CN108853032A - 一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂 - Google Patents

一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂 Download PDF

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Abstract

本发明属于氟尿嘧啶制剂制备技术领域，具体涉及一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂，其包括氟尿嘧啶、pH值调节剂和山药多糖。利用本发明提供的注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉稳定性高、储存时间长、且对肿瘤具有较好的抑制效果。

Description

一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂
技术领域
本发明属于氟尿嘧啶制剂技术领域，具体涉及一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂。
背景技术
氟尿嘧啶是20世纪50年代发现的广谱抗肿瘤药物，可通过多种途径、多种代谢产物干扰肿瘤细胞的核酸代谢，但其主要途径是:进入肿瘤细胞内的5-Fu转化为磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸，是具有抗肿瘤活性的代谢产物，可与还原型四氢叶酸及胸腺嘧啶核苷酸，合成菌酶(Ts)以共价结合形成三元复合物，使TS酶失活，从而抑制DNA的合成。氟尿嘧啶在临床上对多种肿瘤有抑制作用，可治疗胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌等。近年来，也有许多包含氟尿嘧啶的联合方案；还发现有许多抗肿瘤作用以外的新用途。
氟尿嘧啶在水中的溶解度低，分子量小，分子中有两个活泼的酰亚胺基，存在烯醇型互变异构。
目前，关于氟尿嘧啶的剂型有很多，如片剂、胶囊及其水溶性注射液等。为了充分发挥氟尿嘧啶的药用活性，研究工作者探索了氟尿嘧啶与不同药物组合的复合制剂或者改变剂型的辅料，如中国专利申请CN201310481636.8《注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉针》即公开了一种利用壳聚糖纳米粒与氟尿嘧啶组合制备得到的冻干粉剂，其采用壳聚糖纳米粒替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用，保证了用药的安全性。但该药物的有效性较低。
又如中国专利申请201310439021.9《一种复方氟尿嘧啶注射液及其制备方法》公开了一种以脂质体包封药物的氟尿嘧啶注射液，其中该注射液中包含氟尿嘧啶、磷脂、吐温-80、维生素E、油酸、胆固醇、人参多糖、聚乙烯吡咯烷酮和可药用缓冲液。该专利中的复方氟尿嘧啶注射液及制备方法改变了复方氟尿嘧啶注射液中脂溶性成分和水溶性成分的混合方式，进而提高了产品的包封率。但该注射液成分多、制备工艺复杂、而且药物的有效性也欠佳。
研究表明，山药多糖作为山药中的重要活性成分之一，具有诸多生理活性，如保护肝脏、降血糖、抗衰老、提高免疫力以及抗肿瘤等。但目前还未有人将其用于抗肿瘤药物的制备。
发明内容
为了解决现有技术中的上述问题，本申请的发明目的在于提供一种安全和稳定性高、有效性符合要求的注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂。
为了实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案：
一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂，其包括氟尿嘧啶、pH值调节剂和山药多糖。
优选地，所述冻干粉剂中还包括表面活性剂和/或赋形剂。
优选地，所述氟尿嘧啶与山药多糖的质量比为1-20:1。
进一步优选地，所述氟尿嘧啶与山药多糖的质量比为1-10:1。
优选地，所述山药多糖的制备方法包括如下步骤：
1)将山药去皮、护色、粉碎后加水煎煮、过滤，并将所得滤液浓缩；
2)向步骤1)浓缩后的滤液中加水稀释，然后加入乙醇沉淀，过滤，取上清液，浓缩、干燥后即得。
进一步优选地，步骤1)所述加水煎煮操作的次数为1-3次，每次1-3h。
进一步优选地，步骤1)所述加水煎煮操作时加水量是山药质量的6-10倍。
