CZ20003089A3 - Stabilní roztok oxiplatiny, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents
Stabilní roztok oxiplatiny, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003089A3 CZ20003089A3 CZ20003089A CZ20003089A CZ20003089A3 CZ 20003089 A3 CZ20003089 A3 CZ 20003089A3 CZ 20003089 A CZ20003089 A CZ 20003089A CZ 20003089 A CZ20003089 A CZ 20003089A CZ 20003089 A3 CZ20003089 A3 CZ 20003089A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxaliplatin
- buffer
- amount
- solution
- composition according
- Prior art date
Links
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 title claims abstract description 89
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 title claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 89
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 43
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid group Chemical group C(C(=O)O)(=O)O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 72
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 29
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 claims description 19
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 19
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 16
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 102100028735 Dachshund homolog 1 Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 101000915055 Homo sapiens Dachshund homolog 1 Proteins 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POQBJIOLWPDPJE-KGZKBUQUSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;platinum Chemical compound [Pt].N[C@@H]1CCCC[C@H]1N POQBJIOLWPDPJE-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JKPSQSMDEZAAQY-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].[Pt+4] Chemical compound [Pt+2].[Pt+4] JKPSQSMDEZAAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000013718 rectal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Stabilní roztok oxaliplatiny, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek a použití
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceuticky stabilních přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny, způsobu použití těchto přípravků při léčbě rakovinových nádorů, postupu přípravy těchto přípravků a dále způsobu stabilizace roztoků oxaliplatiny.
Dosavadní stav techniky
Kidani a kol. popisují v patentu USA č. 4 169 846 publikovaném 2. října 1979 komplexy cis-platiny(II) a isomerů (cis-, trans-d a trans-1 isomerů)
1,2-diaminocyklohexanu representované obecným vzorcem:
aNH2\ yRl ve kterém:
1,2-diaminocyklohexan vykazuje stereoisomerii cis, trans-d nebo trans-1; a
R a R představuj i halogenové atomy nebo pokud j sou uvažovány dohromady mohou R a R představovat skupinu representovanou vzorcem:
co i
CO nebo ox co k
I co ······ · · · ·· ·· • ♦ · · · ♦ · · * · * ····· ··· · · · · ve kterém:
představuj e skupinu >CH2, skupinu >CHCH^ nebo skupinu ^HCl^CH^.
Cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminocyklohexan)platina(II) je specificky popsána jako příklad 4(i). U těchto sloučenin je uvedeno, že vykazují protinádorový účinek.
Okamoto a kol. popisují v patentu USA č. 5 290 961 publikovaném 1. března 1994 způsob přípravy různých sloučenin platiny, včetně cis-oxalato(trans-1-1,2-cyklohexan-diamin)platiny(II). Podobný objev je popsán v patentu EP 617043 publikovaném 28. září 1994.
Tozawa a kol. popisují v patentu USA č. 5 298 642 publikovaném 29. března 1994 způsob optického rozlišení opticky aktivních sloučenin platiny s pomocí chirální vysokoúčinné kapalinové chromatografie. V tomto patentu je specificky popsáno rozlišení cis-oxalato(trans-d-l,2-cyklohexan-diamin)platiny(II) a cis-oxalato(trans-1-1,2-cyklohexan-diamin)platiny(II). Nakanishi a kol. popisují v patentu USA č. 5 338 874 publikovaném 16. května 1994 opticky čistou cis-oxalato(trans-1-1,2-cyklohexan-diamin)platinu(II) a postupy přípravy této látky. Podobný objev je popsán v patentu EP 567438 publikovaném 27. října 1993.
Okamoto a kol. popisují v patentu USA č. 5 420 319 publikovaném 30. května 1995 cis-oxalato(trans-1-1,2-cyklohexan-diamin)platinu(II) vykazující vysokou optickou čistotu a způsob přípravy této sloučeniny. Podobný objev je popsán v patentu EP 625523 publikovaném 23. listopadu 1994.
· 0 0 0 0 0 0000 • ···· 0 0 0 0 00 « 0 0 00 00 000 00 0 00 0 000 0000 00 000 000 00 00 00
Masao a kol. popisují v patentu EP 715854 publikovaném
12. června 1996 způsob kompatibilního podávání cis-oxalato(IR,2R-diaminocyklohexan)platiny(II) označované zkratkou (1-OHP) s jednou nebo více existujícími karcinostatickými substancemi a s karcinostatickou substancí zahrnující jednu nebo více kompatibilních činidel a 1-OHP.
Kaplan a kol. popisují v kanadské patentové přihlášce č. 2 128 641 publikované 12. února 1995 stabilní roztoky protinádorových činidel na bázi malonátoplatiny(II), jako například karboplatiny obsahující stabilizující množství kyseliny 1,l-cyklobutandikarboxylové nebo její soli a farmaceuticky přijatelného nosiče, kde tento roztok vykazuje hodnotu pH pohybující se v rozmezí od přibližně 4 do přibližně 8.
Ibrahim a kol. popisují v mezinárodní přihlášce vynálezu VO 94/12193 publikované 9. června 1994 kompozici pro společné podávání cisplatiny a oxaliplatiny, kde tato kompozice je představována lyofilizovanou kompozicí obsahující cisplatinu a oxaliplatinu v hmotnostním poměru pohybujícím se v rozmezí od přibližně 2:1 do 1:2 a dále farmaceuticky přijatelný, chloridové ionty neobsahující kyselý pufr s neutrální substancí představující balastní látku.
Tsurutani a kol. popisují v patentu EP 486998 publikovaném 27. května 1992 kompozici s pomalým uvolňováním zahrnující protinádorové činidlo obsahující platinu navázané na deacetylovaný chitin. Podobný objev je popsán v patentu USA č. 5 204 107 publikovaném 20. dubna 1993.
Ibrahim a kol. popisují v australské patentové přihlášce č. 29896/95 publikované 7. března 1996 (mezinárodní patentová přihláška VO 96/04904 publikovaná 22.února 1996) farmaceuticky stabilní přípravek oxaliplatiny pro parenterální podávání tvořený roztokem oxaliplatiny ve vodě, jehož koncentrace se pohybuje v rozmezí od 1 mg/ml do 5 ml/mg a který vykazuje hodnotu pH pohybující se v rozmezí od 4,5 do 6. Podobný objev je popsán v patentu USA č.
716 988 publikovaném 10. února 1998.
Johnson popisuje v patentu USA č. 5 633 016 publikované 27. května 1997 farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu analogové třídy kamptothecinu a koordinační sloučeninu platiny a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Podobný objev je popsán v mezinárodní patentové přihlášce VO 93/09782 publikovaném 27. května 1993
Bach a kol. popisují v patentu EP 393575 publikovaném 24. října 1990 kombinační terapii terapeuticky efektivních množství cytoprotektivního kopolymeru a jednoho nebo více přímo působících antineoplastických činidel pro léčbu neoplastických onemocnění.
Nakanishi a kol. popisují v patentu EP 801070 publikovaném 15. října 1997 způsob přípravy různých komplexů platiny, včetně cis-oxalato(trans-l-l,2-cyklohexandiamin)platiny(II).
Oxaliplatina je běžně dostupná jak pro předklinické, tak i pro klinické zkoušky ve formě lyofilizovaného práškovitého produktu, který je rekonstituován těsně před podáním pacientovi s pomocí vody pro injektování nebo 5% roztoku glukózy, což je následováno naředěnim s pomocí 5% • · • ·
roztoku glukózy. Tento lyofilizovaný produkt může ovšem vykazovat několik nevýhodných charakteristik. V první řadě může být realizace lyofilizačního procesu relativně komplikovaná a finančně náročná. Použití lyofilizovaného produktu navíc vyžaduje rekonstituci tohoto produktu v okamžiku použití, což poskytuje příležitost k chybě při výběru vhodného roztoku pro rekonstituci. Například chybné použiti 0,9% roztoku NaCl, který je velmi běžným roztokem pro rekonstituci lyofilizovaných produktů nebo pro ředění kapalných přípravků, při rekonstituci lyofilizovaného oxaliplatinového produktu vedlo k nežádoucím účinkům tím, že by došlo k průběhu rychlé reakce, která by v důsledku vedla nejenom ke ztrátě oxaliplatiny, ale také k vysrážení vytvořených látek. Dalšími nevýhodami lyofilizovaného produktu jsou:
(a) rekonstituce lyofilizovaného produktu zvyšuje nebezpečí mikrobiální kontaminace sterilního produktu, který nevyžaduje rekonstituci;
(b) u lyofilizovaného produktu existuje větší nebezpečí ztráty sterility ve srovnání s produktem v roztoku sterilizovaným procesem filtrační nebo tepelné (koncové) sterilizace;
(c) u lyofilizovaného produktu existuje možnost neúplného rozpuštění při rekonstituci, což vede ke vzniku částic, které jsou v injektovatelném produktu nežádoucí.
Podle dosavadního stavu techniky bylo prokázáno, že oxaliplatina může ve vodných roztocích v průběhu času podléhat degradačním procesům, kdy jako nečistoty mohou vznikat různá množství diaquo-DACH-platiny (vzorec I), dimeru diaquo-DACH-platiny (vzorec II) a také sloučeniny platiny (IV) (vzorec III).
