MXPA00008195A - Formulaciones. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona a formulaciones de solucion de oxaliplatin farmaceuticamente estables, al metodo de uso de las mismas en el tratamiento de tumores cancerosos, a procesos para la preparacion de tales formulaciones, y a un metodo para estabilizar soluciones de oxaliplatin.

Description

FORMULACIONES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención es concerniente con formulaciones en solución de oxaliplatin estables farmacéuticamente, con un método para el uso de las mismas en el tratamiento de tumores de cáncer, con procesos para la preparación de tales formulaciones y con método para estabilizar soluciones de oxaliplatin . Kidani et al, en la patente norteamericana No. 4,169,846, expedida el 2 Octubre de 1979, describe complejos de cis-platino (II) de isómeros (isómeros cis-, trans-d y trans-1) de 1, 2-diaminociclohexano representado por la fórmula general: en donde el estereoisomerismo del 1, 2-diaminociclohexano es cis, trans-d o trans-1 y R1 y R2 representan átomos de halógeno o R1 y R2 pueden formar, cuando son tomados con untamente, un grupo representado por la fórmula: en donde R3 representa un grupo >CH2, >CHCH3 o >CHCH2CH3. El cis-oxalato (trans-1-1, 2-diaminociclohexan) platino (II) es descrito específicamente como ejemplo 4 (i) . Se afirma que los compuestos poseen actividad antitumor. Okamoto et al, en la patente norteamericana No. 5,290,961, expedida el 1 de Marzo de 1994, describe un proceso para preparar varios compuestos de platino que incluyen cis-oxalato (trans-1-1, 2-cicloexandiamin) platino (II). Una revelación similar se encuentra en el documento EP 617043, publicado el 28 de Septiembre de 1994. Tozawa et al, en la patente norteamericana No. 5,298, 642, expedida el 29 de Marzo de 1994 describen un proceso para resolver ópticamente compuestos de platino ópticamente activos mediante el uso de cromatografía líquida de alto desempeño quiral. La resolución del cis-oxalato (trans-d y trans-1-1, 2-cicloexandiamin) platino (II) es revelada específicamente. Nakanishi et al, en la patente norteamericana No. 5,338,874, expedida el 16 de Agosto de 1994 describe el cis-oxalato (trans-1-1, 2-ciclohexandiamin) platino (II) ópticamente puro y métodos para la preparación del mismo. Una revelación similar se encuentra en el documento EP 567438, publicado el 27 de Octubre de 1993. Okamoto et al, en la patente norteamericana No. 5,420, 319, expedida el 30 de Mayo de 1995 describen cis-oxalato (trans-1-1, 2-ciclohexandiamin) platino (II) que tiene alta pureza óptica y un proceso para la preparación del mismo.

Una revelación similar se encuentra en el documento EP 625523, publicado el 23 de Noviembre de 1994. Masao et al, en el documento EP 715854, publicado el 12 de Junio de 1996, describen un proceso para administrar de manera compatible cis-oxalato (IR, 2R-diaminociclohexan) platino (II), abreviado como (wl-OHP"), con una o más substancias carcinostáticas existentes y una substancia carcinostática que comprende uno o más agentes compatibles y 1-OHP. Kaplan et al, en la solicitud de patente canadiense No. 2,128,641, publicada el 12 de Febrero de 1995, describe soluciones estables de agentes antitumor de malonato de platino (II), tales como carboplatino que contiene una cantidad estabilizadora de ácido 1, 1-ciclobutandicarboxilico o una sal del mismo y un portador aceptable farmacéuticamente, tal solución tiene un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 8. Ibrahim et al, en el documento WO 94/12193, publicado el 9 de Junio de 1994, describe una composición para administrar conjuntamente cis-platin y oxaliplatin, tal composición es una composición secada mediante congelación que contiene cis-platin y oxaliplatin en una proporción en peso de aproximadamente 2:1 a 1:2 y una solución amortiguadora ácida libre de iones cloruro aceptable farmacéuticamente con una sustancia neutra que se utiliza como un regulador.

