CN102068435A

CN102068435A - 一种复方氟尿嘧啶抗肿瘤药

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Publication number: CN102068435A
Application number: CN 201110003891
Authority: CN
Inventors: 齐建新
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-01-10
Filing date: 2011-01-10
Publication date: 2011-05-25

Abstract

本发明涉及一种复方氟尿嘧啶抗肿瘤药。由亚叶酸钠和氟尿嘧啶组成，亚叶酸钠的标量-亚叶酸和氟尿嘧啶的重量比为1∶1-15，优选重量比为1∶1-5。制剂是冻干针剂或注射液。制剂辅料为甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氢氧化钠、氯化钠中的一种或多种。广州加成医药科技有限公司通过实验证明，复方氟尿嘧啶较亚叶酸钠与5-FU的错时使用，能更好的发挥亚叶酸的生物调节作用，两者协同使肿瘤的治疗更安全和有效。同等剂量下，配伍使用较错时给药有更长的肿瘤进展时间，总体生存期延长，毒副反应降低。毒性的降低，使得临床上可使用大剂量的5-FU，以达到杀灭肿瘤细胞的功效。

Description

一种复方氟尿嘧啶抗肿瘤药

技术领域

本发明涉及一种复方氟尿嘧啶抗肿瘤药。

背景技术

1957年氟尿嘧啶(5-Fu)的发现是结直肠癌化疗的一个里程碑，早期使用5-Fu姑息化疗可使结直肠癌患者的生存期从平均4-6个月显著提高到7.5-12个月。从此，抗癌药物5-Fu被证实对许多肿瘤有效。到了1970年代后期5-Fu各种作用机制被阐述，这正是使用生物调节剂亚叶酸改进5-Fu原有有效性的起点。

5-Fu是目前应用最广的抗嘧啶类药物，5-Fu抗瘤谱广，主要用于治疗消化道肿瘤，也常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫颈癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌等。

亚叶酸是一种叶酸补充制剂，其主要用于肿瘤药物治疗中的解毒拮抗剂，亚叶酸通过加强对胸苷酸合成酶(TSH)的抑制，而增强5-Fu的抗肿瘤作用，可减轻抗叶酸物质所引起的毒副反应，同时以增强抗叶酸药物对癌细胞的细胞毒作用，使化疗具有更好的选择性。亚叶酸与5-Fu联合应用，比5-Fu单独应用有较高的治疗效果和成活率。

由亚叶酸调节5-Fu是现今最有效的5-Fu化疗方案，奥沙利铂和伊立替康等活性抗肿瘤药物的效应也只有在与5-Fu/亚叶酸联合使用的情况下得以完全体现。

正如上述描述，亚叶酸生物调节5-Fu是现今的标准方法。从肿瘤生物学角度来看，同时连续输注5-Fu和亚叶酸，以期在整个输注过程完全利用胸腺嘧啶合成酶、5-Fu代谢物，以及亚叶酸衍生物形成稳定四面体复合物所产生的效应，这也是抑制并破坏快速增殖肿瘤细胞的关键机制。然而，临床上通常使用的亚叶酸为钙盐，亚叶酸钙活性成分是亚叶酸，钙离子没有药理作用，且对活性没有帮助。同时使用亚叶酸钙和5-Fu会使输注液产生沉淀，引起输液导管的堵塞。临床上，亚叶酸钙必须与5-Fu错时给药。

为了克服亚叶酸钙的高钙血症、血管刺激、心脏受损及滴速受限等副作用，注射用亚叶酸钠上市了，亚叶酸钠的用法与亚叶酸钙相同，均为：静脉注射本品后，接着用5-FU静注。

发明内容

本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种能充分发挥亚叶酸生物调节作用的复方氟尿嘧啶抗肿瘤药。