• · · · · · · ♦ · * 4 · ♦ · · • · · · « « · • · · · · · · • · · ·· · · · ·
nh2
OH
Cf tyty.......nh2
o. o ty
OH (III)
Jelikož úroveň obsahu nečistot přítomných v jakémkoli farmaceutickém přípravku může ovlivňovat, a v mnoha případech také ovlivňuje toxikologický profil přípravku, bylo by žádoucí vytvořit stabilnější přípravek oxaliplatiny v roztoku, ve kterém by bud vůbec nedocházelo ke tvorbě výše popsaných nečistot nebo ve kterém by ve srovnání s dosud známým stavem tyto nečistoty vznikaly v podstatně nižším ·· ·«*· « ·· ·· ·· • · · ···· · ' « « ····· ··« ····
množství .
Existuje tedy potřeba vytvoření přípravků oxaliplatiny v roztoku ve formě vhodné pro okamžité použiti (RTU, ready-to-use), které by překonávaly výše popsané nedostatky a které by byly farmaceuticky stabilní po prodlouženou dobu skladování, tedy po dobu dvou let nebo více. Cílem tohoto vynálezu je tedy překonání těchto nevýhod tím, že je vytvořen farmaceuticky stabilní přípravek tvořený roztokem oxaliplatiny ve formě vhodné pro okamžité použití.
Podstata vynálezu
Vynález se více specificky týká stabilního přípravku na bázi roztoku oxaliplatiny obsahujícího oxaliplatinu, účinné stabilizující množství tlumícího činidla (pufru) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Oxaliplatina, která bývá v chemickém názvosloví označována jako cis-oxalato(trans-l-l,2-cyklohexandiamin)platina(II) (a která je také označována jako (SP-4-2)-(IR,2R)-(cyklohexan-1,2-diamin-k^N,N’(oxalato(2-)-k^O^,O^)platina(II), (1,2-cyklohexandiamin-N,N’)(ethandioato(2-)-0,0’)-(SP-4-2-(lR-trans))platina, cis-(oxalato(lR,2R-cyklohexandiamin)platina(II), ((IR,2R)-1,2-cyklohexandiamin-N,N’)(oxalato(2-)-0,0’)-platina, (S-4-2-(lR-trans))(1,2-cyklohexandiamin-N,N’)-(ethandioato(2-)-0,0’)platina, 1-OHP a cis-oxalato(trans-l-l,2-diaminocyklohexan(platina(II)), a vykazuje následující chemickou strukturu:
je cytostatickým antineoplastickým činidlem, které je výhodně použitelné při terapeutickém ošetření různých typů citlivých karcinomů a tumorů, jako například nádoru tlustého střeva, nádoru vaječníků, kožního nádoru, nádoru zárodečných buněk (například testikulárnich, mediastinálních, epifyzárních), nemalobuněčných plicních nádorů, non-hodgkinského lymfomu, nádoru prsu, nádorů horních cest dýchacích a trávícího traktu, maligního melanomu, nádoru jater, nádorů močových cest, nádorů prostaty, malobuněčného plicního nádoru, nádoru slinivky břišní, nádoru žlučníku, análního nádoru, rektálního nádoru, nádoru močového měchýře, malobuněčného nádoru trávicího traktu, nádoru žaludku, leukémie a různých dalších typů pevných tumorů.
Příprava, fyzikální vlastnosti a výhodné farmaceutické charakteristiky oxaliplatiny jsou popsány například v patentech USA č. 4 169 846, 5 290 961, 5 298 642, 5 338 874, 5 420 319 a 5 716 988, v evropské patentové přihlášce č. 715854 a v australské patentové přihlášce č. 29896/95, jejichž celý obsah je zde zmíněn pouze formou odkazu.
Oxaliplatina je v přípravcích podle tohoto vynálezu přítomna v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 1 mg/ml do přibližně 7 mg/ml, ve výhodném provedení v rozmezí od přibližně 1 mg/ml do přibližně 5 mg/ml, ve zvlášť výhodném provedeni v rozmezí od přibližně 2 mg/ml do · 4 44 4
4 4 • 4 4 44
4 4
444
44 44 44
444 4 4 44 4
4 4 4 4 4 4
444 44 4
4 4 4 4 4 4
444 44 44 44 přibližně 5 mg/ml, přičemž toto množství zejména činí přibližně 5 mg/ml.
Termín pufr (tlumící činidlo) použitý v tomto textu označuje jakékoli kyselé nebo alkalické činidlo, které vykazuje schopnost stabilizace roztoků oxaliplatiny, a tím i omezuje nebo zpomaluje tvorbu nežádoucích nečistot, jako například DACH-platiny nebo dimeru diaquo-DACH-platiny. Tento termín tedy zahrnuje činidla, jako například kyselinu šťavelovou nebo soli kyseliny šfavelové a alkalických kovů (například lithia, sodíku, draslíku a podobných) a podobné látky a také směsi těchto látek. Ve výhodném provedení je tímto pufrem kyselina šťavelová nebo oxalát sodný, přičemž v nejvýhodnějším provedení je tímto pufrem kyselina šfavelová.
Tento pufr je v přípravcích podle vynálezu přítomen v účinném stabilizujícím množství. Tento pufr je tedy přítomen v molární koncentraci pohybující se v rozmezí od přibližně 5 x 10 J M do přibližně 1 x 10 M, ve výhodném provedení v molární koncentraci pohybující se v rozmezí od přibližně 5 x 10 M do přibližně 5 x 10 M, ve zvlášť výhodném provedení v molární koncentraci pohybuj ící se v rozmezí od přibližně 5 x 10-^ M do přibližně 2 x 10^ M, v nejvýhodnějším provedení v molárni koncentraci pohybující se v rozmezí od přibližně 1 x 10“^ M do přibližně 2 x 10-^ M, zejména v molární koncentraci pohybující se v rozmezí od přibližně 1 x 10“^ M do přibližně 5 x 10”^ M a zvláště potom v molární koncentraci pohybující se v rozmezí od přibližně 2 x 10-4 M do přibližně 4 x 10-^ M.
Termín farmaceuticky přijatelný nosič použitý v tomto textu se týká různých rozpouštědel, která mohou být použita při vytváření přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu. Tímto nosičem bude obecně voda, jedno nebo dvě vhodná rozpouštědla nebo směs vody a jednoho nebo více vhodných rozpouštědel. Ve výhodném provedení bude tento nosič představován bud vodou nebo směsí vody a jednoho nebo více vhodných rozpouštědel, přičemž ve zvlášť výhodném provedení bude tímto nosičem voda. Voda, která je použita, je ve výhodném provedení představována čistou vodou, tedy sterilní vodou pro injekční účely. Representativními příklady dalších vhodných nosičů (rozpouštědel), které mohou být použity v provedení podle vynálezu jsou polyalkylenglykoly, jako například polyethylenglykol, polypropylenglykol, polybutylenglykol a podobně látky a také směsi těchto látek; ethanol, l-vinyl-2-pyrrolidonový polymer (povidon) a cukerné roztoky farmaceuticky přijatelné laktozy, dextrozy (glukózy), sacharozy, mannozy, mannitolu, cyklodextrinů a podobných látek a také směsi těchto látek.
Hodnota pH přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny podle vynálezu se obecně pohybuje v rozmezí od přibližně 2 do přibližně 6, ve výhodném provedení v rozmezí od přibližně 2 do přibližně 5, ve zvlášť výhodném provedení v rozmezí od přibližně 3 do přibližně 4,5.
Mimořádně zaj ímavé přípravky na bázi roztoku oxaliplatiny zahrnují přípravky popsané v dále popsaných příkladech, a proto tyto přípravky definované v příkladech podle vynálezu spadají do rozsahu předmětného vynálezu a představuji další znak tohoto vynálezu.
Jak bylo zmíněno výše, je oxaliplatina cytostatickým antineoplastickým činidlem, které je výhodně použitelné při terapeutickém ošetření různých typů citlivých nádorů a
0 0 0
0 0
00 00 00
0·0 0 0 00 0
0 0 0 0 0 0
0·0 00 0
0 0 0 0 0 0
0·0 00 00 0« tumorů. Tento vynález se tedy rovněž týká způsobu léčení nádoru nebo pevného tumoru v těle savce, kde tento způsob zahrnuje podání účinného množství přípravku na bázi roztoku oxaliplatiny podle vynálezu tomuto savci.
Vynález se dále týká použití přípravku na bázi roztoku oxaliplatiny podle vynálezu pro přípravu medikamentu pro léčbu nádoru nebo pevného tumoru v těle savce.
Vynález se dále týká způsobu stabilizace roztoku oxaliplatiny, kde tento způsob zahrnuje přidání účinného stabilizujícího množství pufru do tohoto roztoku. Ve výhodném provedení podle vynálezu je tento roztok představován vodným roztokem a tímto pufrem je kyselina šťavelová nebo sůl alkalického kovu a kyseliny šťavelové.
Vynález se dále týká procesu vytváření přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu, kde tento proces zahrnuje smíchání farmaceuticky přijatelného nosiče, pufru a oxaliplatiny.
Ve výhodném provedení proces vytváření přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu zahrnuje kroky:
(a) smíchání farmaceuticky přijatelného nosiče a pufru, kde toto smíchání je ve výhodném provedení uskutečněno při teplotě 40 °C;
(b) rozpuštění oxaliplatiny v této směsi, kde toto rozpuštění je ve výhodném provedeni uskutečněno při teplotě 40 °C;
(c) ochlazení směsi vytvořené v kroku (b), kde toto ochlazení je ve výhodném provedení až na přibližně pokojovou teplotu, a doplnění na konečný objem s pomocí farmaceuticky φφφφ
- 12 «· ·· φφ • · · · · φφφφ φφφ ··· φφφφ • φ ·· φφφ φ φ φ • φφφ φφφφ ··· φφφ φφ φφφφ přijatelného nosiče;
(d) zfiltrování roztoku vytvořeného v kroku (c); a (e) případné sterilizace produktu vytvořeného v kroku (d).
