CN107773538A - 稳定的甲啶铂无菌冻干粉末及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定的注射用甲啶铂无菌冻干粉末及其制备工艺。本发明使用增溶剂解决了甲啶铂的溶解问题，在制备过程中采用特殊工艺如充氮气、控制水分等并使用棕色中硼硅玻璃包装解决了稳定性问题，制得的产品长期稳定性优于甲啶铂水溶液，本发明所述制备工艺简便易行，适合工业规模化生产。

Description

稳定的甲啶铂无菌冻干粉末及其制备工艺
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用甲啶铂无菌冻干粉末及其制备工艺。
背景技术
甲啶铂(Picoplatin)，又名吡铂，结构式如下：
甲啶铂，是最新一代铂类抗肿瘤药物，目前已在全球范围内开展Ⅱ/Ⅲ期临床研究,用于治疗小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌及卵巢癌等，具有高效、广谱、低毒、给药方式多样(可静脉注射或口服)及克服交叉耐药能力强等优点。
专利申请CN101801198A公开了一种稳定化的吡铂剂型和制备稳定化吡铂水溶液的方法以用于口服和静脉给药。其中包括吡铂和氯离子的水溶液，氯离子的浓度可有效稳定吡铂防止其水解降解。其所述的氯离子来自于无机盐酸盐如氯化钠、氯化钾、氯化镁等或者盐酸或它们的任一组合。
专利申请CN101804125A公开了甲啶铂的一种水溶液注射剂。其采用一定比例的聚乙二醇与盐酸氯化钠溶液的混合溶液为溶媒将甲啶铂溶解制成水溶液注射剂，该方法可显著提高甲啶铂溶解度，最高至15mg/mL，且容易制作，工艺稳定。
但上述两发明均为甲啶铂的水性溶液，所得制剂在长期放置中与水接触导致水解降解，有关物质和不溶性微粒增大明显，增加了用药风险。本发明针对上述技术劣势，制备了稳定的注射用甲啶铂无菌冻干粉末，彻底隔绝了药物与水的接触，最大限度降低了甲啶铂的水解降解。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种注射用甲啶铂无菌冻干粉末，所得产品质量稳定，长期放置各项指标均变化较小。
本发明还提供了一种注射用甲啶铂无菌冻干粉末制备工艺，该工艺保证了甲啶铂的溶解性和稳定性，简便易行，适合工业规模化生产。
本发明技术方案如下：一种注射用甲啶铂无菌冻干粉末，其特征在于包含活性成分甲啶铂、增溶剂、赋形剂及pH调节剂。所述增溶剂为叔丁醇、乙醇、丙二醇、吐温-80中的一种，优选为叔丁醇或吐温-80。甲啶铂与增溶剂的重量比为1:2-9，优选为1:3-6；赋形剂为乳糖或右旋糖酐，甲啶铂与赋形剂的重量比为1:1-10；pH调节剂为注射剂所能接受的酸或碱，优选为为氢氧化钠、盐酸。pH调节剂用来调节冻干前甲啶铂溶液的pH为5.0-6.5，优选为5.3-5.8。
一种注射用甲啶铂无菌冻干粉末制备工艺，包含以下步骤：将增溶剂加入到配制总量10％-25％的注射用水中，搅拌溶解，加热至30-50℃；将活性成分甲啶铂及赋形剂加入其中，搅拌至溶解，加水至配制总量，搅拌溶解，用pH调节剂调节药液pH得甲啶铂溶液，该溶液中甲啶铂的浓度为20-35g/L。加入针用活性炭，搅拌吸附，然后滤去针用活性炭，除菌过滤，灌装、半加胶塞，放入冻干机中冻干。冻干过程如下：
(1)冻干机搁板降温至-40℃，并维持该温度3-5小时；
(2)将冻干机内真空降至0.2mbar；
(3)冻干机搁板在2-5小时内升温至-10℃，并维持该温度15-22小时，真空度维持0.2mbar；
(4)冻干机搁板在2-5小时内升温至40℃，并维持该温度7-10小时，真空度维持0.2mbar；
(5)冻干机搁板维持40摄氏度，真空降低至0.02mbar，保持2-4小时。
冻干结束后，冻干机中充入氮气，压紧胶塞，出锅轧盖即得。
冻干所得产品水分应小于2％，产品所用包装容器为棕色中性硼硅材质玻璃小瓶。