本发明目的的实现方式为，一种复方氟尿嘧啶抗肿瘤药，由亚叶酸钠和氟尿嘧啶组成，亚叶酸钠的标量-亚叶酸和氟尿嘧啶的重量比为1∶1-15。

广州加成医药科技有限公司通过实验证明，复方氟尿嘧啶较亚叶酸钠与5-FU的错时使用，能更好的发挥亚叶酸的生物调节作用，两者协同使肿瘤的治疗更安全和有效。同等剂量下，配伍使用较错时给药有更长的肿瘤进展时间，总体生存期延长，毒副反应降低，药品二次污染的风险也降低。毒性的降低，使得临床上可使用大剂量的5-FU，以达到杀灭肿瘤细胞的功效。

具体实施方式

本申请人发现，亚叶酸钠较亚叶酸盐，包括钙盐在内的其它盐，具有更高的生物相容性，注射用亚叶酸钠能与5-FU注射剂在溶液中(水、葡萄糖溶液、生理盐水溶液)稳定存在，即使该溶液经冷冻成固体，再加热复溶后，仍能稳定共存，其含量、有关物质等指标均未发生变化；同时使用亚叶酸钠和5-FU能维持细胞内2种药物的高浓度，最大限度的利用了亚叶酸的生物调节作用。故本申请人将亚叶酸钠和氟尿嘧啶制成复方制剂。

本发明由亚叶酸钠和氟尿嘧啶组成，亚叶酸钠的标量-亚叶酸和氟尿嘧啶的重量比为1∶1-15。亚叶酸钠的标量-亚叶酸和氟尿嘧啶的优选重量比为1∶1-5。

制剂是冻干针剂或注射液，制剂辅料为甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氢氧化钠、氯化钠中的一种或多种。制剂辅料的加量为剂型所需要的量。