Je zapotřebí zdůraznit, že zatímco výše popsaný proces může být realizován bud v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertní atmosféry, je ve výhodném provedení tento proces uskutečněn v inertní atmosféře, jako například v atmosféře dusíku.
Ve zvlášť výhodném provedení je v rámci procesu vytváření přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu produkt vytvořený ve výše specifikovaném kroku (d) sterilizován filtrací nebo působením tepla (koncová sterilizace), přičemž ve výhodném použití je tato sterilizace provedena působením tepla.
Vynález se dále týká baleného farmaceutického produktu zahrnujícího přípravek na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu v utěsnitelné nádobě. Touto utěsnitelnou nádobou je ve výhodném provedení ampulka, vialka, infúzní nádoba (vak) nebo injekční stříkačka. Je-li touto utěsnitelnou nádobou injekční stříkačka, je ve výhodném provedení představována dělenou injekční stříkačkou, která umožňuje dávkované (odměřené) podáváni přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu, přičemž zejména umožňuje dávkované (odměřené) podávání tohoto roztoku přímo do infúzního vaku.
Je rovněž nutné zdůraznit, že u výše popsaných přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu byly, jak je podrobněji popsáno v dalším, nalezeny určité • 99 9
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 9
9 9 9 9 9 9
999 · 9 9 9 99 výhodné charakteristiky ve srovnání s dosud známými přípravky na bázi oxaliplatiny.
Oproti lyofilizované práškovité formě oxaliplatiny jsou přípravky k okamžitému použití podle tohoto vynálezu získávány levnějším a méně komplikovaným výrobním postupem.
Přípravky podle tohoto vynálezu navíc nevyžaduj í žádné další kroky před použitím nebo při manipulaci, jako například rekonstituci před podáváním. Neexistuje tedy žádná možnost, že by mohlo doj ít k výskytu chyby při výběru vhodného ředícího činidla pro rekonstituci, jako tomu může být v případě lyofilizovaného produktu.
Bylo rovněž zjištěno, že přípravky podle tohoto vynálezu vykazují vyšší stabilitu v průběhu procesu výroby ve srovnání s dříve známými vodnými přípravky oxaliplatiny, což znamená že v přípravcích podle tohoto vynálezu dochází oproti dosud známým vodným přípravkům oxaliplatiny k menšímu výskytu nečistot, jako například diaquo-DACH-platiny a dimeru diaquo-DACH-platiny.
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou rovněž být sterilizovány procesem filtrace nebo vystavením působení tepla (koncová sterilizace) bez negativního ovlivnění kvality těchto přípravků.
Tyto a další výhodné charakteristiky vynálezu budou více zřejmé při uvážení specifikací vynálezu a souvisejících nároků.
Přípravky podle tohoto vynálezu jsou obecně podávány pacientům, mezi kterými jsou neomezujícím způsobem zahrnuti « · 9 ·
• 9 9 9 9 ♦ · «9
• ♦ 9® • 9 9 9 • 9 9 9
9 9 ·
9 9 9 t 9 99 savci, jako například člověk, běžnými způsoby všeobecně dobře známými v tomto oboru podle dosavadního stavu techniky. Tyto přípravky mohou být například pacientům podávány parenterálním způsobem, přičemž ve výhodném provedení jsou podávány intravenózní cestou. Pokud je podávání prováděno intravenózně, je tento přípravek obecně aplikován s periodou dosahující až 5 dnů, ve výhodném provedení s periodou dosahující až 24 hodin, ve zvlášť výhodném provedení s periodou pohybující se v rozmezí od 2 do 24 hodin.
Odborníkům pracujícím v tomto oboru techniky bude rovněž zřejmé, že přípravky na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu mohou být podávány spolu s dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými činidly a/nebo medikamenty, které nejsou s těmito přípravky medicinálně nekompatibilní.
Procentuální zastoupení aktivní složky, tedy oxaliplatiny, v přípravcích podle tohoto vynálezu může být měněno tak, aby bylo dosaženo vhodné dávkování. Dávkování zvolené pro konkrétního pacienta bude proměnlivé v závislosti na klinickém posouzení respektujícím následující kritéria: způsob podávání, dobu léčení, velikost, věk a fyzickou kondici pacienta, přísnost podmínek, účinek aktivní složky a reakci pacienta na její působení. Efektivní dávkované množství aktivní složky může tedy být snadno určeno klinickým pracovníkem následně po posouzení veškerých kritérií a při nej lepším uvážení pacientova zájmu. Aktivní složka přípravků podle vynálezu může tedy být všeobecně podávána pacientům v dávkách pohybuj ících se v rozmezí od přibližně 10 mg/nr do přibližně 250 mg/m, ve výhodném provedení v rozmezí od přibližně 20 mg/m do přibližně • ·· · • · · ··· · · · · ··
200 mg/m , ve zvlášť výhodném provedení v rozmezí od přibližně 30 mg/m do přibližně 180 mg/m . Režim dávkování oxaliplatiny ve výhodném provedení spočívá v podávání opakovaných dávek oxaliplatiny v cyklech od 1 do 5 dnů v intervalech pohybujících se v rozmezí od 1 do 5 týdnů.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v dalším popsán s pomocí konkrétních příkladů, které jsou pouze ilustrativní a neomezují nijak rozsah vynálezu. Veškeré uvedené teploty jsou vyjádřeny ve stupních Celsia (°C).
Přípravky podle příkladů 1-14, které jsou uvedeny v tabulce 1A a 1B, byly vytvořeny s pomocí následujícího obecného postupu:
Voda pro injekční účely (V.F.I.) byla ohřátá na teplotu 40 °C a následně byla probublávána filtrovaným dusíkem po dobu přibližně 30 minut.
Potřebné množství V.F.I. bylo za stálého udržování pod dusíkovou atmosférou převedeno do vhodné míchací nádoby. Zbývající V.F.I. byla použita pro doplněni konečný objem.
Do odpovídající nádoby byl navážen vhodný pufr (buď ve formě tuhé látky nebo ve výhodném provedení ve formě vodného roztoku o vhodné molaritě) a tento pufr byl následně převeden do míchací nádoby (nádoba použitá pro navážení byla opláchnuta částí zbývající V.F.I). S pomocí například magnetického míchacího/topného zařízení bylo prováděno míchání po dobu přibližně 10 minut nebo v případě potřeby dobu postačující k úplnému rozpuštění tuhých látek, přičemž • · byla udržována teplota roztoku 40 °C.
Do vhodné nádoby byla navážena oxaliplatina, která byla následně převedena do míchací nádoby (navazovací nádoba byla opláchnuta částí zbývající ohřáté (40 °C) V.F.I.).
S pomocí například magnetického míchacího/topného zařízení bylo prováděno míchání po dobu postačující k úplnému rozpuštění tuhých látek, přičemž byla udržována teplota roztoku 40 °C.
Takto vytvořený roztok byl ponechán ke zchlazení při pokojové teplotě a poté bylo s pomocí zbývající V.F.I. provedeno doplněni na konečný objem.
Tento roztok byl za vakua zfiltrován přes 0,22 pm filtr (například filtr Millipore typu GV o průměru 47 mm).
Tímto roztokem byly následně pod dusíkovou atmosférou a s pomocí plnící jednotky, jako například sterilního jednorázového 0,2 pm hydrofilního plnícího zařízení, naplněny vhodné sterilizované a utěsnitelné nádoby (jako například vialky nebo ampulky), přičemž tyto utěsnitelné nádoby byly před naplněním proplachovány dusíkem a vytvořený prostor nad kapalinou byl před utěsněním rovněž propláchnut dusíkem.
Tento roztok byl poté sterilizován v autoklávu po dobu 15 minut při teplotě 121 °C, přičemž byl použit například autokláv typu SAL (PD270).
Je nezbytné zdůraznit, že zatímco ve výhodném provedeni byl výše popsaný proces uskutečněn v inertní atmosféře, jako například v atmosféře dusíku, mohou být
přípravky podle tohoto vynálezu rovněž získávány v nepřítomnosti této inertní atmosféry.
TABULKA 1A
Ingredience | Příkl. 1 Ο,ΟΟΟΟΙΜ oxalát sodný | Příkl. 2 0,00005M oxalát sodný | Příkl. 3 Ο,ΟΟΟΙΜ oxalát sodný | Příkl. 4 0,003M oxalát sodný |
Oxaliplatina | 5,000 g | 5,000 g | 5,000 mg | 5,000 mg |
Voda pro inj ekční účely | 1000 ml | 1000 ml | 1000 ml | 1000 ml |
Množství oxalátu sodného | 1,340 mg | 6,700 mg | 13,40 mg | 40,20 mg |
Tabulka 1A (pokračování)
Ingredience | Příkl. 5 0,0005M oxalát sodný | Příkl. 6 0,001M oxalát sodný | Příkl. 7 0,002M oxalát sodný |
Oxaliplatina | 5,000 g | 5,000 g | 5,000 mg |
Voda pro inj ekční účely | 1000 ml | 1000 ml | 1000 ml |
Množství oxalátu sodného | 67,00 mg | 134,0 mg | 268,0 mg |
Poznámka: Utěsnitelné nádoby, které byly použity pro přípravky podle příkladů 1-7 byly představovány 20 ml ampulkami z čirého skla.
