CN101804025A - 甲啶铂的一种水溶液注射剂 - Google Patents

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Abstract

本发明甲啶铂为新一代具有空间位阻效应的铂族金属抗肿瘤药物，甲啶铂在纯水中几乎不溶。本发明涉及甲啶铂(C6H10N2Pt)的一种制剂配方，即以一定比例的聚乙二醇与盐酸氯化钠溶液的混合溶液为溶媒，将甲啶铂溶解制成注射剂。该混合溶液显著提高了甲啶铂的溶解度，最高达15mg/ml，且容易制作，工艺稳定，便于临床使用，是一种较为理想的甲啶铂制剂。

Description

甲啶铂的一种水溶液注射剂
技术领域
本发明属抗肿瘤药物领域，涉及铂族金属抗肿瘤药物甲啶铂的制剂配方。
背景技术
甲啶铂属铂配合物，是继顺铂、卡铂和奥沙利铂之后的新一代铂类抗肿瘤药物。甲啶铂又名JM473、AMD473、ZD0473等，英文名称Picoplatin，全称顺式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)[Cis-amminedichloro(2-picoline)platinate(II)]，分子量为376.16，化学结构式：
Figure GSA00000070371500011
甲啶铂最早由英国Johnson Matthey公司，加拿大AnorMed公司和英国癌症研究所共同开发，是一种新型具有空间位阻效应的铂配合物，体内外均显示出较好的抗肿瘤活性，1997年开始进入临床试验研究阶段，目前以该品种治疗小细胞肺癌的临床研究已进入III期，治疗结直肠癌和前列腺癌的临床研究已进入到II期，以口服途径给药的临床研究也已进入到I期阶段，具有很好的上市前景。
专利EP-00727430、WO-00061590及WO-00187313分别保护了甲啶铂的化学结构、制备方法及一种联合用药的临床化疗方案，尚未见有关甲啶铂制剂配方的专利。
《Cancer Chemother Pharmacol》2004年的“A phase I，dose escalationtrial of ZD0473，a hovel platinum analogue，in combination withgemcitabine”，《Annats of Oncology》2003年的“A phase II study of ZD0473given as a short infusion every 3 weeks to patients with advancedmetastatic breast cancer：a national institute of Canada clinical trialsgroup trial，IND129”及《European Journal of Cancer》2002年的“ZD0473combined with other chemotherapeutic for treatment of solid malignancies”等多篇文献中报道了甲啶铂的临床给药剂型为注射剂，I期临床的给药剂量为90mg/m2至150mg/m2，II期临床的给药剂量为120mg/m2。
试验研究表明，常温下，甲啶铂在水中溶解度约为0.33g/L，属极微溶解，在无水乙醇中溶解度约为0.04g/L，属几乎不溶，在N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)中溶解度约为2.5g/L，属微溶，在丙酮中溶解度约为0.2g/L，属极微溶解。以上溶剂显然无法满足临床给药剂量要求，且除水之外，其他三种溶剂在药品残留溶剂分类分属II类或III类溶剂，对人体会产生不同程度的危害，因此不适合作为注射剂溶剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲啶铂溶解度大，所用辅料易得、无毒，操作简单，工艺稳定的甲啶铂注射剂配方。
本发明的操作方法为：精密称定一定量甲啶铂于烧杯中，初始量取10ml某配比的聚乙二醇与盐酸氯化钠溶液的混合液，以水浴加热至45～50℃，并搅拌15分钟，观察是否完全溶解，若不溶则补加1ml混合液，继续搅拌5分钟，观察是否完全溶解，若不溶重复上述操作至完全溶解，计算溶解度。
多次试验结果表明，按以上操作方法得到的任何浓度的溶液，以10倍体积的常温生理盐水稀释后无沉淀析出或溶液变浑浊等现象发生，表明该工艺配方稳定、可行。
在本发明所选取的辅料溶媒，即聚乙二醇与盐酸氯化钠溶液的混合溶液大幅度提高了甲啶铂的溶解度，最高达15g/L，可有效解决注射液用量问题。
本发明所选取的辅料聚乙二醇无毒，优选的聚乙二醇400(PEG400)可与水以任意比例互溶，相对密度及粘度适中，方便注射使用。
本发明所选取的辅料盐酸、氯化钠是人体必需物质，在本发明中所选取的浓度下对人体无毒，且起到防止甲啶铂水解的作用，保证本配方中主成分的稳定性。
具体实施方式
本实施例在于说明本发明配方工艺的可行性与稳定性，而非限制本发明。
实施例1～6如下表。
以下选取PEG400、pH值2～3的9‰盐酸氯化钠溶液为溶媒，并按上述操作方法得到的实施例结果如下表：
序号   溶媒配比(体积比)PEG400：9‰盐酸氯化钠溶液 甲啶铂最大浓度(g/L) 紫外-可见光谱λmax(nm)
  1   纯PEG400   11.6～11.8   /
  2   9∶1   13.5～13.7   287.2
  3   4∶1   15.0～15.3   287.0
  4   7∶3   12.5～12.7   287.2
  5   3∶2   10.7～10.8   287.2
  6   1∶1   8.1～8.2   287.4

Claims (4)

1.甲啶铂的一种水溶液注射剂，其特征是：该注射剂以铂族金属抗肿瘤药物甲啶铂为主要成分，聚乙二醇与盐酸氯化钠溶液的混合溶液为溶媒，将甲啶铂原料药溶解，制成甲啶铂注射剂。
2.根据权利要求1所述的甲啶铂的一种水溶液注射剂，其特征是：所述的聚乙二醇为聚乙二醇200即PEG200、聚乙二醇400即PEG400或聚乙二醇600即PEG600，其中优选聚乙二醇400即PEG400。
3.根据权利要求1所述的甲啶铂的一种水溶液注射剂，其特征是：所述的聚乙二醇与盐酸氯化钠溶液的混合溶液中，聚乙二醇与盐酸氯化钠溶液的比例为体积比9∶1～1∶1，其中优选4∶1。
4.根据权利要求1所述的甲啶铂的一种水溶液注射剂，其特征是：所述的盐酸氯化钠溶液的pH值为1～5之间，优选2～3；氯化钠溶液的浓度为5％～1‰，其中优选9‰。
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