的分析检测方法，经文献检索，为首次在流动相中创造性地加入一定量的二氧六环，彻底解决了主峰与杂质峰以及相邻杂质峰之间分离困难的难题，操作简便。用于分析检测马来酸匹杉琼时，主峰与杂质、相邻杂质之间均有较满意的分离度。
附图说明
图1为实施例1中马来酸匹杉琼原料药的HPLC分析图；
图2为实施例2中马来酸匹杉琼原料药的HPLC分析图；
图3为实施例3中马来酸匹杉琼原料药的HPLC分析图；
图4为实施例4中马来酸匹杉琼原料药的HPLC分析图；
图5为实施例5中马来酸匹杉琼原料药的HPLC分析图；
图6为实施例6中马来酸匹杉琼原料药的HPLC分析图；
图7为实施例7中马来酸匹杉琼原料药的HPLC分析图；
图8为实施例8中马来酸匹杉琼原料药的HPLC分析图；
图9为实施例9中马来酸匹杉琼原料药的HPLC分析图
图10～图13为实施例10中马来酸匹杉琼对照品及杂质对照品的HPLC分析图。
具体实施方式
为便于本领域技术人员理解本发明内容，下面申请人将结合具体实施例进一步描述本发明的技术方案，但以下内容不应以任何方式限制本发明权利要求书请求保护的范围。
以下诸实施例中，所用主要原材料如下：
PixantroneDimaleate(马来酸匹杉琼)对照品，CASNumber：144675-97-8；
中间体对照品：6-氟-9-氨基乙胺苯并[g]异喹啉-5,10二酮和9-氟-6-氨基乙胺苯并[g]异喹啉-5,10二酮、6-氨基乙胺-8,9-哌嗪苯并[g]异喹啉-5,10二酮和9-氨基乙胺-6,7-哌嗪苯并[g]异喹啉-5,10二酮及6,9-二氟苯并[g]异喹啉-5,10二酮，购自国内某公司，并经结构确证。
马来酸匹杉琼原料药为申请人根据常规现有技术自制。
乙腈(色谱纯)、二氧六环(分析纯)、庚烷磺酸钠(色谱纯)、磷酸(分析纯，85wt％)。
其他均为常规试剂和原材料。
实施例1
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为用水、乙腈和二氧六环体积比为75:20:5的混合液溶解庚烷磺酸钠后，用磷酸调节pH至2.5所得溶液(配1L流动相只需加磷酸3～4滴，因此磷酸的用量对体积影响可以忽略不计)，所述流动相中庚烷磺酸钠的浓度为20mmol/L，流速1.2ml/min，检测波长247nm，色谱柱：AlltimaC184.6×150mm，5μm，柱温40℃，进样量：20μl。
供试品溶液制备：
取马来酸匹杉琼原料药约50mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取上述溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算马来酸匹杉琼的纯度。
马来酸匹杉琼的HPLC分析图见附图1所示，其中保留时间18.666min为马来酸匹杉琼色谱主峰。主峰与相邻杂质及杂质间分离度的最小值为2.13。
实施例2
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为用水、乙腈和二氧六环体积比为75:20:5的混合液溶解庚烷磺酸钠后，用磷酸调节pH至3.5所得溶液，所述流动相中庚烷磺酸钠的浓度为20mmol/L，流速1.2ml/min，检测波长247nm，色谱柱：AlltimaC184.6×150mm，5μm，柱温40℃，进样量：20μl。
供试品溶液制备：
取马来酸匹杉琼原料药约50mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取上述溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算马来酸匹杉琼的纯度。
马来酸匹杉琼的HPLC分析图见附图2所示，其中保留时间16.789min为马来酸匹杉琼色谱主峰。主峰与相邻杂质及杂质间分离度的最小值为1.65。
实施例3
色谱条件：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为用水、乙腈和二氧六环体积比为75:20:5的混合液溶解庚烷磺酸钠后，用磷酸调节pH至3.0所得溶液，所述流动相中庚烷磺酸钠的浓度为20mmol/L，流速1.2ml/min，检测波长247nm，色谱柱：AgilentXDB-C84.6×250mm，5μm，柱温40℃，进样量：20μl。
供试品溶液制备：
取马来酸匹杉琼原料药约50mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取上述溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算马来酸匹杉琼的纯度。
马来酸匹杉琼的HPLC分析图见附图3所示，其中保留时间24.093min为马来酸匹杉琼色谱主峰。主峰与相邻杂质及杂质间分离度的最小值为2.80。
实施例4
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为用水、乙腈和二氧六环体积比为73:22:5的混合液溶解庚烷磺酸钠后，用磷酸调节pH至3.0所得溶液，所述流动相中庚烷磺酸钠的浓度为20mmol/L，流速1.2ml/min，检测波长240nm，色谱柱：AlltimaC184.6×150mm，5μm，柱温40℃，进样量：20μl。