TABULKA 1B
Ingredience | Přikl. 8 0,00001M kyselina šťavelová | Příkl. 9 0,00005M kyselina šťavelová | Přikl. 10 Ο,ΟΟΟΙΜ kyselina šťavelová | Příkl. 11 0.0003M kyselina šťavelová |
Oxaliplatina | 5,000 g | 5,000 g | 5,000 mg | 5,000 mg |
Voda pro inj ekčni účely | 1000 ml | 1000 ml | 1000 ml | 1000 ml |
Množství kyseliny šťavelové* | 1,260 mg | 6,300 mg | 12,60 mg | 37,80 mg |
Tabulka 1B (pokračování)
Ingredience | Příkl. 12 0.0005M kyselina šťavelová | Příkl. 13 0,001M kyselina šťavelová | Příkl. 14 0,002M kyselina šťavelová |
Oxaliplatina | 5,000 g | 5,000 g | 5,000 mg |
Voda pro inj ekčni účely | 1000 ml | 1000 ml | 1000 ml |
Množství kyseliny šťavelové* | 63,00 mg | 126,1 mg | 252,1 mg |
Poznámka: Utěsnitelné nádoby, které byly použity pro přípravky podle příkladů 8-14 byly představovány 20 ml ampulkami z čirého skla.
*Kyselina šťavelová byla přidána ve formě dihydrátu, uvedená hmotnostní množství odpovídají tedy množství přidaného
dihydrátu kyseliny šťavelové.
Přípravky podle příkladů 15 a 16, které jsou uvedeny v tabulce ÍC, byly vytvořeny podobným způsobem jako přípravky podle výše uvedených příkladů 1 až 14.
TABULKA ÍC
Ingredience | Příkl. 15 0,0002M kyselina šťavelová | Příkl. 16 0,0004M kyselina šťavelová |
Oxaliplatina | 7,500 g | 7,500 g |
Voda pro inj ekční účely | 1500 ml | 1500 ml |
Množství kyseliny šťavelové* | 37,82 mg | 75,64 mg |
Poznámka: Utěsnitelné nádoby, které byly použity pro přípravky podle příkladů 15 - 16 byly představovány 20 ml ampulkami z čirého skla.
*Kyselina šťavelová byla přidána ve formě dihydrátu, uvedená hmotnostní množství odpovídají tedy množství přidaného dihydrátu kyseliny šťavelové.
Přípravek podle přikladu 17, který je uveden v tabulce ID, byl vytvořen podobným způsobem jako přípravky podle výše uvedených příkladů 1 až 14, pouze s tím rozdílem, že:
(a) vytvořený roztok byl plněn do utěsnitelných nádob v nepřítomnosti dusíku (tedy v přítomnosti kyslíku);
(b) tyto utěsnitelné nádoby nebyly před plněním proplachovány dusíkem;
(c) prostor nad kapalinou nebyl před utěsněním nádob propláchnut dusíkem; a (d) těmito utěsnitelnými nádobami byly viálky místo ampulek.
TABULKA ID
Ingredience | Příkl. 17 0,0002M kyselina šfavelová |
Oxaliplatina | 10,000 g |
Voda pro inj ekční účely | 2000 ml |
Množství kyseliny šfavelové* | 50,43 mg |
Poznámka: 1000 ml roztoku přípravku podle příkladu 17 bylo naplněno do 5 ml vialek z čirého skla (4 ml roztoku do každé viálky), které byly utěsněny uzávěrem typu Vest Fluorotec (dále označované jako příklad 17(a)), zatímco zbývajících 1000 ml roztoku roztoku přípravku podle příkladu 17 bylo naplněno do 5 ml vialek z čirého skla (4 ml roztoku do každé viálky), které byly utěsněny uzávěrem typu Helvoet Omniflex (dále označované jako příklad 17(b)).
*Kyselina šfavelová byla přidána ve formě dihydrátu, uvedená hmotnostní množství odpovídají tedy množství přidaného dihydrátu kyseliny šfavelové.
» «4« • 4
4 4«
Více než 2000 ml vody pro injekční účely (V.F.I.) bylo probubláváno filtrovaným dusíkem po dobu přibližně 30 minut.
1800 ml V.F.I. bylo převedeno do Schottovy lahve o objemu 2000 ml a bylo udržováno pod dusíkovou atmosférou. Zbývající množství (200 ml) bylo ponecháno pro doplnění na konečný obj em.
Do navazovací lodičky byl odvážen oxalát sodný (134,00 mg), který byl poté převeden do Schottovy lahve (s následným opláchnutím s pomocí přibližně 50 ml V.F.I).
S pomocí magnetického míchacího/topného zařízení bylo prováděno míchání této směsi po dobu postačuj ící k úplnému rozpuštění tuhých látek.
Takto vytvořený roztok byl převeden do odměrné lahve o objemu 2000 ml a celkový objem byl doplněn na 2000 ml s pomocí V.F.I. a poté bylo před uzavřením provedeno promytí prostoru nad kapalinou v lahvi dusíkem.
Různé další roztoky pufrů na bázi oxalátu sodného a kyseliny šfavelové uvedené v tabulkách ΙΑ, IB, 1C a ID byly připraveny s pomocí podobného postupu, který byl popsán výše v souvislosti s přípravou roztoku pufru představovaného oxalátem sodným o koncentraci 0,0005 M.
Příklad 18
Pro srovnávací účely byl připraven vodný přípravek na bázi oxaliplatiny, který je popsán v australské patentové přihlášce č. 29896/95 publikované 7.března 1996, kde tato příprava byla provedena následujícím způsobem:
•9990· · ♦ · ·· ·· • 0 0 0 9 0 0 9 9 0 · • 9999 90 9 9 99 9
9 90 ·· ··· · · 9 • 9 · · 0 · ···· ·· 999 ··· 99 ·· ··
Více než 1000 ml vody pro injekční účely (V.F.I.) bylo probubláváno filtrovaným dusíkem po dobu přibližně 30 minut.
S pomocí magnetického míchaciho/topného zařízení bylo prováděno míchání a zahřívání V.F.I. na teplotu 40 °C.
800 ml V.F.I. bylo převedeno do Schottovy lahve o objemu 1000 ml a bylo udržováno pod dusíkovou atmosférou. Zbývající množství (200 ml) bylo ponecháno pro doplnění na konečný obj em.
Do malé skleněné kádinky (25 ml) byla odvážena oxaliplatina (5,000 g), která byla poté převedena do Schottovy lahve (s následným opláchnutím této kádinky s pomocí přibližně 50 ml ohřáté V.F.I).
S pomocí magnetického míchacího/topného zařízení bylo prováděno míchání po dobu postačuj ící k úplnému rozpuštění tuhých látek, přičemž byla udržována teplota roztoku 40 °C.
Takto vytvořený roztok byl ponechán ke zchlazení a poté převeden do odměrné lahve o objemu 1000 ml a celkový objem byl doplněn na 1000 ml s pomocí studené V.F.I. (přibližně 20 °C).
Tento roztok byl poté vakuově zfiltrován do 1000 ml lahve přes 0,22 μπι filtr typu Millipore GV o průměru 47 mm.
Výsledný roztok byl následně plněn do vypláchnutých a sterilizovaných skleněných ampulek o objemu 20 ml s pomocí sterilní 1,2 gm jednorázové hydrofilní plnící jednotky (Minisart - NML, Sartorius). Tyto ampulky byly před plněním promývány dusíkem a prostor nad kapalinou byl před utěsněním
999999 · ♦· ·· ·· · · 9 9 · 9 · · 9 ·
9 · 99 · · · 9 · 9 · • 9 99 9 9 999 99 ·
9 999 999·
999 999 99 99 ·· rovněž propláchnut dusíkem.
Dvacet tři ampulek nebylo podrobeno ošetření v autoklávu (tyto jsou v dalším označovány jako příklad 18 (a)), tyto ampulky tedy nebyly sterilizovány, zatímco zbývajících 27 ampulek (které jsou v dalším označovány jako příklad 18 (b)) bylo sterilizováno v autoklávu po dobu 15 minut při teplotě 121 °C, přičemž byl použit autokláv typu SAL (PD 270).
Testování stability
Při studiích stability, které jsou popsány v dalším, byly použity následující chromatografické metody, aby tak mohla být posouzena stabilita různých přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny.
Procentuální zastoupení sloučenin platiny (IV), nespecifikovaných nečistot a oxaliplatiny bylo zjištěno s pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), přičemž byla použita kolona Hypersil C18 a mobilní fáze obsahující zředěnou kyselinu ortofosforeěnou a acetonitril. Za těchto podmínek vykazovaly sloučeniny platiny (IV) a oxaliplatina retenční časy přibližně 4,6 minuty, respektive 8,3 minuty.
V tabulkách 4 až 8 ukázané procentuální zastoupení diaquo-DACH-platiny a dimeru diaquo-DACH-platiny, stejně jako nespecifikovaných nečistot, bylo zjištěno s pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), přičemž byla použita kolona Hypersil BDS C18 a mobilní fáze obsahující fosfátový pufr a acetonitril. Za těchto podmínek vykazovaly diaquo-DACH-platina a dimer diaquo-DACH-platiny, retenční
44
44 4
4
4 časy přibližně 4,3 minuty, respektive 6,4 minuty, zatímco oxaliplatina odcházela z kolony s čelem rozpouštědla.
Oxaliplatina v různých vodných pufrech
Roztok oxaliplatiny o koncentraci 2 mg/ml v roztoku pufru oxalátu sodného o koncentraci 0,0005 M (0,0670 mg/ml oxalátu sodného) byl připraven podobným způsobem, který byl popsán výše v souvislosti s přípravou podle příkladů 1 až 14 a následně byla analyzována stabilita tohoto roztoku, stejně jako u různých dalších roztoků oxaliplatiny (2 mg/ml) v rozsahu běžně používaných vodných roztoků pufru. Výsledky získané při přibližně jednoměsíčním vystavení každého roztoku teplotě 40 °C jsou uvedeny v tabulce 2.