进一步优选地，步骤1)对滤液浓缩后得25℃条件下相对密度为1.1-1.8的稠膏。
进一步优选地，步骤2)所述乙醇的质量浓度为80-95％。
进一步优选地，所述冻干粉中还包括赋形剂，所述赋形剂为甘露醇；所述赋形剂的含量为氟尿嘧啶的0.1-1倍。
进一步优选地，所述冻干粉中还包括表面活性剂，所述表面活性剂为聚乙二醇、伯洛沙姆、卵磷脂中的一种或多种。
所述表面活性剂的含量为氟尿嘧啶的0.01-0.1倍。
优选地，所述冻干粉剂，包括如下重量份的各组分：
氟尿嘧啶30-100份、pH值调节剂3-15份和山药多糖5-100份。
本发明的另一个技术方案提供了上述冻干粉剂的制备方法，其包括如下步骤：
S1取一部分山药多糖加水溶解，调pH值至6.5-7.5，
S2向S1所得溶液中加入氟尿嘧啶和剩余的山药多糖，调pH值至8.2-9.4，加水搅拌至完全溶解；
S3将S2所得溶液过滤后冻干、封口即得。
优选地，步骤S1、S2中调pH采用的pH值调节剂选自氢氧化钢、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液中的一种或几种。
优选地，步骤S3所述的冻干包括预冻和真空冷冻干燥阶段，所述预冻温度为-25℃至-60℃，预冻速度为-0.5℃/min至-2.5℃/min，预冻时间2-6h；
所述真空冷冻干燥包括升华干燥阶段和解析干燥阶段，所述升华干燥阶段的温度为-5℃至20℃，时间为10-40h；压力为40-70Pa；解析干燥阶段的温度为10℃至40℃，压力为30-60Pa，时间为3-15h。
进一步优选地，所述预冻温度为-35℃至-60℃，更进一步优选为-35℃至-50℃。
进一步优选地，所述真空冷冻干燥包括升华干燥阶段的温度为0℃至20℃，时间为12-35h；压力为40-60Pa；
解析干燥阶段的温度为10℃至30℃，压力为35-60Pa，时间为3-10h。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
利用本发明提供的注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉稳定性高、储存时间长、且对肿瘤具有较好的抑制效果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。如无特别说明，本发明所述的水为注射用水。
实施例1
一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂，其包括氟尿嘧啶80g、氢氧化钠12g、山药多糖10g；
所述山药多糖的制备方法包括如下步骤：
1)将山药去皮、护色、粉碎后加入8倍于山药质量的水煎煮2次，每次煎煮3h，过滤后合并滤液，将所得滤液浓缩至25℃条件下的相对密度为1.2的稠膏；
2)向步骤1)所得稠膏中加入相当于稠膏质量20倍的水稀释，然后加入浓度为95％的乙醇进行沉淀，乙醇的用量为稠膏质量的8％，过滤，取上清液，浓缩，最后于65℃干燥8h；
所述冻干粉剂的制备方法包括如下步骤：
S1取50％的山药多糖加入相当于其质量5倍的水溶解，用碳酸钠调pH值至7，
S2向S1所得溶液中加入氟尿嘧啶和剩余的山药多糖，用碳酸钠调pH值至9.0，加入相当于氟尿嘧啶质量5倍的水搅拌至完全溶解；
S3将S2所得溶液微孔滤膜过滤后冻干、封口即得；
其中冻干的具体操作如下：
①预冻阶段：预冻温度为-40℃，预冻速度为-1℃/min，预冻时间6h；
②升华干燥阶段：升华干燥的温度为10℃，时间为20h；压力为50Pa；
③解析干燥阶段：解析干燥的温度为25℃，压力为40Pa，时间为8h。
实施例2
一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂，其包括氟尿嘧啶80g、氢氧化钠12g、山药多糖80g；
所述山药多糖的制备方法同实施例1；
所述冻干粉剂的制备方法同实施例1。
实施例3
一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂，其包括氟尿嘧啶80g、氢氧化钠12g、山药多糖3g；
所述山药多糖的制备方法同实施例1；
所述冻干粉剂的制备方法同实施例1。
实施例4
一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂，其包括氟尿嘧啶30g、氢氧化钠12g、山药多糖10g，
所述山药多糖的制备方法同实施例1；
所述冻干粉剂的制备方法同实施例1。
实施例5
一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂，其包括氟尿嘧啶60g、氢氧化钠12g、山药多糖10g；