供试品溶液制备：
取马来酸匹杉琼原料药约50mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取上述溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算马来酸匹杉琼的纯度。
马来酸匹杉琼的HPLC分析图见附图4所示，其中保留时间16.491min为马来酸匹杉琼色谱主峰。主峰与相邻杂质及杂质间分离度的最小值为1.93。
实施例5
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为用水、乙腈和二氧六环体积比为72:22:6的混合液溶解庚烷磺酸钠后，用磷酸调节pH至3.0所得溶液，所述流动相中庚烷磺酸钠的浓度为20mmol/L，流速1.2ml/min，检测波长250nm，色谱柱：AlltimaC184.6×150mm，5μm，柱温40℃，进样量：20μl。
供试品溶液制备：
取马来酸匹杉琼原料药约50mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取上述溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算马来酸匹杉琼的纯度。
马来酸匹杉琼的HPLC分析图见附图5所示，其中保留时间16.010min为马来酸匹杉琼色谱主峰。主峰与相邻杂质及杂质间分离度的最小值为1.67。
实施例6
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为用水、乙腈和二氧六环体积比为80:10:10的混合液溶解庚烷磺酸钠后，用磷酸调节pH至3.0所得溶液，所述流动相中庚烷磺酸钠的浓度为20mmol/L，流速1.2ml/min，检测波长247nm，色谱柱：AlltimaC184.6×150mm，5μm，柱温40℃，进样量：20μl。
供试品溶液制备：
取马来酸匹杉琼原料药约50mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取上述溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算马来酸匹杉琼的纯度。
马来酸匹杉琼的HPLC分析图见附图6所示，其中保留时间34.656min为马来酸匹杉琼色谱主峰。主峰与相邻杂质及杂质间分离度的最小值为2.34。
实施例7
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为用水、乙腈和二氧六环体积比为70:29:1的混合液溶解庚烷磺酸钠后，用磷酸调节pH至3.0所得溶液，所述流动相中庚烷磺酸钠的浓度为20mmol/L，流速1.2ml/min，检测波长247nm，色谱柱：AlltimaC184.6×150mm，5μm，柱温40℃，进样量：20μl。
供试品溶液制备：
取马来酸匹杉琼原料药约50mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取上述溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算马来酸匹杉琼的纯度。
马来酸匹杉琼的HPLC分析图见附图7所示，其中保留时间13.844min为马来酸匹杉琼色谱主峰。主峰与相邻杂质及杂质间分离度的最小值为1.87。
实施例8
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为用水、乙腈和二氧六环体积比为75:20:5的混合液溶解庚烷磺酸钠后，用磷酸调节pH至3.0所得溶液，所述流动相中庚烷磺酸钠的浓度为15mmol/L，流速1.2ml/min，检测波长245nm，色谱柱：AlltimaC184.6×150mm，5μm，柱温40℃，进样量：20μl。
供试品溶液制备：
取马来酸匹杉琼原料药约50mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取上述溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算马来酸匹杉琼的纯度。
马来酸匹杉琼的HPLC分析图见附图8所示，其中保留时间16.954min为马来酸匹杉琼色谱主峰。主峰与相邻杂质及杂质间分离度的最小值为1.78。
实施例9
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为用水、乙腈和二氧六环体积比为75:20:5的混合液溶解庚烷磺酸钠后，用磷酸调节pH至3.0所得溶液，所述流动相中庚烷磺酸钠的浓度为25mmol/L，流速1.2ml/min，检测波长245nm，色谱柱：AlltimaC184.6×150mm，5μm，柱温40℃，进样量：20μl。
供试品溶液制备：
取马来酸匹杉琼原料药约50mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取上述溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算马来酸匹杉琼的纯度。