49 99 94
4 4 9 9 4 9
9 9 9 9 9 9
9 4 4 9 9 4 9
9 4 4 4 4 9
4 4 9 4 4 44 • · «·· · • · 4
9 9 99
TABULKA 2
Pufr | Výchozí vzorek (% teorie) | Vzorek po přibl. 1 měs. při 40°C (% teorie) |
0,0005 M oxalát sodný | 102,1 | 98,8 |
0,1 M citrát pH 3 | 100,4 | 63,6 |
0,1 M citrát pH 5 | 95,8 | 24,7 |
0,1 M octan pH 5 | 100,3 | 76,5 |
0,1 M tris, pH 7 | 80,1 | 1,0 |
0,1 M tris pH 9 | 22,1 | 0,0 |
0,1 M glycin pH 3 | 96,8 | 0,1 |
0,1 M glycin pH 9 | 49,7 | 0,0 |
0,1 M fosfát pH 7 | 98,4 | 19,0 |
Tyto výsledky demonstrují, že oxaliplatina nebyla stabilní při testování v roztocích různých běžně používaných vodných pufrů, jako například v citrátovém, octanovém, tris, glycinovém a fosfátovém pufru. Bylo ovšem zjištěno, že stabilní vodné roztoky oxaliplatiny mohou být získány v případě, kdy je použit pufr, jako například kyselina šťavelová nebo sůl alkalického kovu a kyseliny šťavelové, jako například šfavelan sodný.
·· ··· • · · • · · ·· • · • · ·· · • ·· ·· ·· ··· · · · 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
Roztoky oxaliplatiny v oxalátovém pufru v autoklávu
Roztok oxaliplatiny o koncentraci 2 mg/ml v roztoku pufru oxalátu sodného o koncentraci 0,01 M (1,340 mg/ml oxalátu sodného), kde hodnota pH vzorku činila přibližně 4, byl připraven podobným způsobem, který byl popsán výše v souvislosti s přípravou podle příkladů 1 až 14. Výsledky měření stability pro tento roztok následně po 0, 1, 2 a 3 cyklech v autoklávu (kde každý cyklus představoval 15 minut při teplotě 121 °C) jsou shrnuty v tabulce 3.
TABULKA 3
Počet cyklů v autoklávu | Vzorek (mg/ml) | Diaquo-DACHplatina (%hmotn.) | Dimer diaquo-DACHplatiny (%hmotn.) |
0 | 2,03 | ND < 0,01 | ND < 0,01 |
1 (15 min/ 121 °C) | 1,96 | ND < 0,01 | ND < 0,01 |
2 (30 min/ 121 °C) | 2,01 | ND < 0,01 | ND < 0,01 |
3 (45 min/ 121 °C) | 1,97 | ND < 0,01 | ND < 0,01 |
Tabulka 3 (pokračování)
Počet cyklů v autoklávu | Sloučeniny platiny (IV)(% hmotn.) | Celkový obsah nečistot (% hmotn.) |
0 | 0,02 | 0,02 |
1 (15 min/ 121 °C) | 0,06 | 0,05 |
2 (30 min/ 121 °C) | 0,09 | 0,10 |
3 (45 min/ 121 ’C) | 0,12 | 0,15 |
ND = nic nebylo detekováno
Roztok oxaliplatiny o koncentraci 5 mg/ml v roztoku pufru kyseliny šťavelové o koncentraci 0,0002 M a roztok oxaliplatiny o koncentraci 5 mg/ml v roztoku pufru kyseliny šťavelové o koncentraci 0,0004 M byly připraveny jak v přítomnosti tak i v nepřítomnosti kyslíku podobným způsobem, který byl popsán výše v souvislosti s přípravou podle příkladů 1 až 16. Výsledky měření stability pro tyto roztoky následně po 0, 1, 2 a 3 cyklech v autoklávu (kde každý cyklus představoval 15 minut při teplotě 121 °C) a dále po třech cyklech po 15 minutách při teplotě 121 °C s následným čtvrtým cyklem trvajícím 75 minut při teplotě 121 °C (tedy celkem 120 minut) jsou shrnuty v tabulce 3A.
«9 »9*9 · ·· ·· 9· ··· 9 9 * 9 99*9
9999« 9 · 9 *999
9 99 99 999 99 9
9 999 9999 ·· 999 (99 ·« 99 99
TABULKA 3Α
5 mg/ml oxaliplatiny v: | Čas při 121°C (minuty) | Diaquo-DACHplatina (% hmotn.) | Dimer diaquoDACH-platiny | ||
(% hmotn | ·) | ||||
0,0002 M | 0 | 0,10 | ND < | 0,01 | |
kys.šťavel. , | 15(lcyk.) | 0,13 | ND < | 0,01 | |
připraveno | 30(2cyk.) | 0,10 | ND < | 0,01 | |
9 | pod dusíkem | 45(3cyk.) 120(4cyk.) | 0,10 0,09 | ND < ND < | 0,01 0,01 |
9 | 0,0002 M | 0 | 0,14 | ND < | 0,01 |
kys.šťavel., | 15(lcyk.) | 0,13 | ND < | 0,01 | |
připraveno | 30(2cyk.) | 0,11 | ND < | 0,01 | |
pod kyslíkem | 45(3cyk.) 120(4cyk.) | 0,12 0,12 | ND < ND < | 0,01 0,01 | |
0,0004 M | 0 | 0,14 | ND < | 0,01 | |
kys.šťavel., | 15(lcyk.) | 0,14 | ND < | 0,01 | |
připraveno | 30(2cyk.) | 0,12 | ND < | 0,01 | |
pod dusíkem | 45(3cyk.) 120(4cyk.) | 0,11 0,12 | ND < ND < | 0,01 0,01 | |
0,0004 M | 0 | 0,13 | ND < | 0,01 | |
kys.šťavel., | 15(lcyk.) | 0,13 | ND < | 0,01 | |
připraveno | 30(2cyk.) | 0,13 | ND < | 0,01 | |
pod kyslíkem | 45(3cyk.) 120(4cyk.) | 0,11 0,11 | ND < ND < | 0,01 0,01 |
ND = nic nebylo detekováno T = stopové množství
Tabulka 3A (pokračování)
0 0 • 0 | « | * 0 · · | 0« | • | 00 O · | 0· * | 0 |
t e | • 00 | • « | • | • Φ | • | 0 | |
a | |||||||
0 0 | 0 | 0 · | ♦ | • 0 | • | • | |
• 0 | • 00 | ♦ 0 · | «0 | 0 · | 00 |
5 mg/ml oxaliplatiny v: | Sloučeniny platiny (IV) (% hmotn.) | Celkový obsah nespecif. nečistot (% hmotn.) | Celkový obsah chromatograf. nečistot (% hmotn.) |
0,0002 M | ND < 0,003 | ND < 0,03 | 0,10 |
kys.šťavel., | ND < 0,003 | T < 0,03 | 0,13 |
připraveno | T < 0,01 | T < 0,03 | 0,10 |
pod dusíkem | T < 0,01 T < 0,01 | T < 0,03 T < 0,03 | 0,10 0,09 |
0,0002 M | 0,02 | T < 0,05 | 0,16 |
kys.šťavel., | 0,01 | T < 0,05 | 0,14 |
připraveno | T < 0,01 | T < 0,05 | 0,14 |
pod kyslíkem | T < 0,01 T < 0,01 | T < 0,05 T < 0,05 | 0,15 0,16 |
0,0004 M | T < 0,01 | T < 0,05 | 0,14 |
kys.šťavel., | T < 0,01 | T < 0,05 | 0,14 |
připraveno | T < 0,01 | T < 0,05 | 0,12 |
pod dusíkem | T < 0,01 T < 0,01 | T < 0,05 T < 0,05 | 0,11 0,12 |
0,0004 M | 0,02 | ND < 0,05 | 0,15 |
kys.šťavel., | 0,01 | T < 0,05 | 0,14 |
připraveno | 0,01 | T < 0,05 | 0,14 |
pod kyslíkem | 0,01 T < 0,01 | T < 0,05 T < 0,05 | 0,12 0,11 |
ND = nic nebylo detekováno T = stopové množství
Výše uvedené výsledky demonstrovaly, že přípravky na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu mohou být zpracovány koncovou sterilizací bez negativního ovlivnění kvality přípravku.
Testování stability přípravků podle příkladů 1 až 17
Přípravky na bázi roztoku oxaliplatiny podle příkladů • · • · • · • · • · · · · • · 9 · • · · ·· ··· * až 14 byly skladovány po dobu až 6 měsíců při teplotě 40 °C a výsledky měřeni stability jsou shrnuty v tabulkách 4 a 5.