所述山药多糖的制备方法同实施例1；
实施例6
一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂，其包括氟尿嘧啶80g、氢氧化钠12g、山药多糖10g，甘露醇6g，聚乙二醇400 0.6g；
所述山药多糖的制备方法同实施例1；
所述冻干粉剂的制备方法包括如下步骤：
S1取甘露醇、聚乙二醇400和50％的山药多糖，向其中加入相当于三者质量3倍的水溶解，用碳酸钠调pH值至7.5，
S2向S1所得溶液中加入氟尿嘧啶和剩余的山药多糖，用碳酸氢钠调pH值至9.0，加入相当于氟尿嘧啶质量5倍的水搅拌至完全溶解；
S3将S2所得溶液微孔滤膜过滤后冻干、封口即得；
其中冻干的具体操作如下：
①预冻阶段：预冻温度为-50℃，预冻速度为-2℃/min，预冻时间5h；
②升华干燥阶段：升华干燥的温度为18℃，时间为20h；压力为60Pa；
③解析干燥阶段：解析干燥的温度为15℃，压力为60Pa，时间为4h。
实施例7
一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂，其包括氟尿嘧啶80g、氢氧化钠12g、山药多糖10g；
所述山药多糖的制备方法包括如下步骤：
1)将山药去皮、护色、粉碎后加入8倍于山药质量的水煎煮2次，每次煎煮3h，过滤后合并滤液，将所得滤液浓缩至25℃条件下的相对密度为1.8的稠膏；
2)向步骤1)所得稠膏中加入相当于稠膏质量20倍的水稀释，然后加入浓度为95％的乙醇进行沉淀，乙醇的用量为稠膏质量的8％，过滤，取上清液，浓缩，最后于65℃干燥8h；
所述冻干粉剂的制备方法同实施例1。
试验例
1.1氟尿嘧啶组合物冻干粉剂的稳定性
依据《中国药典》2015版中药物稳定性的考察项目进行，其中稳定性考察的项目为：外观性状、pH值、有关物质、水分、含量。
加速试验是在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，并记录6个月时将各项指标与0月进行比较得出的结果；
长期试验是在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测，记录12个月时各指标的检测结果。
在强光、高温、高温度条件下的稳定性，具体条件是：将实施例1-7制得的注射剂在强光(4500±500LX)、高温(60℃)、高湿度(相对湿度90％±5％)条件下，按《药物稳定性试验制导原则》中注射剂项下重点考察项目考察，分别于5天、10天取样，考察性状、pH值、水分、含量变化情况。
每一实施例均取3批样品进行测试，取平均值，稳定性加速试验和长期试验的测定结果如下表1-3。
表1氟尿嘧啶组合物冻干粉剂稳定性加速试验结果
表2氟尿嘧啶组合物冻干粉剂稳定性长期试验结果
表3氟尿嘧啶组合物冻干粉剂强光、高温、高湿度稳定性试验
由表1-3中的数据可以看出，本发明提供的注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂在加速试验、长期试验及强光、高温、高温度条件下均具有较好的稳定性，符合临床生产的需要。
1.2注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂的配伍稳定性研究
由于注射用氟尿嘧啶在临床上使用时需先用注射用水溶解，再溶于生理盐水或10％葡萄糖注射液。因此我们对实施例1提供的冻干粉剂与生理盐水、10％葡萄糖注射液的配伍稳定性进行了研究。
模拟临床常用浓度配制配伍液，将配伍药物用生理盐水注射液溶解或稀释。将配伍后的药液在室温下放置，观察配伍液的外观变化，分别在0，2，4，6，8，12h测定配伍液的pH、微粒和含量，测定结果如下表4-5。
表4生理盐水配伍试验结果
考察时间 外观 澄清度 pH值 微粒(um) 吸收值
0小时 无色澄明 澄清 9.0 合格 0.554
2小时 无色澄明 澄清 9.0 合格 0.554
4小时 无色澄明 澄清 9.0 合格 0.554
6小时 无色澄明 澄清 9.0 合格 0.554
8小时 无色澄明 澄清 9.0 合格 0.554
12小时 无色澄明 澄清 9.0 合格 0.554
表5 10％葡萄糖注射液配伍试验结果
考察时间 外观 澄清度 pH值 微粒(um) 吸收值
0小时 无色澄明 澄清 9.0 合格 0.556
2小时 无色澄明 澄清 9.0 合格 0.556
4小时 无色澄明 澄清 9.0 合格 0.556
6小时 无色澄明 澄清 9.0 合格 0.556
8小时 无色澄明 澄清 9.0 合格 0.556
12小时 无色澄明 澄清 9.0 合格 0.555