Tsurutani et al, en el documento EP 486998 publicado, el 27 de Mayo de 1992, describe una composición de liberación lenta que comprende un agente anticáncer que ' X V contiene platino enlazado a quitina desacetilada. Una 5 revelación similar se encuentra en la patente norteamericana No. 5,204,107, expedida el 30 de Abril de 1993. Ibrahim et al, en la solicitud de patente australiana No. 29896/95, publicada el 7 de Marzo de 1996 (un elemento de familia de patentes de WO 96/04904, publicada el 10 22 de febrero de 1996, describe una preparación estable farmacéuticamente de oxaliplatin para administración parenteral que consiste de una solución de oxaliplatin en agua a una concentración en el rango de 1 a 5 mg/ml y que tiene un pH en el rango de 4.5 a 6. Una revelación similar se encuentra 15 en la patente norteamericana No. 5,716,988, expedida el 10 de Febrero de 1998. Johnson, en la patente norteamericana No. 5,633,016, r expedida el 27 de Mayo de 1997, describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la clase análoga 20 de tautodecina y un compuesto de coordinación de platino y un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente. üna revelación similar se encuentra en el documento WO 93/09782, publicado el 27 de Mayo de 1993. Bach et al, en el documento EP 393575, publicado el 25 24 de Octubre de 1990, describe una terapia de combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de un copolimero citoprotector y uno o más agentes antineoplásticos que actúan directamente para el tratamiento de enfermedad neoplástica, v Nakanishi et al, en el documento EP 801070, 5 publicado el 15 de Octubre de 1997, describen un proceso para preparar varios complejos de platino que incluyen cis-oxalato (trans-1-1, 2-ciclohexandiamin) Pt(II) . El oxaliplatin está actualmente disponible para estudios preclinicos y clínicos como un polvo liofilizado que 10 es reconstituido justo antes de la administración a un paciente con agua para inyección o una solución de glucosa al 5%, se llega por dilución con una solución de glucosa al 5%. Sin embargo, tal producto liofilizado puede tener varias desventajas. En primer lugar, el proceso de liofilización 15 puede ser relativamente complicado y caro para llevarse a cabo. Además, el uso de un producto liofilizado requiere que el producto sea reconstituido al tiempo de uso, lo que proporciona una oportunidad para que haya un error al escoger la solución apropiada para la reconstitución. Por ejemplo, el 20 uso equivocado de una solución de NaCl a 0.9% que es una solución muy común para la reconstitución de productos liofilizados o para la dilución de preparaciones líquidas, en la reconstitución de un producto de oxaliplatin liofilizado sería perjudicial al ingrediente activo ya que se presentaría 25 una reacción rápida, dando como resultado no solamente la pérdida de oxaliplatin, sino en la precipitación de las especies producidas. Otras desventajas de un producto liofilizado son: (a) la reconstitución de un producto liofilizado incrementa el riesgo de contaminación microbiana en un producto estéril que no requiere reconstitución; (b) hay un mayor riesgo de falla de esterilidad con un producto liofilizado en comparación con un producto en solución esterilizado mediante filtración o mediante esterilización térmica (terminal) y. (c) un producto liofilizado tiene un potencial de disolución incompleta después de la reconstitución dando como resultado partículas que son indeseables para un producto inyectable. Se ha demostrado que en soluciones acuosas el oxaliplatin se puede degradar, con el paso del tiempo, para producir como impurezas cantidades variables de diacuo DACH platin (fórmula I), diacuo. m DACH platin dímero (fórmula II) y una especie de platino (IV) (fórmula III) . Ya que el nivel de impurezas presentes en cualquier formulación farmacéutica se puede y en muchos casos afecta el perfil toxicológico de la formulación, seria deseable desarrollar una formulación y solución más estable de oxaliplatin que ya sea no produzca las impurezas descritas anteriormente o que produzca tales impurezas en cantidades significativamente más pequeñas que lo que se a conocido hasta ahora. Asi, existe una necesidad de formulaciones o solución de oxaliplatin en una forma lista para usarse (RTO) , que supere las desventajas descritas anteriormente y que sean farmacéuticamente estables en periodos prolongados de almacenamiento, esto es 2 años o más. Asi, es un objeto de la presente invención superar estas desventajas mediante la provisión de una formulación o solución de oxaliplatin estable farmacéuticamente en una forma lista de usarse.

