CN109666014A - 一种染料木素衍生物盐的制备方法及其应用 - Google Patents

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杨成雄
张宇旋
李立威
毛学荣
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Jingmen Pharmaceutical Industry Technology Research Institute
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

一种染料木素衍生物盐的制备方法，包括以下步骤：将染料木素在有机溶液加热溶解，然后取甜菜碱分次加入；待甜菜碱加完后进行加热回流反应2‑4 h，反应结束后，冷却到室温，然后再置于0‑5℃温度环境下冷藏析晶，过滤，所得滤饼干燥，即制得所述染料木素衍生物盐。本发明的一种染料木素衍生物盐对宫颈癌细胞的细胞系Hela与人非小细胞肺癌细胞系A549有较好的抑制率，有望开发出一种新的具有抗肿瘤作用的药物，具有很好的医用前景。

Description

一种染料木素衍生物盐的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及医药产品技术领域，具体地说为一种染料木素衍生物盐的制备方法及其应用。
背景技术
染料木素（Genistein）又称金雀异黄素、染料木黄酮、5,7,4′-三羟基异黄酮，主要是从大豆、三叶草、葛根、槐花、槐角、染料木（金雀花）和广豆根等豆科植物中提取出来的活性成分，是一种天然的酪氨酸激酶和大豆代谢物，被称为植物雌激素。染料木素为异黄酮类物质中活性功能最高的一种，为单一成分，是一种非雌激素类化合物，具有雌激素及抗雌激素的双重调节作用，同时广泛应用于制药、保健品等领域。
由于染料木素药理活性的综述表明，染料木素具有明显的降血脂、抗癌、抗肿瘤、防治骨质疏松、抗氧化、抗动脉粥样硬化、雌激素样作用等生理活性，所以广泛应用于制药、保健品等领域，近年来染料木素已逐渐成为国内外学者研究的热点。但由于染料木素具强疏水性,几乎不溶于水、稀盐酸(0.1mol•L-1)、十二烷基硫酸钠水溶液(十二烷基磺酸钠水溶液、人工肠液pH6.8),在一般的有机溶媒中溶解度较差,而易溶于二甲基亚砜，在甲醇、乙醇中亦有一定的溶解度,结构中含有酚羟基而显弱酸性,溶于稀碱。由于染料木素的亲脂性、亲水性均较弱，故影响了其在体内的吸收，直接口服生物利用度低，存在较强的首过效应，难以达到临床治疗疾病的目的，限制了其临床应用。
因而，为了有效利用染料木素，对其进行化学结构修饰研究，进行前药分子设计、寻找新的活性化合物提供依据变得十分必要。
甜菜素是三甲铵乙内酯或甘氨酸三甲胺内盐，甜菜碱有抗氧化和抗脂肪肝作用，对CCl4所致大鼠肾脏损伤有保护作用，对CHCl3所致小鼠和EtOH所致大鼠肝损伤也有保护作用。
发明内容
本发明中的一种染料木素衍生物盐的制备是通过甜菜碱与染料木素在有机溶液中反应，制备了一种新的衍生物盐，在有机溶剂中具有较好的溶解性，对宫颈癌细胞的细胞系Hela与人非小细胞肺癌细胞系A549有较好的抑制率，有望开发出一种新的具有抗肿瘤作用的药物。
本发明的目的就是针对上述缺陷提供一种染料木素衍生物盐的制备方法，包括以下步骤：
S1、将染料木素在有机溶液加热溶解，然后取甜菜碱分次加入；
S2、待甜菜碱加完后进行加热回流反应2-4 h，反应结束后，冷却到室温，然后再置于0-5℃温度环境下冷藏析晶，过滤，所得滤饼干燥，即制得所述染料木素衍生物盐。
优选的是，S1中所述有机溶液为甲醇、乙醇、DMSO中的一种或多种与水混合后制得的溶液。
优选的是，S2中加热回流反应时间为0.5-10小时。
优选的是，S2中加热回流反应时间为1-5小时。
优选的是，染料木素与甜菜碱的质量比为1：0.5-0.8。
优选的是，S1中染料木素与有机溶液使用比例为：每克染料木素使用20-50mL有机溶液溶解。
一种染料木素衍生物盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
一种染料木素衍生物盐为活性成分的药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果：本发明的一种染料木素衍生物盐对宫颈癌细胞的细胞系Hela与人非小细胞肺癌细胞系A549有较好的抑制率，有望开发出一种新的具有抗肿瘤作用的药物，具有很好的医用前景。
附图说明
图1为染料木素衍生物盐XRD粉末衍射检测谱图；
图2为染料木素衍生物盐XRD粉末衍射的数据图；
图3为甜菜碱XRD粉末衍射检测谱图；
图4为甜菜碱XRD粉末衍射的数据图。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明进一步说明，当然，以下描述的实施例仅是本发明的一部分，而不是全部的实施例。
<实施例1>
称取染料木素4.5g与200ml甲醇水溶液加热到50摄氏度溶解后，另取甜菜碱3g分次加入上述溶液中，甜菜碱加完后加热回流进行反应，反应3h后结束，放冷到室温，继转到冰箱中冷藏析晶，过滤，滤饼干燥，制得一种染料木素衍生物盐。
<实施例2>
称取染料木素6g与150ml乙醇水溶液加热到55摄氏度溶解后，另取甜菜碱4g分次加入上述溶液中，甜菜碱加完后加热回流进行反应，反应4h后结束，放冷到室温，继转到冰箱中冷藏析晶，过滤，滤饼干燥，制得一种染料木素衍生物盐。
<实施例3>
称取染料木素5g与180ml DMSO水溶液加热到60摄氏度溶解后，另取甜菜碱3g分次加入上述溶液中，甜菜碱加完后加热回流进行反应，反应2h后结束，放冷到室温，继转到冰箱中冷藏析晶，过滤，滤饼干燥，制得一种染料木素衍生物盐。
<测定实验>
对制得的染料木素衍生物盐采用MTT法的抗肿瘤细胞毒活性测定实验：
a）对Hela细胞抑制率（与染料木素、顺铂（CDDP）比较）
细胞个数为4000个/孔，药物作用时间为72h，染料木素的衍生物盐和染料木素的浓度为10μg/ml，CDDP(顺铂)的浓度为5μM
从表中可以看出染料木素衍生物盐对Hela细胞的抑制明显强于染料木素。
b）对A549细胞抑制率
细胞个数为4000个/孔，药物作用时间为72h，染料木素的衍生物盐和染料木素的浓度为10μg/ml，CDDP(顺铂)的浓度为5μM
从表中可以看出染料木素衍生物盐对A549细胞的抑制明显强于染料木素。
从上述测定实验中可以看出染料木素衍生物盐对肝癌细胞Hela细胞与A549细胞有较好的抑制率，有望开发出一种新的具有抗肿瘤作用的药物。所述染料木素衍生物盐能在制备抗肿瘤药物中应用。所述染料木素衍生物盐为活性成分的药用组合物能在制备抗肿瘤药物中应用。

