CN108129653A - 一种peg化姜黄素衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种PEG化姜黄素衍生物及其制备方法以及在抗肿瘤药物中的应用,该PEG化姜黄素衍生物的结构通式如下:其中R1,R2彼此独立地选自聚乙二醇(PEG)和氢。其中,聚乙二醇的分子式为:
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域,具体涉及一种PEG化姜黄素衍生物及其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
姜黄素是一种从姜黄根茎中提取得到的黄色色素,为一种多酚类衍生物,为姜科植物姜黄块根中的主要活性成分,具有抗炎、抗氧化、抗诱变、抗衰老、抗HIV病毒、降血脂、抗动脉粥样硬化、药物增敏及抗肿瘤等多种药理活性;对心血管疾病、神经性病变及癌症等疾病具有一定的预防和治疗作用。许多细胞实验和动物实验已证明,姜黄素具有确切的抗肿瘤活性,其抗癌谱广,毒副作用小,价格低廉。但姜黄素水溶性较差,对光、热、铁离子敏感,耐光性、耐热性、耐铁离子性较差,在体内代谢速度较快,血药浓度较低,胃肠道吸收差,因而生物利用度低。
聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇为无色、无臭有吸湿性的粘稠液体,分子中既有醚链,又有羟基,故具有独特的溶解性能,生物相容性好,在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。本实验利用PEG无毒、易于结合的特性,把PEG与姜黄素连接起来。PEG负载的姜黄素的前药不仅具有良好的水溶性,最重要的特征在于它大大延长了药物的半衰期,使其在血浆中的存在时间显著增加,从而提高疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种PEG化姜黄素衍生物及其制备方法及其在抗肿瘤药物方面的应用,该PEG化姜黄素衍生物在体内循环半衰期长,且经过PEG修饰的姜黄素水溶性好。
一种PEG化姜黄素衍生物,其结构式为:
其中,R1,R2彼此独立地选自聚乙二醇和氢;其中,PEG的分子式为:n为20-48的整数,A为氨基,羧基,甲氧基,卤素,巯基中的一种。
进一步的,所述PEG化姜黄素衍生物具有以下结构:
其中,n为20-48的整数,A为氨基,羧基,甲氧基,卤素,巯基活性官能团中的一种。
进一步的,所述A为甲氧基,所述n为24。
进一步的,其合成路线为:
其中,步骤1)聚乙二醇单甲醚与三苯基膦,四溴化碳反应得到聚乙二醇单甲醚溴;步骤2)聚乙二醇单甲醚溴与姜黄素在碳酸钾的作用下得到PEG化的姜黄素。
进一步的,所述步骤1)是以二氯甲烷为溶剂的条件下于0-25℃的反应温度,8-12h的反应时间下进行的。
进一步的,所述步骤2)是以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,碳酸钾为碱的条件下,于0-35℃的反应温度,12-24h的反应时间下进行的。
进一步的,所述PEG化姜黄素衍生物用于制备抗肿瘤药物的应用。
本发明具有以下有益效果:
1.PEG修饰后的姜黄素,其药物水溶性增强,半衰期延长,降低了药物的毒副作用,并同时增加了药物活性;
2.PEG修饰后的姜黄素半衰期延长,具有良好的缓释效果。
具体实施方式
下面结合实施例描述本发明的结合物及其制备方法,它不限制本发明,本发明的范围由权利要求限定。
实施例1:mPEG24-姜黄素的制备
(1)mPEG24-Br的制备
将10mmol mPEG24-OH溶于300ml二氯甲烷中,在0℃下,加入11mmol的三苯基膦,11mmol的四溴化碳,然后25℃搅拌10h。反应完毕,旋干溶液,得到粗品。粗品用层析柱纯化,得到9mmol mPEG24-Br。收率:90%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.848(t,J=4.0Hz,2H);3.579~3.540(m,92H);3.490(t,J=4.0Hz,2H);3.265(s,3H);
(2)mPEG24-姜黄素的制备
将10mmol mPEG24-OH溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中,加入10mmol的姜黄素,然后加入15mmol的碳酸钾,25℃下搅拌12h。反应完毕,反应液倒入1L水中,二氯甲烷萃取3次,旋干,得到粗品。粗品用层析柱纯化,得到9.3mmolmPEG24-姜黄素。收率:93%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:7.546(s,2H);6.692~6.670(m,6H);6.644(d,J=4.0Hz,2H);6.567(d,J=4.4Hz,2H);4.591(t,J=4.8Hz,1H);4.112(t,J=4.8Hz,2H);3.848(t,J=4.0Hz,2H);3.735(s,6H);3.579~3.540(m,92H);3.265(s,3H)。
实施例2:mPEG36-姜黄素的制备
(1)mPEG36-Br的制备
将10mmol mPEG36-OH溶于300ml二氯甲烷中,在0℃下,加入11mmol的三苯基膦,11mmol的四溴化碳,然后25℃搅拌10h。反应完毕,旋干溶液,得到粗品。粗品用层析柱纯化,得到9.4mmol mPEG36-Br。收率:94%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.849(t,J=4.0Hz,2H);3.579~3.546(m,140H);3.492(t,J=4.0Hz,2H);3.255(s,3H);