Más específicamente, la presente invención es concerniente con una formulación en solución oxaliplatin estable que comprende oxaliplatin, una cantidad estabilizadora v . efectiva de un agente regulador del pH y un portador aceptable 5 farmacéuticamente. El oxaliplatin, que es conocido químicamente como cis-oxalato (trans-1-1, 2-ciclohexanamin) platino (II) (también puede ser nombrado como [SP-4-2] - (IR, 2R) (ciclohexan-1, 2- diamin-k2N,N' (oxalato (2-) -k^o o2] platino (II), (1,2- 10 ciclohexandiamin-?,?' ) [etandioato (2-) -0,0' ]- [SP-4-2- (IR- trans) ] -platino, cis- [oxalato (lR-2R-ciclohexandiamin) platino ( II) ] , [ ( IR, 2R) -1, 2-ciclohexandiamin-M, M ' ] [oxalato (2-) -O, O' ] platino, [SP-4-2- (lR-trans) ] - (1, 2-ciclohexandiamin- ?,?' ) [etandioato (2-)-0,0'] platino, 1-OHP y cis-oxalato 15 (trans-1-1, 2-diaminociclohexan (platino (II)) y tiene la estructura química mostrada a continuación. es un agente antineoplástico citostático que es útil en el tratamiento terapéutico de varios tipos de cánceres y tumores susceptibles tales como por ejemplo cáncer del colon, cáncer de ovario, cáncer epidermoide, cánceres de células germinales (por ejemplo glándula testicular, mediastina, pineal), cánceres del pulmón de células no pequeñas, linfoma que no es de Hodgkins, cáncer de pecho, cánceres de los sistemas respiratorios superior y digestivo, melanoma maligno, hepatocarcinoma, cánceres uroteliales, cánceres de prótasta, cáncer del pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, cáncer de la vegi a, cáncer anal, cáncer rectal, cáncer de la vejiga, cáncer del intestino delgado, cáncer del estómago, leucemia y varios otros tipos de tumores sólidos. La preparación, propiedades físicas y propiedades farmacológicas benéficas del oxaliplatin se describen por ejemplo en las patentes norteamericanas Nos. 4,169,846, 5,290,961, 5,298,642, 5,338,874, 5,420,319 y 5,716,988, la solicitud de patente europea No. 715854 y la solicitud de patente australiana No. 29896/95, el contenido de las cuales es incorporado en la presente por referencia. El oxaliplatin está presente convenientemente en las formaciones de la presente invención en una cantidad de aoproximadamente 1 a aproximadamente 7 mg/ml, de preferencia en una cantidad de de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/ml, más de preferencia en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg/ml y en particular en una cantidad de aproximadamente 5 mg/ml. El término agente regulador del pH como se usa en la presente significa cualquier agente ácido o básico que sea apto para estabilizar las soluciones de oxaliplatin y mediante esto impedir o retardar la formación de impurezas indeseables tales como diacuo DACH platin y dímero de diacuo DACH platin. Así, el término incluye agentes tales ácido oxálico o sales- de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio y los semejantes) de ácido oxálico y los semejantes o mezclas de los mismos. El agente regulador del pH es de preferencia ácido oxálico y oxalato de sodio y más de preferencia es ácido oxálico. El agente regulador del pH está presente en las formulaciones de la presente invención en una cantidad estabilizadora efectiva. El agente regulador del pH está presente convenientemente en una concentración molar en el rango de aproximadamente 5 x 10"5 M a aproximadamente 1 x 10"2 M, de preferencia en una concentración molar en el rango de aproximadamente 5 x 10"5 M a aproximadamente 5 x 10"3 M, más de preferencia en una concentración molar en el rango de aproximadamente 5 x 10"5 M a aproximadamente 2 x 10"3 M, más de preferencia en una concentración molar en el rango de aproximadamente 1 x 10~4 M a aproximadamente 2 x 10~3 Mr especialmente en una concentración en el rango de aproximadamente 1 x 10~4 M a aproximadamente 5 x 10~4 M. El término portador aceptable farmacéuticamente como se usa en la presente se refiere a los varios disolventes que pueden ser empleados en la preparación de las formulaciones en solución de oxaliplatin de la presente invención. En general, el portador consistirá de agua, uno o más de otros disolventes apropiados o una mezcla de agua y uno o más de otros disolventes apropiados. De preferencia, el portador sera ya sea agua o una mezcla de agua y uno o más de otros disolventes apropiados y más de preferencia el portador consiste de agua. El agua que se utiliza es de preferencia agua pura, esto es, agua estéril para inyección. Ejemplos representativos de los otros portadores (disolventes) apropiados que pueden ser utilizados de acuerdo con la presente invención incluyen polialquilenglicoles, tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, polibutilenglicol y los semejantes y mezclas de los mismos; etanol, polímero de l-vinil-2-pirrolidona (povidona) y soluciones de azúcar de lactosa aceptables farmacéuticamente, dextrosa (glucosa), sacarosa, mañosa, manitol, ciclodextriñas y los semejantes y mezclas de los mismos. El pH de las formulaciones en solución de oxaliplatin de la presente invención estaá en general en el rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 6, de preferencia en el rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 y más de preferencia en el rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 4.5. Las formulaciones en solución de oxaliplatin de particular interés incluyen aquellas descritas en los ejemplos adjuntos y así formulaciones sustancialmente como se definen en los ejemplos adjuntos se proporcionan como un aspecto adicional de la presente invención. Como se menciona anteriormente, el oxaliplatin es un agente antineoplástico citostático que es útil en el tratamiento terapéutico de varios tipos de cánceres y tumores susceptibles. Asi, la presente invención también proporciona un método para tratar el cáncer o un tumor sólido en un mamífero, que comprende administrar a tal mamífero una cantidad efectiva de una formulación en solución oxaliplatin de la presente invención. La presente invención es concerniente además con el uso de una formulación en solución de oxaliplatin de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer o un tumor sólido en un mamífero. La presente invención es cocerniente ademas con un método para estabilizar una solución de oxaliplatin que comprende agregar una cantidad estabilizadora efectiva de un agente regulador de pH tal solución. En un aspecto preferido de este método, la solución es una solución acuosa (agua) y el agente regulador del pH es ácido oxálico o una sal de metal alcalino del mismo. La presente invención es concerniente ademas con un proceso para la preparación de las formulaciones en solución de oxaliplatin de la presente invención que comprende mezclar un portador aceptable farmacéuticamente, un agente regulador de pH y oxaliplatin. Un proceso preferido para la preparación de las formulaciones en solución de oxaliplatin de la presente invención comprende las etapas de; (a) mezclar un portador aceptable farmacéuticamente y un agente regulador del pH, de preferencia a una temperatura de aproximadamente 0°C; (b) disolver oaxaliplatin en la mezcla, de preferencia a una temperatura 40°C; (c) enfriar la mezcla resultante de la etapa (b) , de preferencia a aproximadamente la temperatura ambiente y compensar a un volumen final con portador aceptable farmacéuticamente; (d) filtrar