制剂优选是冻干针剂，冻干针剂的辅料为甘露醇、右旋糖酐、氢氧化钠中的一种或多种。制剂辅料的加量为剂型所需要的量。

本发明所指出的亚叶酸钠的标量，是以亚叶酸给出的。如：50mg的亚叶酸钠是指含有50mg亚叶酸的亚叶酸钠。

亚叶酸钠的分子量为607.48，亚叶酸的分子量为473.44；即：64.2g亚叶酸钠相当于50g亚叶酸。

为证实药物的临床治疗效果优于两者错时使用的临床效果，广州加成医药科技有限公司作了两者临床治疗效果的对比试验，试验情况如下。

实验例：注射用氟尿嘧啶和注射用亚叶酸钠配伍输注与两者错时使用。

受试者：转移性或不能手术的结直肠癌，之前未做过化疗，大于18岁，体能状态WHO0-2

采用本发明治疗的病例(治疗组)：25例，

采用错时治疗的病例(参考组)：23例。

治疗方法：

治疗组：500mg/m²注射用亚叶酸钠与500mg/m²注射用5-FU 24小时混合输注。每周1次×6周，每8周重复，共4个周期。

对照组：注射用亚叶酸钠500mg/m²静脉输注2小时后，用5-FU 500mg/m²24小时滴注，每周1次×6周，每8周重复，共4个周期。

治疗效果见表1，不良反应情况见表2。

表1

例数

CR

PR

SD/NC

TTP

总体生存期

治疗组

25

12％

40％

8.5m

16.5m

对照组

23

9％

30％

39％

5m

12m

表中：CR-完全缓解PR-部分缓解SD/NC-稳定或没有变化TTP-肿瘤进展时间

从表1可见，治疗组疗效略高于对照组，肿瘤进展时间明显延长，总体生存期延长。

表2

	例数	腹泻	手足症	恶心	呕吐	心脏毒性
							治疗组	25	12	9	1	2	0
对照组	23	18	12	10	4	0

从表2可见，治疗组的不良反应情况低于对照组。

由此可见，本发明与传统的错时输注5-FU与亚叶酸治疗方法比较，缓解率得到提高，毒性降低，尤其是肿瘤进展时间(TTP)有所延长，使总体生存期得到改善。

下面举出本发明的具体实施例。

实施例一、称取处方量的100g亚叶酸加入60℃的注射用水中制成混悬液，滴加5％NaOH 17ml，搅拌使溶解，控制PH值在8.0-9.0之间，加入100g氟尿嘧啶与50g甘露醇，搅拌使溶解，控制PH值在8.0-9.0之间，再加0.1％活性炭1.2g，搅拌15分钟，过滤除炭，滤液经0.8u微孔滤膜过滤至澄清，再经0.22u微孔滤膜过滤，放冷，补加注射用水至1200ml，搅拌，混匀。测定中间体含量，无菌分装于1000支西林瓶中，每瓶根据中间体测定结果确定装量，半加塞、送冻干机冷冻干燥，盖紧胶塞，轧上铝盖，包装。每支注射用复方氟尿嘧啶抗肿瘤药含亚叶酸100mg，氟尿嘧啶100mg。

实施例二：分别称取处方量的64.2g亚叶酸钠、50g氟尿嘧啶与25g甘露醇，加入60℃的注射用水中，搅拌使溶解，必要时滴加5％NaOH溶液，以调节PH值在8.0-9.0之间，再加0.1％活性炭1.2g，搅拌15分钟，过滤除炭，滤液经0.8u微孔滤膜过滤至澄清，再经0.22u微孔滤膜过滤，放冷，补加注射用水至1200ml，搅拌，混匀。测定中间体含量，无菌分装于1000支西林瓶中，每瓶根据中间体测定结果确定装量，半加塞、送冻干机冷冻干燥，盖紧胶塞，轧上铝盖，包装。每支注射用复方氟尿嘧啶抗肿瘤药含亚叶酸50mg，氟尿嘧啶50mg。

实施例三：分别称取处方量的128.4g亚叶酸钠、100g氟尿嘧啶与100g葡萄糖，加入60℃的注射用水中，搅拌使溶解，必要时滴加5％NaOH溶液，以调节PH值在7.0-8.0之间，再加0.1％活性炭1.2g，搅拌15分钟，过滤除炭，滤液经0.8u微孔滤膜过滤至澄清，再经0.22u微孔滤膜过滤，放冷，补加注射用水至1200ml，搅拌，混匀。测定中间体含量，无菌分装于1000支西林瓶中，每瓶根据中间体测定结果确定装量，半加塞、送冻干机冷冻干燥，盖紧胶塞，轧上铝盖，包装。每支注射用复方氟尿嘧啶抗肿瘤药含亚叶酸100mg，氟尿嘧啶100mg。

实施例四：分别称取处方量的64.2g亚叶酸钠、200g氟尿嘧啶与100g甘露醇，加入60℃的注射用水中，搅拌使溶解，必要时滴加5％NaOH溶液，以调节PH值在8.0-9.0之间，再加0.1％活性炭2.4g，搅拌15分钟，过滤除炭，滤液经0.8u微孔滤膜过滤至澄清，再经0.22u微孔滤膜过滤，放冷，补加注射用水至2400ml，搅拌，混匀。测定中间体含量，无菌分装于1000支西林瓶中，每瓶根据中间体测定结果确定装量，半加塞、送冻干机冷冻干燥，盖紧胶塞，轧上铝盖，包装。每支注射用复方氟尿嘧啶抗肿瘤药含亚叶酸50mg，氟尿嘧啶200mg。

实施例五：分别称取处方量的64.2g亚叶酸钠、300g氟尿嘧啶与150g甘露醇，加入60℃的注射用水中，搅拌使溶解，必要时滴加5％NaOH溶液，以调节PH值在8.0-9.0之间，再加0.1％活性炭3.6g，搅拌15分钟，过滤除炭，滤液经0.8u微孔滤膜过滤至澄清，再经0.22u微孔滤膜过滤，放冷，补加注射用水至3600ml，搅拌，混匀。测定中间体含量，无菌分装于1000支西林瓶中，每瓶根据中间体测定结果确定装量，半加塞、送冻干机冷冻干燥，盖紧胶塞，轧上铝盖，包装。每支注射用复方氟尿嘧啶抗肿瘤药含亚叶酸50mg，氟尿嘧啶300mg。