甲啶铂水溶性较差，采用增溶剂增加药物的溶解度，利于制备过程的规模化生产，且所用增溶剂在冻干后全部除去，不会存在于最终产品中，不会影响产品的安全性。另外，甲啶铂稳定性较差，对水、光、氧比较敏感，在这些条件下易产生降解，产生杂质。本发明采用冻干方法制备无菌粉末，隔绝药物与水分的接触，最终产品中充入氮气，防止了药物与氧气的接触，并采用棕色中性硼硅材质的西林小瓶作为包装容器，保证了与光的隔绝，并保证了药物与瓶的良好的相容性。上述措施保证了将产品水解、氧化、光解等反应降低到最低程度，保证了产品的长期放置稳定性。
本发明技术方案可以有效抑制生产中甲啶铂的水解、氧化等降解，保证其疗效和安全性，另外，本发明注射用甲啶铂无菌冻干粉末的长期稳定性显著优于现有技术产品。
本发明技术方案成本低廉，制备方法简单易控，适合大生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，但本发明的范围非仅限于这些实施例的范围，为说明之处均为现有技术。
实施例1
将叔丁醇加入到400ml注射用水中，搅拌溶解，加热至50℃；将甲啶铂及乳糖加入其中，搅拌至溶解，加水至4L，搅拌溶解，用盐酸溶液调节药液pH5.5。加入0.2g针用活性炭，搅拌吸附，然后滤去针用活性炭，除菌过滤，灌装、半加胶塞，放入冻干机中冻干。冻干过程如下：
(1)冻干机搁板降温至-40℃，并维持该温度3小时；
(2)将冻干机内真空降至0.2mbar；
(3)冻干机搁板在3小时内升温至-10℃，并维持该温度15小时，真空度维持0.2mbar；
(4)冻干机搁板在3小时内升温至40℃，并维持该温度7小时，真空度维持0.2mbar；
(5)冻干机搁板维持40摄氏度，真空降低至0.02mbar，保持2小时。
冻干结束后，冻干机中充入氮气，压紧胶塞，出锅轧盖即得。
实施例2
将吐温-80加入到500ml注射用水中，搅拌溶解，加热至50℃；将甲啶铂及乳糖加入其中，搅拌至溶解，加水至2L，搅拌溶解，用盐酸溶液调节药液pH5.3。加入0.1g针用活性炭，搅拌吸附，然后滤去针用活性炭，除菌过滤，灌装、半加胶塞，放入冻干机中冻干。冻干过程如下：
(1)冻干机搁板降温至-40℃，并维持该温度3小时；
(2)将冻干机内真空降至0.2mbar；
(3)冻干机搁板在2小时内升温至-10℃，并维持该温度15小时，真空度维持0.2mbar；
(4)冻干机搁板在2小时内升温至40℃，并维持该温度7小时，真空度维持0.2mbar；
(5)冻干机搁板维持40摄氏度，真空降低至0.02mbar，保持2小时。
冻干结束后，冻干机中充入氮气，压紧胶塞，出锅轧盖即得。
实施例3
将丙二醇加入到1000ml注射用水中，搅拌溶解，加热至30℃；将甲啶铂及右旋糖酐加入其中，搅拌至溶解，加水至5L，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调节药液pH6.5。加入0.25g针用活性炭，搅拌吸附，然后滤去针用活性炭，除菌过滤，灌装、半加胶塞，放入冻干机中冻干。冻干过程如下：
(1)冻干机搁板降温至-40℃，并维持该温度5小时；
(2)将冻干机内真空降至0.2mbar；
(3)冻干机搁板在5小时内升温至-10℃，并维持该温度22小时，真空度维持0.2mbar；
(4)冻干机搁板在3小时内升温至40℃，并维持该温度10小时，真空度维持0.2mbar；
(5)冻干机搁板维持40摄氏度，真空降低至0.02mbar，保持4小时。
冻干结束后，冻干机中充入氮气，压紧胶塞，出锅轧盖即得。
实施例4
将叔丁醇加入到600ml注射用水中，搅拌溶解，加热至40℃；将甲啶铂及山梨醇加入其中，搅拌至溶解，加水至4L，搅拌溶解，用盐酸溶液调节药液pH5.0。加入0.2g针用活性炭，搅拌吸附，然后滤去针用活性炭，除菌过滤，灌装、半加胶塞，放入冻干机中冻干。冻干过程如下：
(1)冻干机搁板降温至-40℃，并维持该温度3小时；
(2)将冻干机内真空降至0.2mbar；
(3)冻干机搁板在3小时内升温至-10℃，并维持该温度20小时，真空度维持0.2mbar；