la solución de la etapa {c ) y (e) opcionalmente esterilizar el producto resultante de la etapa (d) . Se debe notar que en tanto que el proceso anterior puede ser llevado a cabo convenientemente ya sea en presencia o ausencia de una atmósfera inerte, es llevado a cabo de preferencia bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno. En un proceso particularmente preferido para preparar las formulaciones en solución de oxaliplatin de la presente invención el producto resultante de la etapa (d) anterior es esterilizado mediante filtración o exposición al calor (esterilización terminal) de preferencia mediante exposición al calor. La presente invención es concerniente ademas con un producto farmacéutico empacado que comprende una formulación en solución de oxaliplatin de la presente invención en un recipiente sellable. El recipiente sellable es de preferencia una ampolleta, frasco, bolsa de infusión (saco) o jeringa. Si el recipiente' sellable es una jeringa, la jeringa es de preferencia una jeringa graduada que permite la administración medida (dosificada) de las formulaciones en solución de oxaliplatin de la presente invension y en particular permite la administración medida (dosificada) de tales formulaciones en solución directamente a una bolsa de infusión. También se debe notar que las formulaciones en solución de oxaliplatin descritas anteriormente de la presente invención como se describe en más detalle posteriormente en la presente poseen ciertas ventajas con respecto a las formulaciones actualmente conocidas de oxaliplatin. A diferencia de la forma en polvo liofilizado de oxaliplatin, las formulaciones listas para usarse de la presente invención son elaboradas mediante un proceso de fabricación menos caro y menos complicado. Ademas, las formulaciones de la presente invención no requieren preparación o manejo adicional, por ejemplo reconstitución, antes de la administración. Así, no hay probabilidad de que se presente un error al escoger el disolvente apropiado para la reconstitución como lo habría con un producto liofilizado. También se ha encontrado que las formulaciones de la presente invención son más estables durante el proceso de fabricación que las formulaciones acuosas previamente conocidas de oxaliplatin que significa que menos impurezas, por ejemplo diacuo DACH platin y dimero de diacuo DACH platin, son producidas en las formulaciones presentes que en las formulaciones actuosas previamente conocidas de oxaliplatin. Las formulaciones de la presente invención pueden también ser esterilizadas mediante filtración o exposición al calor (esterilización terminal) sin afectar adversamente la calidad de las formulaciones. Estas y otras ventajas de las" formulaciones de la presente invención se harán más evidentes después de la consideración adicional de la presente especificación y las reivindicaciones . Las formulaciones de la presente invención son en general administradas a pacientes que incluyen, pero que no están limitados a, mamíferos, tales como por ejemplo el hombre, mediante rutas convencionales bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, las formulaciones pueden ser administradas a pacientes parentalmente (por ejemplo, intravenosa, intraperitonialmente y los semejantes) . Las formulaciones son de preferencia administradas parentalmente y en particular son administradas intravenosamente. Cuando se someten a infusión intravenosamente, la formulación es en general administrada en un periodo de hasta de 5 días, de preferencia en un periodo de hasta 24 horas y más de preferencia en un periodo de 2 a 24 horas. También será evidente para aquellos experimentados en la técnica que las formulaciones en solución de oxaliplatin de la presente invención pueden ser administradas con otros agentes terapéuticos y/o profilácticos y/o medicamentos que no son médicamente incompatibles con las mismas. El porcentaje del componente activo, esto es, oxaliplatin, en las formulaciones de la presente invención puede ser variado de tal manera que se obtenga una dosificación apropiada. La dosificación administrada a un paciente particular es variable dependiendo del juicio del médico utilizando como criterios: la ruta de administración, la duración del tratamiento, la talla, edad y condición fisica del paciente, la severidad de la condición, la potencia del componente activo y la respuesta del paciente al mismo. Una cantidad de dosificación efectiva del componente activo puede así ser determinada fácilmente por el médico después de una consideración de todos los criterios utilizando su mejor juicio con respecto al comportamiento del paciente. En general, el componente activo de las formulaciones de la presente invención puede ser administrado a pacientes en dosis que flutuan de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2, más de preferencia de 20 mg/m2 aproximadamente 200 mg/m2 '' 2 v , y más de preferencia de aproximadamente 30 mg/m a 5 aproximadamente 180 mg/m2. El régimen de dosificación preferido para el oxaliplatin incluye administración de dosis repetidas de oxaliplatin en ciclos de 1 a 5 dias a intervalos de 1 a 5 semanas. Los siguiente ejemplos ilustrarán adicionalmente la 10 invención sin limitarla. Todos las temperaturas son expresadas en grados Celsius (°C). Las formulaciones de los ejemplos 1-14 resumidos en las tablas 1A y ID fueron preparadas mediante el siguiente procedimiento general: 15 Se suministra agua caliente (40°C) para inyección (W.F.I.) y se burbujea a través con nitrógeno filtrado por aproximadamente 30 minutos. Se transfiere una cantidad apropiada de la W.F.I. requerida a un recipiente de mezclado apropiado en tanto que 20 se mantiene bajo atmósfera de nitrógeno. Se deja a un lado el W.F.I. restante para compensar el volumen final. Se pesa el agente regulador del pH apropiado (ya sea en forma de un sólido o de preferencia en forma de una solución acuosa reguladora del pH de la molaridad apropiada (a 25 un recipiente apropiado y se transfiere al recipiente del mezclado) se enjuaga el recipiente con una parte del W.F.I. restante) . Se mezcla, por ejemplo, con agitador magnético/placa caliente, por aproximadamente 10 minutos o si s es necesario, hasta que todos los sólidos sean disueltos, en 5 tanto que se mantiene la temperatura de la solución a 40°C. Se pesa el oxaliplatin en un recipiente apropiado y se transfiere al recipiente mezclador (se enjuaga el recipiente con una parte del agua caliente restante (40°C) W.F.I.) . Se mezcla, por ejemplo, en un agitador 10 magnético/placa caliente, hasta que todos los sólidos sean disueltos, en tanto que se mantiene la temperatura de la solución a 40°C. Se permite que la solución se enfrie a temperatura ambiente, luego se compensa al volumen final con el W.F.I. 15 restante. Se filtra la solución en vacio a través de un filtro de o.22 mieras (por ejemplo, un filtro de 47 mm de diámetro milipore tipo GV) . Se llena la solución bajo atmósfera de nitrógeno a 20 recipientes esterilizados y sellables apropiados (por ejemplo, frascos o ampolletas) utilizando una unidad de relleno, por ejemplo, una unidad de relleno hidrofílica desechable estéril de 0.2 mieras (Minisart - NML, Sartorious) , los recipientes sellables son purgados con nitrógeno antes del relleno y el 25 espacio superior es purgado con nitrógeno antes del sellado.

