CZ20003089A3 - Stabilní roztok oxiplatiny, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents

Stabilní roztok oxiplatiny, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20003089A3
CZ20003089A3 CZ20003089A CZ20003089A CZ20003089A3 CZ 20003089 A3 CZ20003089 A3 CZ 20003089A3 CZ 20003089 A CZ20003089 A CZ 20003089A CZ 20003089 A CZ20003089 A CZ 20003089A CZ 20003089 A3 CZ20003089 A3 CZ 20003089A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxaliplatin
buffer
amount
solution
composition according
Prior art date
Application number
CZ20003089A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302196B6 (cs
Inventor
Nicholas Hugh Anderson
Ross Blundell
Stephen Brown
David Alan England
Martin Robert Gray
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10827600&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20003089(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ20003089A3 publication Critical patent/CZ20003089A3/cs
Publication of CZ302196B6 publication Critical patent/CZ302196B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Stabilní roztok oxaliplatiny, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek a použití
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceuticky stabilních přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny, způsobu použití těchto přípravků při léčbě rakovinových nádorů, postupu přípravy těchto přípravků a dále způsobu stabilizace roztoků oxaliplatiny.
Dosavadní stav techniky
Kidani a kol. popisují v patentu USA č. 4 169 846 publikovaném 2. října 1979 komplexy cis-platiny(II) a isomerů (cis-, trans-d a trans-1 isomerů)
1,2-diaminocyklohexanu representované obecným vzorcem:
aNH2\ yRl ve kterém:
1,2-diaminocyklohexan vykazuje stereoisomerii cis, trans-d nebo trans-1; a
R a R představuj i halogenové atomy nebo pokud j sou uvažovány dohromady mohou R a R představovat skupinu representovanou vzorcem:
co i
CO nebo ox co k
I co ······ · · · ·· ·· • ♦ · · · ♦ · · * · * ····· ··· · · · · ve kterém:
představuj e skupinu >CH2, skupinu >CHCH^ nebo skupinu ^HCl^CH^.
Cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminocyklohexan)platina(II) je specificky popsána jako příklad 4(i). U těchto sloučenin je uvedeno, že vykazují protinádorový účinek.
Okamoto a kol. popisují v patentu USA č. 5 290 961 publikovaném 1. března 1994 způsob přípravy různých sloučenin platiny, včetně cis-oxalato(trans-1-1,2-cyklohexan-diamin)platiny(II). Podobný objev je popsán v patentu EP 617043 publikovaném 28. září 1994.
Tozawa a kol. popisují v patentu USA č. 5 298 642 publikovaném 29. března 1994 způsob optického rozlišení opticky aktivních sloučenin platiny s pomocí chirální vysokoúčinné kapalinové chromatografie. V tomto patentu je specificky popsáno rozlišení cis-oxalato(trans-d-l,2-cyklohexan-diamin)platiny(II) a cis-oxalato(trans-1-1,2-cyklohexan-diamin)platiny(II). Nakanishi a kol. popisují v patentu USA č. 5 338 874 publikovaném 16. května 1994 opticky čistou cis-oxalato(trans-1-1,2-cyklohexan-diamin)platinu(II) a postupy přípravy této látky. Podobný objev je popsán v patentu EP 567438 publikovaném 27. října 1993.
Okamoto a kol. popisují v patentu USA č. 5 420 319 publikovaném 30. května 1995 cis-oxalato(trans-1-1,2-cyklohexan-diamin)platinu(II) vykazující vysokou optickou čistotu a způsob přípravy této sloučeniny. Podobný objev je popsán v patentu EP 625523 publikovaném 23. listopadu 1994.
· 0 0 0 0 0 0000 • ···· 0 0 0 0 00 « 0 0 00 00 000 00 0 00 0 000 0000 00 000 000 00 00 00
Masao a kol. popisují v patentu EP 715854 publikovaném
12. června 1996 způsob kompatibilního podávání cis-oxalato(IR,2R-diaminocyklohexan)platiny(II) označované zkratkou (1-OHP) s jednou nebo více existujícími karcinostatickými substancemi a s karcinostatickou substancí zahrnující jednu nebo více kompatibilních činidel a 1-OHP.
Kaplan a kol. popisují v kanadské patentové přihlášce č. 2 128 641 publikované 12. února 1995 stabilní roztoky protinádorových činidel na bázi malonátoplatiny(II), jako například karboplatiny obsahující stabilizující množství kyseliny 1,l-cyklobutandikarboxylové nebo její soli a farmaceuticky přijatelného nosiče, kde tento roztok vykazuje hodnotu pH pohybující se v rozmezí od přibližně 4 do přibližně 8.
Ibrahim a kol. popisují v mezinárodní přihlášce vynálezu VO 94/12193 publikované 9. června 1994 kompozici pro společné podávání cisplatiny a oxaliplatiny, kde tato kompozice je představována lyofilizovanou kompozicí obsahující cisplatinu a oxaliplatinu v hmotnostním poměru pohybujícím se v rozmezí od přibližně 2:1 do 1:2 a dále farmaceuticky přijatelný, chloridové ionty neobsahující kyselý pufr s neutrální substancí představující balastní látku.