马来酸匹杉琼的HPLC分析图见附图9所示，其中保留时间26.304min为马来酸匹杉琼色谱主峰。主峰与相邻杂质及杂质间分离度的最小值为1.50。
实施例10
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为用水、乙腈和二氧六环体积比为75:20:5的混合液溶解庚烷磺酸钠后，用磷酸调节pH至3.0所得溶液，所述流动相中庚烷磺酸钠的浓度为20mmol/L，流速1.2ml/min，检测波长247nm，色谱柱：AlltimaC184.6×150mm，5μm，柱温40℃，进样量：20μl。
供试品溶液制备：
①取马来酸匹杉琼对照品约50mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
②取6-氟-9-氨基乙胺苯并[g]异喹啉-5,10二酮、9-氟-6-氨基乙胺苯并[g]异喹啉-5,10二酮中间体混合对照品5mg，精密称定，置50ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为杂质A对照品溶液。
③取6-氨基乙胺-8,9-哌嗪苯并[g]异喹啉-5,10二酮、9-氨基乙胺-6,7-哌嗪苯并[g]异喹啉-5,10二酮中间体混合对照品5mg，精密称定，置50ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为杂质B对照品溶液。
④取6,9-二氟苯并[g]异喹啉-5,10二酮中间体对照品5mg，精密称定，置50ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为杂质C对照品溶液。
分别取上述各供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，确定各杂质的相对保留时间。
马来酸匹杉琼及各杂质的HPLC分析图见附图10～图13所示，其中保留时间24.340min为马来酸匹杉琼色谱主峰。各杂质的相对保留时间见下表：
各杂质的结构式见下表：
各实施例中马来酸匹杉琼的出峰时间、理论板数、拖尾因子和分离度见下表：
实施例 保留时间(min) 理论板数 拖尾因子 分离度
1 18.666 2981 0.63 2.13
2 16.789 2291 0.62 1.65
3 24.093 4738 0.68 2.80
4 16.491 3113 0.64 1.93
5 16.010 2875 0.64 1.67
6 34.656 2683 0.63 2.34
7 13.844 4701 0.70 1.87
8 16.954 7044 0.80 1.78
9 26.304 2895 0.63 1.50
10 24.340 3516 0.64 2.65

Claims (9)

1.一种马来酸匹杉琼的高效液相色谱分析检测方法，包括如下步骤：
a.取马来酸匹杉琼药物，用流动相配制成含马来酸匹杉琼100~1000μg/ml的溶液；
所述流动相为用水、乙腈和二氧六环体积比为（70~80）:（10~30）:（1~10）的混合液溶解庚烷磺酸钠后，用磷酸调节pH至2.5~3.5所得溶液，所述流动相中庚烷磺酸钠的浓度为15~25mmol/L；
b.取步骤a所得含马来酸匹杉琼100~1000μg/ml的溶液，注入到高效液相色谱仪中，用流动相进行冲洗，所述高效液相色谱仪中色谱柱以烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
c.使用波长为240~250nm的紫外光检测。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a中所述溶液中马来酸匹杉琼浓度为500μg/ml。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述流动相中庚烷磺酸钠的浓度为为20mmol/L。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述混合液中水、乙腈和二氧六环体积比为75:20:5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述烷基硅烷键合硅胶为C8~C18烷基硅烷键合硅胶。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述烷基硅烷键合硅胶为十八烷基硅烷键合硅胶。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述紫外光检测波长为247nm。
8.根据权利要求1-7中任一所述的方法，其特征在于：所述马来酸匹杉琼药物为马来酸匹杉琼原料药。
9.根据权利要求1-7中任一所述的方法，其特征在于：所述马来酸匹杉琼药物中包括如下已知杂质中的至少一种：①6-氟-9-氨基乙胺苯并[g]异喹啉-5,10二酮、②9-氟-6-氨基乙胺苯并[g]异喹啉-5,10二酮、③6-氨基乙胺-8,9-哌嗪苯并[g]异喹啉-5,10二酮、④9-氨基乙胺-6,7-哌嗪苯并[g]异喹啉-5,10二酮、⑤6,9-二氟苯并[g]异喹啉-5,10二酮。
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