Se somete a autoclave, esto es, se esteriliza finalmente, la solución durante 15 minutos a 121°C utilizando por ejemplo un autoclave SAL (PD270) . Se debe notar que en tanto que el proceso anterior se ha llevado a cabo de preferencia bajo de una atmósfera inerte tal como nitrógeno, las formulaciones de la presente invención también pueden ser preparadas convenientemente en ausencia de tal atmósfera inerte.

Tabla 1A Nota: Los recipientes sellables que fueron utilizados para las formulaciones de los ejemplos 1-7 consistieron de ampolletas de vidrio claro de 20 mi.

Tabla IB Nota: Los recipientes sellables que fueron utilizados para las formulaciones de los ejemplos 8-14 consistieron de ampolletas de vidrio claro de 20 mi. * Se agrega ácido oxálico como el dihidrato; los pesos mostrados son de ácido oxálico dihidratado agregado. Las formulaciones de los ejemplos 15 y 16 resumidos en la tabla 1C fueron preparados de una manera similar a aquella descrita anteriormente para la preparación de las formulaciones de los ejemplos 1-14 .

Tabla 1C Ingrediente E emplo 15 ácido Ejemplo 16 ácido oxálico 0.0002 M oxálico 0.0004 M Oxaliplatin 7.500 g 7.500 g Agua para inyección 1500 mi 1500 mi Cantidad de ácido 37.82 mg 75.64 mg oxálico* Nota: Los recipientes sellables que fueron utilizados para las formulaciones de los ejemplos 15-16 consistieron de ampolletas de vidrio claro de 20 mi. * Se agrega ácido oxálico como el dihidrato; los pesos mostrados son de ácido oxálico dihidratado agregado. La formulación del ejemplo 17 resumido en la tabla ID fue preparada de una manera similar a aquella descrita anteriormente para la preparación de las formulaciones de los ejemplos 1-14, excepto que: (a) la solución fue llenada en los recipientes sellables en ausencia de nitrógeno (esto es, en presencia de oxigeno) ; (d) los recipientes sellables no fueron purgados con nitrógeno antes del relleno; (c) el espacio superior no fue purgado con nitrógeno antes de sellar los recipientes y (d) los recipientes sellables consistieron de frascos en lugar de ampolletas.

Tabla ID Ingrediente Ejemplo 17 ácido oxálico 0.0002 M Oxaliplatin 10.000 g Agua para inyección 2000 mi Cantidad de ácido oxálico* 50.43 mg Nota: 100 mi de la formulación en solución del ejemplo 17 fueron llenados en frascos de vidrio claro de 5 mi' (4 mi de solución por frascos) que fueron sellados con un tapón West Flurotec [de aqui en adelante denominado como ejemplo 17 (a) ] y los 1000 mi restantes de la formulación en solución del ejemolo 17 se llenaron en frascos de vidrio claro de 5 mi ( 4 mi de solución por frasco ) que fueron sellados con un tapón elbuet houmeflex [de aqui en adelante en la presente denominado como ejemplo 17 (d) ] . * Se agrega ácido oxálico como didratado; los pesos mostrados en la presente son ácido oxálico didratado.

Preparación de solución reguladora del pH da oxalato de sodio 0.0005 M Se surten más de 2000 mi de agua para inyección (W.F.I.) y se burbujea nitrógeno filtrado a través del agua por aproximadamente 30 minutos . Se transfieren 1800 mi de W.F.I. a una botella Schott de 2000 mi y se mantiene bajo una nube de N2. Se hace a un lado el resto (200 mi) para compensar al volumen final. Se pesa oxalato de sodio (134.00 mg) a un bote de pesada y se transfiere a la botella Schott (se enjuaga con aproximadamente 50 mi de W.F.I.) Se agita la mezcla en un agitador magnético/placa caliente hasta que todos los sólidos sean disueltos.

Se transfiere la solución a un matraz volumétrico de 2000 mi y se compensa a 2000 mi de W.F.I. y luego se purga el espacio superior del matraz con nitrógeno antes de taparse. Las varias otras soluciones reguladoras del pH de oxalato de sodio y ácido oxálico resumidas en las tablas 1A, IB, 1C, ID fueron preparadas siguiendo un procedimiento similar aquel descrito anteriormente para la preparación de la solución reguladora del pH de oxalato de sodio 0.005 M.