(2)mPEG36-姜黄素的制备
将10mmol mPEG36-OH溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中,加入10mmol的姜黄素,然后加入15mmol的碳酸钾,25℃下搅拌12h。反应完毕,反应液倒入1L水中,二氯甲烷萃取3次,旋干,得到粗品。粗品用层析柱纯化,得到9.34mmolmPEG36-姜黄素。收率:93.4%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:7.545(s,2H);6.695~6.671(m,6H);6.645(d,J=4.0Hz,2H);6.563(d,J=4.4Hz,2H);4.590(t,J=4.8Hz,1H);4.113(t,J=4.8Hz,2H);3.852(t,J=4.0Hz,2H);3.745(s,6H);3.577~3.541(m,140H);3.263(s,3H)。
实施例3:mPEG48-姜黄素的制备
(1)mPEG48-Br的制备
将10mmol mPEG48-OH溶于300ml二氯甲烷中,在0℃下,加入11mmol的三苯基膦,11mmol的四溴化碳,然后25℃搅拌10h。反应完毕,旋干溶液,得到粗品。粗品用层析柱纯化,得到9.5mmol mPEG48-Br。收率:95%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.59(t,J=4.0Hz,2H);3.574~3.540(m,188H);3.493(t,J=4.0Hz,2H);3.245(s,3H);
(2)mPEG48-姜黄素的制备
将10mmol mPEG48-OH溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中,加入10mmol的姜黄素,然后加入15mmol的碳酸钾,25℃下搅拌12h。反应完毕,反应液倒入1L水中,二氯甲烷萃取3次,旋干,得到粗品。粗品用层析柱纯化,得到9.53mmolmPEG48-姜黄素。收率:95.3%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:7.546(s,2H);6.692~6.672(m,6H);6.646(d,J=4.0Hz,2H);6.569(d,J=4.4Hz,2H);4.591(t,J=4.8Hz,1H);4.112(t,J=4.8Hz,2H);3.848(t,J=4.0Hz,2H);3.732(s,6H);3.579~3.540(m,188H);3.247(s,3H)。
实施例4:mPEG24-姜黄素-mPEG24的制备
(1)mPEG24-Br的制备
将10mmol mPEG24-OH溶于300ml二氯甲烷中,在0℃下,加入11mmol的三苯基膦,11mmol的四溴化碳,然后25℃搅拌10h。反应完毕,旋干溶液,得到粗品。粗品用层析柱纯化,得到9mmol mPEG24-Br。收率:90%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.848(t,J=4.0Hz,2H);3.579~3.540(m,92H);3.490(t,J=4.0Hz,2H);3.265(s,3H);
(2)mPEG24-姜黄素-mPEG24的制备
将10mmol mPEG24-OH溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中,加入10mmol的姜黄素,然后加入15mmol的碳酸钾,25℃下搅拌12h。反应完毕,反应液倒入1L水中,二氯甲烷萃取3次,旋干,得到粗品。粗品用层析柱纯化,得到9.32mmolmPEG24-姜黄素。收率:93.2%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:7.546(s,2H);6.692~6.670(m,6H);6.644(d,J=4.0Hz,2H);6.567(d,J=4.4Hz,2H);4.591(t,J=4.8Hz,1H);4.112(t,J=4.8Hz,4H);3.848(t,J=4.0Hz,4H);3.735(s,6H);3.579~3.540(m,184H);3.265(s,3H)。
实施例5:mPEG36-姜黄素-mPEG36的制备
(1)mPEG36-Br的制备
将10mmol mPEG36-OH溶于300ml二氯甲烷中,在0℃下,加入11mmol的三苯基膦,11mmol的四溴化碳,然后25℃搅拌10h。反应完毕,旋干溶液,得到粗品。粗品用层析柱纯化,得到9.34mmol mPEG36-姜黄素。收率:93.4%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.849(t,J=4.0Hz,2H);3.579~3.546(m,140H);3.492(t,J=4.0Hz,2H);3.255(s,3H);
(2)mPEG36-姜黄素-mPEG36的制备
将10mmol mPEG36-OH溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中,加入10mmol的姜黄素,然后加入15mmol的碳酸钾,25℃下搅拌12h。反应完毕,反应液倒入1L水中,二氯甲烷萃取3次,旋干,得到粗品。粗品用层析柱纯化,得到9.3mmolmPEG36-姜黄素。收率:93%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:7.550(s,2H);6.691~6.673(m,6H);6.644(d,J=4.0Hz,2H);6.557(d,J=4.4Hz,2H);4.591(t,J=4.8Hz,1H);4.110(t,J=4.8Hz,4H);3.850(t,J=4.0Hz,4H);3.735(s,6H);3.577~3.542(m,280H);3.265(s,3H)。