同时对实施例2-6制得的氟尿嘧啶组合物进行上述配伍稳定性试验，结果表明，本发明提供的注射用氟尿嘧啶组合物冻干剂与生理盐水和10％葡萄糖注射液配伍后外观、颜色、澄清度无改变，无气泡产生，12h内微粒均符合药典规定，配伍后的pH、含量均无显著变化。
因此，注射用氟尿嘧啶与生理盐水和10％葡萄糖注射液的配伍稳定性能满足临床上的使用要求。
2、有效性试验：
取清洁级健康纯系昆明小鼠90只，雌雄各半，体重(20±2)g。将预先接种H22肝癌腹水瘤的小鼠处死，从腹腔中抽取腹水瘤3.2mL，用生理盐水稀释成5×106个细胞/mL，按0.2mL/只注射于小鼠腋下，待接种后7d，可扪及肿瘤(直径2-3mm)，进行随机分组：生理盐水对照组(腹腔内注射0.9％的生理盐水0.3mL/只)，氟尿嘧啶组(腹腔内注射，给予氟尿嘧啶20mg/kg)，阳性对照组(腹腔注射环磷酰胺10mg/kg)，各小鼠给予相应受试物1次/天，连续7天。在治疗后第8天处死。需要注意的是，小鼠接种肿瘤及给药后，通过观察小鼠皮毛、食欲、活动状况，对刺激的反应及体重变化情况，评价化疗毒副反应及生存质量。停药后，称小鼠体重，并解剖称瘤块重量，计算肿瘤抑瘤率。抑瘤率(％)＝(生理盐水组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/生理盐水组平均瘤重*100％。统计结果如下表6。
表6各组小鼠治疗后的抑瘤率。
组别 样本量 瘤重g 抑瘤率％
生理盐水组 10 2.25±0.25 -
阳性对照组 10 0.56±0.03 75％
实施例1 10 0.29±0.07 87％
实施例2 10 0.41±0.21 84％
实施例3 10 0.54±0.09 78％
实施例4 10 0.36±0.11 84％
实施例5 10 0.34±0.13 85％
实施例6 10 0.27±0.01 88％
实施例7 10 0.32±0.04 86％
结合上述表6的数据可以得知，本发明提供的注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂对肿瘤具有较好的抑制作用。其中，氟尿嘧啶与山药多糖的重量比对药效影响较大，当二者的比例在10-1:1范围内时，抑瘤率超过80％，超出这一范围时，效果明显降低；此外，助剂，如表面活性剂等的加入，也会略提高冻干粉剂的抑瘤率。
以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂，其包括氟尿嘧啶、pH值调节剂和山药多糖。
2.根据权利要求1所述的冻干粉剂，所述氟尿嘧啶与山药多糖的质量比为1-20:1。
3.根据权利要求2所述的冻干粉剂，所述氟尿嘧啶与山药多糖的质量比为1-10:1。
4.根据权利要求1所述的冻干粉剂，所述冻干粉剂中还包括表面活性剂和/或赋形剂。
5.根据权利要求4所述的冻干粉剂，所述冻干粉中还包括表面活性剂，所述表面活性剂为聚乙二醇、伯洛沙姆、卵磷脂中的一种或多种；所述表面活性剂的含量为氟尿嘧啶的0.01-0.1倍。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的冻干粉剂，所述山药多糖的制备方法包括如下步骤：
1)将山药去皮、护色、粉碎后加水煎煮、过滤，并将所得滤液浓缩；
2)向步骤1)浓缩后的滤液中加水稀释，然后加入乙醇沉淀，过滤，取上清液，浓缩、干燥后即得。
7.根据权利要求6所述的冻干粉剂，步骤1)对滤液浓缩后得25℃条件下相对密度为1.1-1.8的稠膏。
8.一种如权利要求1-7任一项所述的冻干粉剂的制备方法，其包括如下步骤：
S1取一部分山药多糖加水溶解，调pH值至6.5-7.5，
S2向S1所得溶液中加入氟尿嘧啶和剩余的山药多糖，调pH值至8.2-9.4，加水搅拌至完全溶解；
S3将S2所得溶液过滤后冻干、封口即得。
9.根据权利要求8所述的制备方法，步骤S1、S2中调pH采用的pH值调节剂选自氢氧化钢、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液中的一种或几种。
10.根据权利要求8所述的制备方法，步骤S3所述的冻干包括预冻和真空冷冻干燥阶段，所述预冻温度为-25℃至-60℃，预冻速度为-0.5℃/min至-2.5℃/min，预冻时间2-6h；
所述真空冷冻干燥包括升华干燥阶段和解析干燥阶段，所述升华干燥阶段的温度为-5℃至20℃，时间为10-40h；压力为40-70Pa；解析干燥阶段的温度为10℃至40℃，压力为30-60Pa，时间为3-15h。
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