Ejemplo 18 Por propósito comparativos, una formulación acuosa de oxaliplatin, tal como aquella descrita en la solicitud de patente australiana No. 29896/95, publicada el 7 de Marzo de 1996, fue preparada como sigue: Se surten más de 1000 mi de agua para inyección (W.F.I.) y se burbujea nitrógeno filtrado a través de la solución por aproximadamente 30 minutos. Se agita sobre un agitador magnetico/placa caliente y se calienta el W.F.I. a 40°C. Se transfieren 800 mi del W.F.I. a una botella Schott de 1000 mi y se mantiene bajo una nube de N2. Se hace a un lado el resto del W.F.I. (200 mi) para compensar al volumen final. Se pesa oxaliplatin (5.000 gramos) a un vaso de precipitados de vidrio pequeño (25 mi) y se transfiere a una botella Schott, se enjuaga el vaso de precipitados con aproximadamente 50 mi de W.F.I. caliente. Se agita la mezcla en un agitador magnético/placa caliente hasta que todos los sólidos se han disuelto, en tanto que se mantiene la temperatura a 0°C. Se permite que la solución se enfrie a temperatura ambiente, luego se transfiere a un matraz volumétrico de 1000 mi y se compensa el matraz a 1000 mi con W.F.I. fria (aproximadamente 20 grados centígrados) . La solución fue filtrada en un matraz de 1000 mi a través de un filtro de 0.22 mieras de 47 mm de diámetro milipore tipo GV, utilizando una línea de vacío. Luego la solución fue llenada a ampolletas de vidrio de 20 mi lavadas y esterilizadas utilizando una unidad de filtro hidrofílico desechable estéril de 1.2 mieras {Minisart-NML, Sartorius) . Las ampolletas fueron purgadas con nitrógeno antes del relleno y el espacio superior fue purgado con nitrógeno antes del sellado. Veintitrés de las ampolletas fueron mantenidas sin autoclave [de aquí en adelante en la presente denominado como ejemplo 18 (a)], esto es, no fueron esterilizadas terminalmente y las 27 ampolletas restantes [de aquí en adelante en la presente denominadas como ejemplo 18 (d) ] se sometieron a autoclave durante 15 minutos a 121 °C utilizando una autoclave SAL /PD270) .

Estudios de estabilidad En los estudios de estabilidad descritos posteriormente en la presente, los siguientes métodos cromatográficos fueron utilizados para evaluar la estabilidad de las varias formulaciones en solución de oxaliplatin. El porcentaje de la especie de platino (IV), las impurezas no especificadas y oxaliplatin fueron determinados mediante cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) utilizando una columna C18 Hypersil™ y una fase móvil que contiene ácido ortofosfórico diluido y acetonitrilo. Bajo estas condiciones, la especie de platino (IV) y oxaliplatin tuvieron tiempos de retención de aproximadamente 4.6 y 8.3 minutos respectivamente. El porcentaje del diacuo DACH platin y dimero de diacuo DACH platin, también como las impurezas no especificadas referidas en las tablas 4-8, fueron determinados mediante mezclas HPLC utilizando una columna Hypersil™ BDS C18 y una fase móvil que contiene solución reguladora del pH de fosfato y acetonitrilo. Bajo estas condiciones, el diacuo DACH platin y dimero de diacuo DACH platin tuvieron tiempos de retención de aproximadamente 4.3 y 6.4 minutos respectivamente, mientras que el oxaliplatin se sometió a elución con el frente de disolventes.

Oxaliplatin en varias soluciones aetnosaa reguladoras del pH Una solución de 2 mg/ml de oxaliplatin en una solución reguladora del pH de ocsarato de sodio 0.0005 M (0.0670 mg/ml de oxalato de sodio) fue preparada de una manera similar a aquella descrita anteriormente para la preparación de los ejemplos 1-14 y la estabilidad de esta solución, también como varias otras soluciones de oxaliplatin (2 mg/ml) en un rango de soluciones reguladoras del pH actuosas utilizadas comúnmente fue analizada. Los resultados obtenidos cuando cada solución fue sometida a tensión durante aproximadamente 1 mes a 40°C se dan en la tabla 2.

Tabla 2 Solución reguladora del pH Análisis inicial (% del teórico) Análisis después de - I mes a 40°C (% del teórico) Oxalato de sodio 0.0005 M 102.1 98.1 citratoO.l M, pH 3 100.4 63.6 citrato O.l M. pH 5 95.8 24.7 acetato 0.1 M, pH 5 100.3 76.5 tris 0.1 M, pH 7 80.1 1.0 tris 0.1M, pH 9 22.1 0.0 glicina 0.1 M, pH 3 96.8 0.1 glicina 0.1 M, pH 9 49.7 0.0 fosfato 0.1 M, pH 7 98.4 19.0 Estos resultados demuestran que el oxaliplatin no fue estable en varias soluciones reguladoras del pH acuosas utilizadas comúnmente, tales como citrato, acetato, tris, glicina y soluciones reguladoras del pH de fosfato cuando la solución fue sometida a tensión. Sin embargo, se descubrió que las soluciones actuosas estables de oxaliplatin pueden ser obtenidas cuando un agente regulador del pH, tal como ácido oxálico o una sal de metal alcalino del mismo, por ejemplo, oxalato de sodio es utilizado.