TABULKA 4
Přík. č. | Molarita oxalátu sodného | Čas při teplotě 40°C | Měřené PH | Diaquo-DACHplatina (% hmotn.) |
1 | 0,00001 | výchozí | 5,26 | 0,20 |
0,00001 | 1 měsíc | 5,25 | 0,21 | |
2 | 0,00005 | výchoz i | 5,75 | 0,18 |
0,00005 | 1 měsíc | 5,32 | 0,16 | |
3 | 0,0001 | výchozí | 5,64 | 0,14 |
0,0001 | 1 měsíc | 5,33 | 0,14 | |
4 | 0,0003 | výchozí | 5,77 | 0,09 |
0,0003 | 1 měsíc | 5,74 | 0,10 | |
5 | 0,0005 | výchozí | 5,71 | 0,06 |
0,0005 | 1 měsíc | 5,68 | 0,08 | |
6 | 0,001 | výchozí | 5,48 | 0,04 |
0,001 | 1 měsíc | 5,85 | 0,05 | |
7 | 0,002 | výchozí | 5,90 | 0,06 |
0,002 | 1 měsíc | 6,02 | 0,03 |
·· ·» ·· • · • · ··
Tabulka 4 (pokračování)
Přík. č. | Dimer diaquo-DACHplatiny (% hmotn.) | Nespecifikované nečistoty (% hmotn.) |
1 | 0,15 | 0,03 |
0,15 | 0,13 | |
2 | 0,12 | 0,04 |
0,11 | 0,12 | |
3 | 0,11 | 0,05 |
0,08 | 0,11 | |
4 | 0,07 | 0,06 |
0,07 | 0,10 | |
5 | 0,06 | 0,06 |
0,05 | 0,08 | |
6 | 0,04 | 0,06 |
0,03 | 0,07 | |
7 | 0,03 | 0,06 |
stopy < 0,03 | 0,05 |
• · • · · 9 • · · ·
9 · · • · · ·
• · · • · · · · w · · • · · • · · · ·
TABULKA 5
Přík. č. | Molarita kyseliny šťavelové | Čas při teplotě 40°C | Měřené pH | Diaquo-DACHplatina (% hmotn.) |
8 | 0,00001 | výchozí | 5,92 | 0,22 |
0,00001 | 1 měsíc | 5,23 | 0,27 | |
9 | 0,00005 | výchozí | 4,40 | 0,15 |
0,00005 | 1 měsíc | 4,71 | 0,16 | |
10 | 0,0001 | výchozí | 3,70 | 0,13 |
0,0001 | 1 měsíc | 4,10 | 0,12 | |
0,0001 | 3 měsíce | 3,94 | 0,13 | |
0,0001 | 6 měsíců | 4,17 | 0,13 | |
11 | 0,0003 | výchozí | 3,74 | 0,13 |
0,0003 | 1 měsíc | 3,52 | 0,11 |
« · • · · fcfc • · · · • · · f · · · fc fc • fcfc · « fcfc · * fcfc · • · fcfc
Tabulka 5 (pokračováni)
Přík. č. | Dimer diaquo-DACH- platiny (% hmotn.) | Nespecifikované nečistoty (% hmotn.) |
8 | 0,17 | 0 |
0,19 | 0,04 | |
9 | 0,05 | 0 |
0,03 | 0,02 | |
10 | stopy < 0,03 | 0 |
ND < 0,01 | 0,02 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,03 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,03 | |
11 | ND < 0,01 | 0 |
ND < 0,01 | 0,01 |
• · · · • · · · • · · ·
Tabulka 5 (pokračování)
Přík. č. | Molarita kyseliny šťavelové | Čas při teplotě 40bC | Měřené pH | Diaquo-DACHplatina (% hmotn.) |
0,0003 | 3 měsíce | 3,56 | 0,12 | |
0,0003 | 6 měsíců | 3,48 | 0,10 | |
12 | 0,0005 | výchozí | 3,28 | 0,13 |
0,0005 | 1 měsíc | 3,35 | 0,10 | |
0,0005 | 3 měsíce | 3,30 | 0,13 | |
0,0005 | 6 měsíců | 3,34 | 0,11 | |
13 | 0,001 | výchozí | 3,05 | 0,13 |
0,001 | 1 měsíc | 3,02 | 0,11 | |
14 | 0,002 | výchozí | 2,85 | 0,14 |
0,002 | 1 měsíc | 2,70 | 0,13 |
Tabulka 5 (pokračování) • · • 44«
4 · 44
Přík. č. | Dimer diaquo-DACHplatiny (% hmotn.) | Nespecifikované nečistoty (% hmotn.) |
ND < 0,01 | stopy < 0,03 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,03 | |
12 | ND < 0,01 | 0 |
ND < 0,01 | 0,01 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,03 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,03 | |
13 | ND < 0,01 | 0 |
ND < 0,01 | 0,01 | |
14 | ND < 0,01 | 0 |
ND < 0,01 | 0,01 |
ND = nic nebylo detekováno
Přípravky na bázi roztoku oxaliplatiny podle příkladů 15 a 16 byly skladovány po dobu až 9 měsíců při teplotě 25 °C a při relativní vlhkosti (RH) 60% a dále při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti (RH) 75%, přičemž výsledky měření stability jsou shrnuty v tabulce 6.
• · ·« • 4
4 4 4 • ·
4
4
4
4
TABULKA 6
Přík. č. | Molarita kyseliny šfavelové | Čas | Měřené PH | D i aquo-DACHplatina (% hmotn.) |
15 | 0,0002 | výchozí | 3,83 | 0,10 |
0,0002 | 1 měsíc (25eC/60%RH) | 3,75 | 0,12 | |
0,0002 | 1 měsíc (40°C/75%RH) | 3,78 | 0,13 | |
0,0002 | 3 měsíce (25°C/60%RH) | 4,13 | 0,10 | |
0,0002 | 3 měsíce (40°C/75%RH) | 4,16 | 0,12 | |
0,0002 | 6 měsíců (25°C/60%RH) | 3,45 | 0,12 | |
0,0002 | 6 měsíců (40°C/75%RH) | 3,52 | 0,11 |
Tabulka 6 (pokračování)
Přík. č. | Dimer diaquoDACH-platiny (%hmotn.) | Sloučeniny platiny (IV) (% hmotn.) | Celkový obsah chromatografických nečistot (%hmotn.) |
15 | ND < 0,01 | ND < 0,003 | 0,10 |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,12 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,13 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,10 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,12 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,12 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,11 |
• Φ ···♦ • · φ φ φφφφ φ φ · «φ φ β φφφ φ φφ φφ φφ φ » φ φ φ φ φ * φ φ φ · φ · φ φ φ φ φ φ
Tabulka 6 (pokračování)
Přík. č . | Molarita kyseliny šťavelové | Čas | Měřené PH | Diaquo-DACHplatina (% hmotn.) |
0,0002 | 9 měsíců (25°C/60%RH | 3,62 | 0,14 | |
0,0002 | 9 měsíců (40°C/75%RH) | 3,64 | 0,11 | |
16 | 0,0004 | výchozí | 3,45 | 0,10 |
0,0004 | 1 měsíc (25°C/60%RH) | 3,40 | 0,13 | |
0,0004 | 1 měsíc (40°C/75%RH) | 3,44 | 0,12 | |
0,0004 | 3 měsíce (25°C/60%RH) | 3,59 | 0,11 | |
0,0004 | 3 měsíce (40°C/75%RH) | 3,71 | 0,12 | |
0,0004 | 6 měsíců (25°C/60%RH) | 3,24 | 0,11 | |
0,0004 | 6 měsíců (40°C/75%RH) | 3,26 | 0,11 | |
0,0004 | 9 měsíců (25°C/60%RH) | 3,26 | 0,12 | |
0,0004 | 9 měsíců (40°C/75%RH) | 3,31 | 0,12 |
• 9 999 9 ·
• 99
Tabulka 6 (pokračování)
Přík. | Dimer diaquo- | Sloučeniny | Celkový obsah |
DACH-platiny | platiny (IV) | chromátograf ických | |
č. | (%hmotn.) | (% hmotn.) | nečistot (%hmotn.) |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,14 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,11 | |
16 | ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,10 |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,13 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,12 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,11 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,12 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,11 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,11 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,12 | |
ND < 0,01 | stopy < 0,01 | 0,12 |
ND = nic nebylo detekováno
Přípravky na bázi roztoku oxaliplatiny podle příkladů 17(a) a 17(b) byly skladovány po dobu až 1 měsíce při teplotě 25 °C a při relativní vlhkosti (RH) 60% a dále při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti (RH) 75%, přičemž výsledky měření stability jsou shrnuty v tabulce 7.
• fefe · • fe fefe fefe • · · ·· · · fefe·· • fe ··· · · · · · · * • fe fefe ·· ··· ·· ·
9 · fefe· fefefefe fefe ··· ··· ·· ·♦ **
TABULKA 7
Přík. č. | Molarita kyseliny šťavelové | Čas | Měřené pH | Diaquo-DACHplatina (% hmotn.) |
17 (a) | 0,0002 | výchoz! | 3,81 | 0,13 |
0,0002 | 1 měsíc (25°C/60%RH) | 3,82 | 0,12 | |
0,0002 | 1 měsíc (40°C/75%RH) | 3,79 | 0,13 | |
17(b) | 0,0002 | výchozí | 3,53 | 0,14 |
0,0002 | 1 měsíc (25°C/60%RH) | 3,72 | 0,12 | |
0,0002 | 3 měsíce (40°C/75%RH) | 3,73 | 0,12 |
Tabulka 7 (pokračování)
Přík. č. | Dimer diaquoDACH-platiny (%hmotn.) | Sloučeniny platiny (IV) (% hmotn.) | Nespecifikované nečistoty (%hmotn.) |
17(a) | ND < 0,01 | 0,02 | stopy < 0,05 |
ND < 0,01 | 0,03 | stopy < 0,05 | |
ND < 0,01 | 0,05 | 0,13 | |
17 (b) | ND < 0,01 | 0,03 | 0,05 |
ND < 0,01 | 0,07 | 0,16 | |
ND < 0,01 | 0,09 | 0,07 |
ND = nic nebylo detekováno •9 999· • ···· ····
9·· 9 9· · · · · • 9 99 999 ·· ·
999 999 ·
9·· 9·9 9 · 99 ··
Výsledky těchto studil stability demonstrovaly, že pufry, jako například oxalát sodný a kyselina šfavelová, jsou mimořádně účinné při kontrole úrovně obsahu nečistot, jako například diaquo-DACH-platiny a dimeru diaquo-DACH-platiny, v roztocích přípravků podle tohoto vynálezu.