Claims (8)

1.一种染料木素衍生物盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将染料木素在有机溶液加热溶解，然后取甜菜碱分次加入；
S2、待甜菜碱加完后进行加热回流反应2-4 h，反应结束后，冷却到室温，然后再置于0-5℃温度环境下冷藏析晶，过滤，所得滤饼干燥，即制得所述染料木素衍生物盐。
2.根据权利要求1所述的一种染料木素衍生物盐的制备方法，其特征在于S1中所述有机溶液为甲醇、乙醇、DMSO中的一种或多种与水混合后制得的溶液。
3.根据权利要求1所述的一种染料木素衍生物盐的制备方法，其特征在于S2中加热回流反应时间为0.5-10小时。
4.根据权利要求3所述的一种染料木素衍生物盐的制备方法，其特征在于S2中加热回流反应时间为1-5小时。
5.根据权利要求1所述的一种染料木素衍生物盐的制备方法，其特征在于染料木素与甜菜碱的质量比为1：0.5-0.8。
6.根据权利要求2所述的一种染料木素衍生物盐的制备方法，其特征在于S1中染料木素与有机溶液使用比例为：每克染料木素使用20-50ml有机溶液溶解。
7.根据权利要求1所述的一种染料木素衍生物盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求1所述的一种染料木素衍生物盐为活性成分的药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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