Soluciones de oxaliplatin en autoclave en solución reguladora del pH de oxalato Una solución de 2 mg/ml de oxaliplatin en una solución reguladora del pH de oxalato de sodio 0.01M (1.340 mg/ml de oxalato de sodio) , con un pH de la solución de muestra de aproximadamente 4, fue preparada de una manera similar a aquella descrita anteriormente para la preparación de los ejemplos 1-14. Los resultados de estabilidad para esta solución después de 0,1, 2 y 3 ciclos de autoclave {cada ciclo dura 15 minutos a 21°C) son los resumidos en la tabla 3.

Tabla 3 Ninguno detectado Una solución de 5 mg/ml de oxaliplatin en una solución reguladora del pH de ácido oxálico 0.0002 M y una solución de oxaliplatin 5 mg/ml en solución reguladora de pH de ácido oxálico 0.0004 M fueron preparadas, en presencia y ausencia de oxigeno, de una manera similar a aquella descrita anteriormente para la preparación de los ejemplos 1-16. Los resultados de estabilidad para estas soluciones después 0,1,2 y 3 ciclos de autoclave (cada ciclo dura 5 minutos a 121°C) y 3 ciclos de autoclave de 15 minutos a 121°C y cuarto ciclo de autoclave que dura 75 minutos a 121°C (total 120 minutos) son resumidos en la tabla 3 A.

Tabla 3A ND = No detectado T = Trazas Los resultados anteriores demuestran que las formulaciones en solución de oxaliplatin de la presente invención pueden ser esterilizadas terminalmente sin afectar adversamente la calidad de la formulación.

Estudios de estabilidad para formulaciones da los ejemplos 1- 17 Las formulaciones en solución de oxaliplatin de los ejemplos 1-14 fueron almacenadas por hasta 6 meses a 40°C y los resultados de estabilidad de este estudio se resumen en las tablas 4 y 5.

Tabla 4 No. Ejemplo Molaridad de Tiempo a pH medido Diacuo Diacuo Impurezas no oxalato de 40°C DACH platin DACH platin especificadas sodio (% en peso) dímero (% en (% en peso) peso) 1 0.00001 inicial 5.26 0.20 0.15 0.03 0.00001 1 mes 5.25 0.21 0.15 0.13 0.0005 inicial 5.75 0.18 0.12 0.04 0.0005 I mes 5.32 0.16 0.11 0.12 3 0.0001 inicial 5.64 0.14 0.11 0.05 0.0001 1 mes 5.33 0.14 0.08 0.11 4 0.0003 inicial 5.77 0.09 0.07 0.06 0.0003 1 mes 5.74 0.10 0.07 0.10 5 0.0005 inicial 5.71 0.06 0.06 0.06 0.0005 1 mes 5.68 0.08 0.05 0.08 0.001 inicial 5.48 0.04 0.04 0.06 0.001 1 mes 5.85 0.05 0.03 0.07 0.002 inicial 5.90 0.06 0.03 0.06 0.002 1 mes 6.02 0.03 trazas <0.03 0.05 Tabla 5 ND = Ninguno detectado Las formulaciones en solución de oxaliplatin de los ejemplos 15 y 16 fueron almacenadas por hasta 9 meses 25°C/60% de humedad relativa (RH) y 40°C/75% de humedad relativa (RH) y los resultados de estabilidad de este estudio son resumidos en la tabla 6.

Tabla 6 guno detectado Las formulaciones en solución de oxaliplatin de los ejemplos 17(a) y 17(b) fueron almacenadas por hasta 1 mes a 25°C/60% de humedad relativa (RH) y 40°C/75% de humedad relativa (RH) y los resultados de estabilidad de este estudio son resumidos en la tabla 7.

Tabla 7 nguno detectado Los resultados de estos estudios de estabilidad demuestran que los agentes reguladores del pH, tales como oxalato de sodio y ácido oxálico son extremadamente efectivos para controlar los niveles de impurezas, tales como diacuo DACH platin y dímero de diacuo DACH platin, en las formulaciones en solución de la presente invención.

Estabilidad dal ejemplo comparativo 18 La formulación en solución de oxaliplatin de pH no regulado del ejemplo 18 (mezcla b) fue almacenada por un mes a 40°C y los resultados de este estudio de estabilidad se resumen en la tabla 8.

Tabla 8 Además, tres lotes separados de un producto en solución preparado asépticamente (esto es, preparado bajo condiciones asépticas pero no en autoclave) (2 mg/ml de oxaliplatin en agua pura) de una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 18(a) y los lotes fueron almacenados a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 meses. Los resultados de este estudio de estabilidad se resumen en la tabla 9.