Nepufrovaný přípravek na bázi roztoku oxaliplatiny podle příkladu 18(b) byl skladován po dobu jednoho měsíce při teplotě 40 °C a výsledky této studie stability jsou shrnuty v tabulce 8.
TABULKA 8
Čas při 40°C | Měřené PH | Diaquo DACH platina (%hmot.) | Dimer Diaquo DACH platiny (%hmot.) | Nespec. nečistoty (%hmot) |
výchozí | 5,47 | 0,27 | 0,16 | 0,04 |
1 měsíc | 5,27 | 0,23 | 0,16 | 0,14 |
Navíc byly získány tři oddělené dávky asepticky připraveného (tedy připraveného za aseptických podmínek, ale nezpracovaného v autoklávu) roztoku produktu (2 mg/ml oxaliplatiny v čisté vodě), kde tato příprava probíhala podobným způsobem jako v příkladu 18(a) a tyto dávky byly skladovány při teplotě okolí po dobu přibližně 15 měsíců. Výsledky měření stability jsou shrnuty v tabulce 9.
4» • 444
4
4 44
4
44 • 4 4 4 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
44
TABULKA 9
Dávka | Teplota | Diaquo-DACH platina (%hmotn.) | Dimer diaquoDACH-platiny (%hmotn.) |
A | okolí | 0,34 | 0,29 |
B | okolí | 0,36 | 0,28 |
C | okolí | 0,38 | 0,29 |
Claims (30)
1. Stabilní přípravek na bázi roztoku oxaliplatiny vyznačující se tím, že obsahuje oxaliplatinu, účinné stabilizující množství pufru a farmaceuticky přijatelný nosič.
2. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že tímto farmaceuticky přijatelným nosičem je voda a tímto pufrem je kyselina šťavelová nebo sůl kyseliny šťavelové a alkalického kovu.
3. Přípravek podle nároku 2 vyznačující se tím, že tímto pufrem je kyselina šťavelová nebo oxalát sodný.
4. Přípravek podle nároku 3 vyznačující se tím, že tímto pufrem je kyselina šťavelová.
5. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že množství pufru se při vyjádření v
6. Přípravek podle nároku 5 vyznačující se tím, že množství pufru se při vyjádření v molární koncentraci pohybuje v rozmezí od přibližně 1 x 104 M do přibližně 5 χ 104 M.
7. Přípravek podle nároku 6 vyznačující se tím, že »9» 9999 9 9 9 9 • 9 ··· 9 · 9 *999 • 9 · · 99 9 9 · 9 · 9 • · · · · · «999 ·· 999 999 99 99 99 množství pufru při vyjádření v molární koncentraci činí přibližně 2 x 10-4 M.
8. Přípravek podle nároku 6 vyznačující se tím, že množství pufru při vyjádření v molární koncentraci činí přibližně 4 x 10”4 M.
9. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že množství oxaliplatiny se pohybuje v rozmezí od přibližně 1 mg/ml do přibližně 7 mg/ml.
10. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že množství oxaliplatiny se pohybuje v rozmezí od přibližně 1 mg/ml do přibližně 5 mg/ml.
11. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že množství oxaliplatiny se pohybuje v rozmezí od přibližně 2 mg/ml do přibližně 5 mg/ml.
12. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že množství oxaliplatiny činí přibližně 5 mg/ml.
13. Přípravek podle nároku 4 vyznačující se tím, že množství oxaliplatiny činí přibližně 5 mg/ml a množství pufru při vyjádření v molární koncentraci činí přibližně 2 x ΙΟ4 M.
14. Přípravek podle nároku 4 vyznačující se tím, že množství oxaliplatiny činí přibližně 5 mg/ml a množství pufru při vyjádření v molární koncentraci činí přibližně 4 x 104 M.
·· 0·· 0 • 0 0
0 0 0 00 • 0 0
0 0 0 • 0 ·0· • ·
15. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 pro použití v oblasti medicíny.
16. Použití oxaliplatiny při získávání přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 pro léčbu rakoviny.
17. Použití oxaliplatiny při získávání přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 pro léčbu pevného tumoru.
18. Způsob léčby nádoru v těle savce vyznačující se tím, že tomuto savci je podáváno účinné množství přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14.
19. Způsob léčby pevného tumoru v těle savce vyznačující se tím, že tomuto savci je podáváno účinné množství přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14.
20. Způsob stabilizace roztoku oxaliplatiny vyznačující se tím, že zahrnuje přidání účinného stabilizujícího množství pufru k tomuto roztoku.
21. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že tímto roztokem je vodný roztok a tímto pufrem je kyselina šťavelová nebo sůl kyseliny šfavelové a alkalického kovu.
22. Způsob získávání přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání farmaceuticky přijatelného nosiče, pufru a oxaliplatiny.
23. Způsob získání přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
(a) smícháni farmaceuticky přijatelného nosiče a pufru;
•0 99·· • 9
0 0 00 • 00 0 0 ·0 * • 0 0 0 0 0 «
00 000 00 0 • 0 0 000 0000 ·· *00 00f ·0 « · »» (b) rozpuštění oxaliplatiny v této směsi;
(c) ochlazení směsi vytvořené v kroku (b) a doplnění na konečný objem s pomocí farmaceuticky přijatelného nosiče (d) zfiltrování roztoku vytvořeného v kroku (c); a (e) případné sterilizace produktu vytvořeného v kroku (d).
24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že tento způsob je realizován v inertní atmosféře.
25. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že produkt vytvořený v rámci kroku (d) je sterilizován vystavením účinku tepla.
26. Balený farmaceutický produkt vyznačující se tím, že zahrnuje přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 v utěsnitelné nádobě.
27. Balený farmaceutický produkt podle nároku 26 vyznačující se tím, že touto nádobou je ampulka, vialka, infúzní vak nebo injekční stříkačka.
28. Balený farmaceutický produkt podle nároku 27 vyznačující se tím, že touto nádobou je dělená injekční stříkačka.
29. Způsob odměřovaného podávání přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že zahrnuje podávání tohoto přípravku z dělené injekční stříkačky.
30. Vynález tak, jak je v zásadě popsán v předchozím textu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9804013.2A GB9804013D0 (en) | 1998-02-25 | 1998-02-25 | Formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20003089A3 true CZ20003089A3 (cs) | 2000-12-13 |
CZ302196B6 CZ302196B6 (cs) | 2010-12-15 |
Family
ID=10827600
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20003089A CZ302196B6 (cs) | 1998-02-25 | 1999-02-25 | Stabilní prípravek na bázi roztoku oxaliplatiny, použití oxaliplatiny pri získávání tohoto prípravku, zpusob stabilizace vodného roztoku oxaliplatiny, zpusob získání tohoto prípravku, a balený farmaceutický produkt |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6306902B1 (cs) |
EP (1) | EP0943331B1 (cs) |
JP (1) | JP4430229B2 (cs) |
KR (1) | KR20010041182A (cs) |
CN (1) | CN1152718C (cs) |
AR (1) | AR015524A1 (cs) |
AT (1) | ATE202472T1 (cs) |
AU (1) | AU757101B2 (cs) |
BR (1) | BR9908273A (cs) |
CA (1) | CA2261500C (cs) |
CZ (1) | CZ302196B6 (cs) |
DE (1) | DE69900162T2 (cs) |
DK (1) | DK0943331T3 (cs) |
ES (1) | ES2161085T3 (cs) |
GB (1) | GB9804013D0 (cs) |
GR (1) | GR3036646T3 (cs) |
GT (1) | GT199900019A (cs) |
HU (1) | HU224611B1 (cs) |
IL (1) | IL137772A (cs) |
MX (1) | MXPA00008195A (cs) |
NO (1) | NO329900B1 (cs) |
PL (1) | PL197948B1 (cs) |
PT (1) | PT943331E (cs) |
RU (1) | RU2207857C2 (cs) |
UA (1) | UA70316C2 (cs) |
WO (1) | WO1999043355A2 (cs) |
ZA (1) | ZA991489B (cs) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ298581B6 (cs) * | 1999-08-30 | 2007-11-14 | Debiopharm S. A. | Farmaceuticky stabilní prípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci |
CZ300795B6 (cs) * | 2003-09-02 | 2009-08-12 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9804013D0 (en) | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
HK1039280B (zh) * | 1998-10-14 | 2003-02-14 | Debiopharm S.A. | 奥沙利铂制剂包装 |
US7070796B1 (en) | 1999-08-30 | 2006-07-04 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration |
EP1341555A2 (fr) * | 2000-12-12 | 2003-09-10 | Debiopharm S.A. | Preparation pharmaceutique d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale et procede d'obtention de ladite preparation |
PT1368022E (pt) | 2001-03-02 | 2007-10-01 | Debiopharm Sa | Utilização de um frasco em vidro que contém uma solução de oxaliplatina |
WO2003004505A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Debiopharm S.A. | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
US6476068B1 (en) | 2001-12-06 | 2002-11-05 | Pharmacia Italia, S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
CA2388352A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-11-30 | Voiceage Corporation | A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed |
DE10314377A1 (de) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Stada Arzneimittel Ag | Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen |
US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
GB2441445B (en) * | 2003-08-28 | 2008-04-23 | Mayne Pharma Ltd | Acid containing oxaliplatin formulation |
DE112004001563T5 (de) | 2003-08-28 | 2006-07-27 | Mayne Pharma Ltd. | Säure-haltige Oxaliplatin-Formulierungen |