(4)冻干机搁板在3小时内升温至40℃，并维持该温度8小时，真空度维持0.2mbar；
(5)冻干机搁板维持40摄氏度，真空降低至0.02mbar，保持2小时。
冻干结束后，冻干机中充入氮气，压紧胶塞，出锅轧盖即得。
实施例5
将叔丁醇加入到500ml注射用水中，搅拌溶解，加热至50℃；将甲啶铂及乳糖加入其中，搅拌至溶解，加水至4L，搅拌溶解，用盐酸溶液调节药液pH5.8。加入0.2g针用活性炭，搅拌吸附，然后滤去针用活性炭，除菌过滤，灌装、半加胶塞，放入冻干机中冻干。冻干过程如下：
(1)冻干机搁板降温至-40℃，并维持该温度3小时；
(2)将冻干机内真空降至0.2mbar；
(3)冻干机搁板在3小时内升温至-10℃，并维持该温度19小时，真空度维持0.2mbar；
(4)冻干机搁板在3小时内升温至40℃，并维持该温度9小时，真空度维持0.2mbar；
(5)冻干机搁板维持40摄氏度，真空降低至0.02mbar，保持3小时。
冻干结束后，冻干机中充入氮气，压紧胶塞，出锅轧盖即得。
对比例1甲啶铂水溶液注射剂
将甲啶铂溶于600ml热水中，加氯化钠，搅拌溶解，用盐酸调节pH6.0，加水定容至1000ml，分装即得。
试验例 本发明产品与试验例1产品长期稳定性对比
将实施例1-5所得产品与试验例1产品长期放置12月，于第0、3、6、12月取样，比较有关物质、含量、不溶性微粒等指标变化情况，结果见表1.
表1本发明产品与试验例1产品长期放置稳定性考察结果
以上试验结果表明，本发明制备的甲啶铂无菌冻干粉末及其制备工艺可以有效抑制甲啶铂的水解、氧化、光降解，保证药品长期放置期间的稳定性。

Claims (10)

1.一种稳定的甲啶铂无菌冻干粉末，其特征在于，包含活性成分甲啶铂与增溶剂、赋形剂、pH调节剂；其中，所述增溶剂为叔丁醇、乙醇、丙二醇、吐温-80中的一种。
2.如权利要求1所述的一种稳定的甲啶铂无菌冻干粉末，其特征在于，所述增溶剂为叔丁醇或吐温-80。
3.如权利要求1所述的一种稳定的甲啶铂无菌冻干粉末，其特征在于，甲啶铂与增溶剂的重量比为1:2-9。
4.如权利要求1所述的一种稳定的甲啶铂无菌冻干粉末，其特征在于，所述赋形剂为乳糖或右旋糖酐。
5.如权利要求4所述的一种稳定的甲啶铂无菌冻干粉末，其特征在于，甲啶铂与赋形剂的重量比为1:1-10。
6.如权利要求1所述的一种稳定的甲啶铂无菌冻干粉末，其特征在于，pH调节剂用来调节冻干前甲啶铂溶液的pH为5.0-6.5。
7.如权利要求1所述的一种稳定的甲啶铂无菌冻干粉末，其特征在于，其所用包装容器为棕色中性硼硅材质玻璃小瓶。
8.制备如权利要求1所述的稳定的甲啶铂无菌冻干粉末的方法，其特征在于，包含以下步骤：将增溶剂加入到配制总量10％-25％的注射用水中，搅拌溶解，加热至30-50℃；将活性成分甲啶铂及赋形剂加入其中，搅拌至溶解，加水至配制总量，搅拌溶解，用pH调节剂调节药液pH得甲啶铂溶液，该溶液中甲啶铂的浓度为20-35g/L。加入针用活性炭，搅拌吸附，然后滤去针用活性炭，除菌过滤，灌装、半加胶塞，放入冻干机中冻干。
9.如权利要求8所述的制备如权利要求1所述的稳定的甲啶铂无菌冻干粉末的方法，其特征在于，所述冻干过程如下：
(1)冻干机搁板降温至-40℃，并维持该温度3-5小时；
(2)将冻干机内真空降至0.2mbar；
(3)冻干机搁板在2-5小时内升温至-10℃，并维持该温度15-22小时，真空度维持0.2mbar；
(4)冻干机搁板在2-5小时内升温至40℃，并维持该温度7-10小时，真空度维持0.2mbar；
(5)冻干机搁板维持40摄氏度，真空降低至0.02mbar，保持2-4小时。
冻干结束后，冻干机中充入氮气，压紧胶塞，出锅轧盖即得。
10.如权利要求9所述的制备如权利要求1所述的稳定的甲啶铂无菌冻干粉末的方法，其特征在于，冻干所得产品水分小于2％。
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