Tabla 9 No. lote Temperatura Diacuo DACH platin (% Diacuo DACH platin en peso) dimero ( en peso) A ambiente 0.34 0.29 B ambiente 0.36 026 C ambiente 0.38 0.29

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una formulación en solución estable de oxaliplatin, caracterizada porque comprende oxaliplatin, una ^ cantidad estabilizadora efectiva de un agente regulador del pH 5 y un portador aceptable framaceuticamente. 2. La formulación de conformidad con la reinvindicacion 1, caracterizada porque el portador aceptable farmacéuticamente es agua y el agente regulador del pH es ácido oxálico o una sal de metal alcalino del mismo. 10 3. La formulación de conformidad con la v reinvindicacion 2, caracterizada porque el agente regulador del pH es ácido oxálico y oxalato de sodio. 4. La formulación de conformidad con la reinvindicacion 3, caracterizado porque el agente regulador 15 del pH es ácido oxálico. 5. La formulación de conformidad con cualquiera de las reinvindicaciones 1-4, caracterizada porque la cantidad del agente regulador del pH es una concentración molar en el rango de: 20 (a) aproximadamente 5 x 10~5 M a aproximadamente 1 x 10"2 M, (b) aproximadamente 5 x 10"5 M a aproximadamente 5 x 10"3 M, (c) aproximadamente 5 x 10"5 M a aproximadamente 2 x 25 10"3 M, (d) aproximadamente 1 x 10~4 M a aproximadamente 2 x 10"3 M, (e) aproximadamente 1 x 10"4 M a aproximadamente 5 x 10"4 M. 6. La formulación de conformidad con la reinvindicacion 5, caracterizada porque la cantidad del agente regulador del pH es una concentración molar en el rango de aproximadamente 1 x 10"4 M aproximadamente 5 x 10~4 M. 7. La formulación de conformidad con la reinvindicacion 6, caracterizada porque la cantidad del agente regulador del pH es una concentración molar de aproximadamente 2 x 10"4 M. 8. La formulación de conformidad con la reinvindicacion 6, caracterizada porque la cantidad del agente regulador del pH es una concentración molar de aproximadamente 4 x 10~4 M. 9. La formulación de conformidad con cualquiera de las reinvindicaciones 1-8, caracterizada porque la cantidad de oxaliplatin es de aproximadamente 1 aproximadamente 7 mg/ml. 10. La formulación de conformidad con cualquiera de las reinvindicaciones 1-8, caracterizada porque la cantidad de oxaliplatin es de aproximadamente 1 aproximadamente 5 mg/ml. 11. La formulación de conformidad con cualquiera de las reinvindicaciones 1-8, caracterizada porque la cantidad de oxaliplatin es de aproximadamente 2 aproximadamente 5 mg/ml. 12. La formulación de conformidad con cualquiera de las reinvindicaciones 1-8, caracterizada porque la cantidad de oxaliplatin es de aproximadamente 5 mg/ml. , 13. La formulación de conformidad con la 5 reinvindicacion 4, caracterizada porque la cantidad de oxaliplatin es de aproximadamente 5 mg/ml y la cantidad del agente regulador del pH es una concentración molar de aproximadamente 2 x 10~4 M. 14. La formulación de conformidad con la 10 reinvindicacion 4, caracterizada porque la cantidad de oxaliplatin es de aproximadamente 5 mg/ml y la cantidad del agente regulador del pH es una concentración molar de aproximadamente 4 x 10-4 M. 15. La formulación de conformidad con cualquiera de 15 las reinvindicaciones 1-14, caracterizada porque se usa en medicina . 16. El uso de oxaliplatin en la preparación de una formulación de conformidad con cualquiera de las reinvindicaciones 1-14 para el tratamiento del cáncer. 20 17. El uso de oxaliplatin en la preparación de una formulación de conformidad con cualquiera de las reinvindicaciones 1-14 para el tratamiento de un tumor sólido. 18. Un método para el tratamiento del cáncer en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de una formulación de conformidad con cualquiera de las reinvindicaciones 1-14. 19. Un método para el tratamiento de un tumor sólido v en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al 5 mamífero una cantidad efectiva de una formulación de conformidad con cualquiera de las revindicaciones 1-14. 20. Un método para estabilizar una solución de oxaliplatin caracterizada porque comprende agregar una cantidad estabilizadora efectiva de un agente regulador del pH 10 a la solución. ¦·. ,¦ 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la solución es una solución acuosa y el agente regulador del pH es ácido oxálico o una sal de metal alcalino del mismo. 15 22. Un proceso para la preparación de una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque comprende mezclar un portador aceptable farmacéuticamente, un agente regulador del pH y oxaliplatin. 20 23. Un proceso para la preparación de una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) mezclar un portador aceptable farmacéuticamente 25 y un agente regulador del pH; (b) disolver oxaliplatin en la mezcla; (c) enfriar la mezcla resultante de la etapa (b) y condensar al volumen final con el portador aceptable v farmacéuticamente; 5 (d) filtrar la solución resultante de la etapa (c) y (e) opcionalmente esterilizar el producto resultante de la etapa (d) . 24. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el proceso es llevado a cabo bajo una 10 atmósfera inerte, s , 25. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el producto resultante de la etapa (d) es esterilizado mediante exposición a calor. 26. Un producto farmacéutico empacado, caracterizado 15 porque comprende una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en un recipiente sellable. 27. ün producto farmacéutico empacado de conformidad , , con la reivindicación 26, caracterizado porque el recipiente es una ampolleta, frasco, bolsa de infusión o jeringa. 20 28. El producto farmacéutico empacado de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el recipiente es una jeringa graduada. 29. Un método para la administración medida de una formulación de conformidad con cualquiera de las 25 reivindicaciones 1-14, caracterizado porque comprende la administración de la formulación a partir de una jeringa graduada . 30. La invención como se describe sustancialmente en la presente.