JP2007504177A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | プリヴァ−ラケマ,エー.エス. | 医薬組成物、その製造方法及び治療上の使用 |
JP2007512318A (ja) | 2003-11-25 | 2007-05-17 | プラトコ・テクノロジーズ・(プロプライエタリー)・リミテッド | 白金(ii)錯体並びに該錯体の製法及び使用 |
CN100457185C (zh) * | 2003-12-10 | 2009-02-04 | 株式会社东京大学Tlo | 二氨基环己烷合铂(ⅱ)与含聚羧酸链段的嵌段共聚物的配位络合物、其抗肿瘤剂 |
CN100471493C (zh) * | 2003-12-17 | 2009-03-25 | 梅比欧法姆股份有限公司 | 含有奥沙利铂的脂质体制剂 |
WO2005102312A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-03 | Mayne Pharma Limited | Concentrated oxaliplatin solutions |
DE602005014559D1 (de) | 2004-09-01 | 2009-07-02 | Platco Technologies Proprietar | Herstellung von platin(ii)-komplexen |
US20060063833A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Ready-to-use oxaliplatin solutions |
US20060063720A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Oxaliplatin solution concentrate |
DE102004052877B4 (de) * | 2004-11-02 | 2008-06-19 | Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg | Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats |
DE102004063764A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Hexal Ag | Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin |
JP2006248978A (ja) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
DE602005014393D1 (de) * | 2005-03-28 | 2009-06-18 | Dabur Pharma Ltd | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen aus antitumoralen platin-(ii)-mitteln |
EP1874290A1 (en) * | 2005-04-09 | 2008-01-09 | Vuab Pharma A. S. | A process for the preparation of an oxaliplatin preparation |
RU2292210C1 (ru) * | 2005-05-03 | 2007-01-27 | Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) | Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (ii) |
DE102005038347A1 (de) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Hexal Ag | Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung |
WO2007029268A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Dabur Pharma Limited | Stable oxaliplatin formulation |
US7956208B2 (en) | 2006-01-30 | 2011-06-07 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparation of platinum (II) complexes |
KR100913063B1 (ko) | 2006-09-13 | 2009-08-21 | 주식회사유한양행 | 옥살리플라틴-함유 주사용 용액 |
BRPI0806728A2 (pt) * | 2007-01-22 | 2011-09-13 | Pliva Lachema As | composição farmacêutica, e, método de produzir a mesma |
RU2340347C2 (ru) * | 2007-01-24 | 2008-12-10 | Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) | Способ получения стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii) |
US20100267824A1 (en) * | 2007-11-12 | 2010-10-21 | Intas Pharmaceuticals Limited | Stable oxaliplatin composition for parenteral administration |
US20090130017A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-21 | Searete Llc | Targeted short-lived drug delivery |
WO2010056847A2 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Lyophilization formulation |
CN101461801B (zh) * | 2008-12-26 | 2013-05-15 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种奥沙利铂药物组合物及其制备方法 |
AU2010296180B2 (en) | 2009-09-21 | 2016-05-05 | Bio-Synectics, Inc | Oxaliplatin nanoparticles and method for preparing same |
CN102274171A (zh) * | 2011-08-04 | 2011-12-14 | 上海希迪制药有限公司 | 一种奥沙利铂注射剂 |
CN104523674B (zh) * | 2014-12-11 | 2017-10-24 | 广州市上为医药科技有限公司 | 一种以奥沙利铂为主药成分的注射用组合物 |
KR101683635B1 (ko) * | 2014-12-29 | 2016-12-09 | 가천대학교 산학협력단 | 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물 |
CN104829653B (zh) * | 2015-05-06 | 2016-03-23 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种奥沙利铂水合物晶体及其冻干粉针剂 |
CN111587110A (zh) | 2018-01-12 | 2020-08-25 | 麦提麦迪制药有限公司 | 治疗慢性炎症性疾病的方法 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6041077B2 (ja) * | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | 1,2‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金(2)錯体 |
PT93772A (pt) | 1989-04-17 | 1991-01-08 | Searle & Co | Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer |
WO1991009042A1 (en) | 1989-12-15 | 1991-06-27 | Tsumura & Co. | Novel platinum complex and antitumor drug containing the same as active ingredient |
JPH04185601A (ja) | 1990-11-20 | 1992-07-02 | Unitika Ltd | 白金抗癌剤徐放性製剤 |
EP1393729A3 (en) * | 1991-11-15 | 2004-03-17 | Smithkline Beecham Corporation | Combination chemotherapy involving topotecan and a platinum coordination compound |
JPH0776230B2 (ja) * | 1992-01-13 | 1995-08-16 | 田中貴金属工業株式会社 | 白金化合物の製造方法 |
JPH05238936A (ja) | 1992-02-27 | 1993-09-17 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | カルシトリオールの水性液剤 |
JPH06287021A (ja) * | 1992-04-22 | 1994-10-11 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
JP2673331B2 (ja) * | 1993-01-12 | 1997-11-05 | 田中貴金属工業 株式会社 | 光学的に高純度なシス―オキザラート(トランス―1―1,2―シクロヘキサンジアミン)白金(▲ii▼) |
WO1994012193A1 (fr) * | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Debiopharm S.A. | Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine |
JP3025602B2 (ja) * | 1993-05-21 | 2000-03-27 | デビオファーム エス.アー. | 光学的に高純度なシス−オキザラート(トランス−l−1,2−シクロヘキサンジアミン)白金(II)錯体の製造方法 |
US5455270A (en) * | 1993-08-11 | 1995-10-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
EP0774963B1 (fr) | 1994-08-08 | 2000-11-02 | Debiopharm S.A. | Preparation pharmaceutiquement stable d'oxaliplatine |
ES2206478T3 (es) * | 1994-11-11 | 2004-05-16 | Debiopharm S.A. | Composiciones carcinostaticas que contienen cis-oxaliplatino y otra u otras sustancias carcinostaticas compatibles. |
FR2740686B1 (fr) * | 1995-11-03 | 1998-01-16 | Sanofi Sa | Formulation pharmaceutique lyophilisee stable |
DK1308454T3 (da) | 1996-04-10 | 2005-08-01 | Debiopharm Sa | Fremgangsmåde til fremstilling af platinforbindelse |
JPH09294809A (ja) | 1996-05-07 | 1997-11-18 | Terumo Corp | 薬液注入器具 |
GB9804013D0 (en) | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
-
1998
- 1998-02-25 GB GBGB9804013.2A patent/GB9804013D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-11 GT GT199900019A patent/GT199900019A/es unknown
- 1999-02-11 CA CA002261500A patent/CA2261500C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-22 US US09/255,087 patent/US6306902B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 AR ARP990100774A patent/AR015524A1/es active IP Right Grant
- 1999-02-24 ZA ZA9901489A patent/ZA991489B/xx unknown
- 1999-02-25 DE DE69900162T patent/DE69900162T2/de not_active Ceased
- 1999-02-25 PL PL343021A patent/PL197948B1/pl unknown
- 1999-02-25 BR BR9908273-0A patent/BR9908273A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-25 HU HU0103707A patent/HU224611B1/hu active IP Right Grant
- 1999-02-25 DK DK99301412T patent/DK0943331T3/da active
- 1999-02-25 WO PCT/GB1999/000572 patent/WO1999043355A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-02-25 RU RU2000121254/14A patent/RU2207857C2/ru active
- 1999-02-25 PT PT99301412T patent/PT943331E/pt unknown
- 1999-02-25 EP EP99301412A patent/EP0943331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 AT AT99301412T patent/ATE202472T1/de active
- 1999-02-25 JP JP2000533150A patent/JP4430229B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 UA UA2000095450A patent/UA70316C2/uk unknown
- 1999-02-25 KR KR1020007009239A patent/KR20010041182A/ko not_active Ceased
- 1999-02-25 CZ CZ20003089A patent/CZ302196B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 MX MXPA00008195A patent/MXPA00008195A/es active IP Right Grant
- 1999-02-25 AU AU26324/99A patent/AU757101B2/en not_active Expired
- 1999-02-25 CN CNB99803276XA patent/CN1152718C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 ES ES99301412T patent/ES2161085T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-09 IL IL137772A patent/IL137772A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 NO NO20004240A patent/NO329900B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-18 GR GR20010401504T patent/GR3036646T3/el unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ298581B6 (cs) * | 1999-08-30 | 2007-11-14 | Debiopharm S. A. | Farmaceuticky stabilní prípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci |
CZ300795B6 (cs) * | 2003-09-02 | 2009-08-12 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20003089A3 (cs) | Stabilní roztok oxiplatiny, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek a použití | |
AU2002352105B2 (en) | Platinum derivative pharmaceutical formulations | |
JP3547755B2 (ja) | オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤 | |
EP3771469A1 (en) | Formulations and dosages for administering a compound that inhibits mcl1 protein | |
JP2005503323A5 (cs) | ||
CZ300664B6 (cs) | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby | |
HK1036405B (en) | A stable oxaliplatin solution formulation and the preparation process thereof | |
KR20250070034A (ko) | 오렐라닌 제제 | |
CZ300665B6 (cs) | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby | |
HK1072002B (en) | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190225 |