实施例6:mPEG48-姜黄素-mPEG48的制备
(1)mPEG48-Br的制备
将10mmol mPEG48-OH溶于300ml二氯甲烷中,在0℃下,加入11mmol的三苯基膦,11mmol的四溴化碳,然后25℃搅拌10h。反应完毕,旋干溶液,得到粗品。粗品用层析柱纯化,得到9.5mmol mPEG48-Br。收率:95%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.59(t,J=4.0Hz,2H);3.574~3.540(m,188H);3.493(t,J=4.0Hz,2H);3.245(s,3H);
(2)mPEG48-姜黄素-mPEG48的制备
将10mmol mPEG48-OH溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中,加入10mmol的姜黄素,然后加入15mmol的碳酸钾,25℃下搅拌12h。反应完毕,反应液倒入1L水中,二氯甲烷萃取3次,旋干,得到粗品。粗品用层析柱纯化,得到9.6mmolmPEG48-姜黄素。收率:96%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:7.551(s,2H);6.690~6.671(m,6H);6.645(d,J=4.0Hz,2H);6.568(d,J=4.4Hz,2H);4.587(t,J=4.8Hz,1H);4.112(t,J=4.8Hz,4H);3.848(t,J=4.0Hz,4H);3.730(s,6H);3.579~3.540(m,376H);3.240(s,3H)。
实施例7:姜黄素对小鼠肉瘤S180瘤重的影响实验
①小鼠肉瘤模型的建立
取小鼠肉瘤S180细胞腹腔内接种8天的种鼠,无菌条件下用5ml注射器抽吸出1ml乳白色、较粘稠的腹水,先用0.4%苔盼蓝染色,计活细胞率>90%,再用白细胞稀释液计数瘤细胞数,然后以灭菌生理盐水稀释调整肿瘤细胞浓度为2*106/ml,接种小鼠皮下,每只0.lml。
接种96h后取瘤体大小相近的小鼠随机分成8组:生理盐水对照组、姜黄素腹腔注射组和3种PEG化姜黄素衍生物腹腔注射组,每组10只,各种药物用生理盐水配制成含姜黄素2mg/ml的溶液,每天给药一次,第15天脱颈椎法处死全部小鼠,完整剥取瘤块,电子天平(精度为0.0019)称重,计算抑瘤率。
组别 | 动物数 | 肿瘤重 | 抑瘤率 |
生理盐水对照组 | 10 | 1.35±0.20 | —— |
姜黄素腹腔注射组 | 10 | 0.85±0.18 | 37.04% |
mPEG24-姜黄素腹腔注射组 | 10 | 0.68±0.22 | 49.6% |
mPEG36-姜黄素腹腔注射组 | 10 | 0.65±0.21 | 51.5% |
mPEG48-姜黄素腹腔注射组 | 10 | 0.58±0.17 | 56.7% |
mPEG24-姜黄素-mPEG24腹腔注射组 | 10 | 0.60±0.18 | 55.3% |
mPEG36-姜黄素-mPEG36腹腔注射组 | 10 | 0.54±0.16 | 60.2% |
mPEG48-姜黄素-mPEG48腹腔注射组 | 10 | 0.50±0.15 | 63.3% |
由表可见,各用药组的移植性肿瘤重量明显低于对照组。姜黄素腹腔注射组的抑瘤率为37.04%。PEG化姜黄素具有明显的抑瘤活性,且其活性要高于姜黄素对照组。而且,抑瘤活性随PEG分子量的增大而进一步地加强。故PEG化姜黄素具有较好的抗肿瘤作用。
Claims (7)
1.一种PEG化姜黄素衍生物,其结构式为:
其中,R1,R2彼此独立地选自聚乙二醇和氢;其中,PEG的分子式为:n为20-48的整数,A为氨基,羧基,甲氧基,卤素,巯基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种PEG化姜黄素衍生物,具有以下结构:
其中,n为20-48的整数,A为氨基,羧基,甲氧基,卤素,巯基活性官能团中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种PEG化姜黄素衍生物,其特征在于,所述A为甲氧基,所述n为24。
4.制备如权利要求1所述的一种PEG化姜黄素衍生物的方法,其特征在于,所述PEG化姜黄素衍生物的合成路线为:
其中,步骤1)聚乙二醇单甲醚与三苯基膦,四溴化碳反应得到聚乙二醇单甲醚溴;步骤2)聚乙二醇单甲醚溴与姜黄素在碳酸钾的作用下得到PEG化的姜黄素。
5.根据权利要求4所述的一种PEG化姜黄素衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤1)是以二氯甲烷为溶剂的条件下于0-25℃的反应温度,8-12h的反应时间下进行的。
6.根据权利要求4所述的一种PEG化姜黄素衍生物,其特征在于,所述步骤2)是以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,碳酸钾为碱的条件下,于0-35℃的反应温度,12-24h的反应时间下进行的。
7.根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的一种PEG化姜黄素衍生物,其特征在于,所述PEG化姜黄素衍生物用于制备抗肿瘤药物的应用。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180608 |
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