实施例六：称取处方量的100g亚叶酸加入60℃的注射用水中制成混悬液，滴加5％NaOH 17ml，搅拌使溶解，控制PH值在8.0-9.0之间，加入500g氟尿嘧啶与100g右旋糖酐，搅拌使溶解，控制PH值在8.0-9.0之间，再加0.1％活性炭5g，搅拌15分钟，过滤除炭，滤液经0.8u微孔滤膜过滤至澄清，再经0.22u微孔滤膜过滤，放冷，补加注射用水至5000ml，搅拌，混匀。测定中间体含量，无菌分装于1000支西林瓶中，每瓶根据中间体测定结果确定装量，半加塞、送冻干机冷冻干燥，盖紧胶塞，轧上铝盖，包装。每支注射用复方氟尿嘧啶抗肿瘤药含亚叶酸100mg，氟尿嘧啶500mg。

实施例七：分别称取处方量的128.4g亚叶酸钠、500g氟尿嘧啶与100g右旋糖酐，加入60℃的注射用水中，搅拌使溶解，必要时滴加5％NaOH溶液，以控制PH值在8.0-9.0之间，再加0.1％活性炭5g，搅拌15分钟，过滤除炭，滤液经0.8u微孔滤膜过滤至澄清，再经0.22u微孔滤膜过滤，放冷，补加注射用水至5000ml，搅拌，混匀。测定中间体含量，无菌分装于1000支西林瓶中，每瓶根据中间体测定结果确定装量，半加塞、送冻干机冷冻干燥，盖紧胶塞，轧上铝盖，包装。每支注射用复方氟尿嘧啶抗肿瘤药含亚叶酸100mg，氟尿嘧啶500mg。

实施例八：称取处方量100g的亚叶酸加入60℃的注射用水中制成混悬液，滴加5％NaOH 17ml，搅拌使溶解，控制PH值在8.0-9.0之间，加入处方量100g的氟尿嘧啶，搅拌使溶解，控制PH值在8.0-9.0之间，再加0.1％活性炭1.2g，搅拌15分钟，过滤除炭，滤液经0.8u微孔滤膜过滤至澄清，再经0.22u微孔滤膜过滤，放冷，补加注射用水至1200ml，搅拌，混匀。测定中间体含量，无菌和充氮下分装于1000支安瓿瓶中，熔封。每支复方氟尿嘧啶注射液抗肿瘤药含亚叶酸100mg，氟尿嘧啶100mg。

实施例九：称取处方量128.4g的亚叶酸钠、1500g氟尿嘧啶、900g氯化钠加入60℃的注射用水中，搅拌使溶解，必要时滴加5％NaOH，以控制溶液PH值在7.0-8.0之间，再加0.1％活性炭100g，搅拌15分钟，过滤除炭，滤液经0.8u微孔滤膜过滤至澄清，再经0.22u微孔滤膜过滤，放冷，补加注射用水至100000ml，搅拌，混匀。测定中间体含量，无菌和充氮下分装于1000支安瓿瓶中，熔封。每支复方氟尿嘧啶注射液抗肿瘤药含亚叶酸100mg，氟尿嘧啶1500mg。

Claims

1.一种复方氟尿嘧啶抗肿瘤药，其特征在于由亚叶酸钠和氟尿嘧啶组成，亚叶酸钠的标量-亚叶酸和氟尿嘧啶的重量比为1∶1-15。

2.根据权利要求1所述的一种复方氟尿嘧啶抗肿瘤药，其特征在于亚叶酸钠的标量-亚叶酸和氟尿嘧啶的重量比为1∶1-5。

3.根据权利要求1所述的一种复方氟尿嘧啶抗肿瘤药，其特征在于制剂是冻干针剂或注射液，制剂辅料为甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氢氧化钠、氯化钠中的一种或多种，制剂辅料的加量为剂型所需要的量。

4.根据权利要求1所述的一种复方氟尿嘧啶抗肿瘤药，其特征在于制剂是冻干针剂，辅料为甘露醇、右旋糖酐、氢氧化钠中的一种或多种，制剂辅料的加量为剂型所需要的量。