Tsurutani a kol. popisují v patentu EP 486998 publikovaném 27. května 1992 kompozici s pomalým uvolňováním zahrnující protinádorové činidlo obsahující platinu navázané na deacetylovaný chitin. Podobný objev je popsán v patentu USA č. 5 204 107 publikovaném 20. dubna 1993.
Ibrahim a kol. popisují v australské patentové přihlášce č. 29896/95 publikované 7. března 1996 (mezinárodní patentová přihláška VO 96/04904 publikovaná 22.února 1996) farmaceuticky stabilní přípravek oxaliplatiny pro parenterální podávání tvořený roztokem oxaliplatiny ve vodě, jehož koncentrace se pohybuje v rozmezí od 1 mg/ml do 5 ml/mg a který vykazuje hodnotu pH pohybující se v rozmezí od 4,5 do 6. Podobný objev je popsán v patentu USA č.
716 988 publikovaném 10. února 1998.
Johnson popisuje v patentu USA č. 5 633 016 publikované 27. května 1997 farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu analogové třídy kamptothecinu a koordinační sloučeninu platiny a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Podobný objev je popsán v mezinárodní patentové přihlášce VO 93/09782 publikovaném 27. května 1993
Bach a kol. popisují v patentu EP 393575 publikovaném 24. října 1990 kombinační terapii terapeuticky efektivních množství cytoprotektivního kopolymeru a jednoho nebo více přímo působících antineoplastických činidel pro léčbu neoplastických onemocnění.
Nakanishi a kol. popisují v patentu EP 801070 publikovaném 15. října 1997 způsob přípravy různých komplexů platiny, včetně cis-oxalato(trans-l-l,2-cyklohexandiamin)platiny(II).
Oxaliplatina je běžně dostupná jak pro předklinické, tak i pro klinické zkoušky ve formě lyofilizovaného práškovitého produktu, který je rekonstituován těsně před podáním pacientovi s pomocí vody pro injektování nebo 5% roztoku glukózy, což je následováno naředěnim s pomocí 5% • · • ·
roztoku glukózy. Tento lyofilizovaný produkt může ovšem vykazovat několik nevýhodných charakteristik. V první řadě může být realizace lyofilizačního procesu relativně komplikovaná a finančně náročná. Použití lyofilizovaného produktu navíc vyžaduje rekonstituci tohoto produktu v okamžiku použití, což poskytuje příležitost k chybě při výběru vhodného roztoku pro rekonstituci. Například chybné použiti 0,9% roztoku NaCl, který je velmi běžným roztokem pro rekonstituci lyofilizovaných produktů nebo pro ředění kapalných přípravků, při rekonstituci lyofilizovaného oxaliplatinového produktu vedlo k nežádoucím účinkům tím, že by došlo k průběhu rychlé reakce, která by v důsledku vedla nejenom ke ztrátě oxaliplatiny, ale také k vysrážení vytvořených látek. Dalšími nevýhodami lyofilizovaného produktu jsou:
(a) rekonstituce lyofilizovaného produktu zvyšuje nebezpečí mikrobiální kontaminace sterilního produktu, který nevyžaduje rekonstituci;
(b) u lyofilizovaného produktu existuje větší nebezpečí ztráty sterility ve srovnání s produktem v roztoku sterilizovaným procesem filtrační nebo tepelné (koncové) sterilizace;
(c) u lyofilizovaného produktu existuje možnost neúplného rozpuštění při rekonstituci, což vede ke vzniku částic, které jsou v injektovatelném produktu nežádoucí.
Podle dosavadního stavu techniky bylo prokázáno, že oxaliplatina může ve vodných roztocích v průběhu času podléhat degradačním procesům, kdy jako nečistoty mohou vznikat různá množství diaquo-DACH-platiny (vzorec I), dimeru diaquo-DACH-platiny (vzorec II) a také sloučeniny platiny (IV) (vzorec III).
• · · · · · · ♦ · * 4 · ♦ · · • · · · « « · • · · · · · · • · · ·· · · · ·
nh2
OH
Cf tyty.......nh2
o. o ty
OH (III)
Jelikož úroveň obsahu nečistot přítomných v jakémkoli farmaceutickém přípravku může ovlivňovat, a v mnoha případech také ovlivňuje toxikologický profil přípravku, bylo by žádoucí vytvořit stabilnější přípravek oxaliplatiny v roztoku, ve kterém by bud vůbec nedocházelo ke tvorbě výše popsaných nečistot nebo ve kterém by ve srovnání s dosud známým stavem tyto nečistoty vznikaly v podstatně nižším ·· ·«*· « ·· ·· ·· • · · ···· · ' « « ····· ··« ····
množství .
Existuje tedy potřeba vytvoření přípravků oxaliplatiny v roztoku ve formě vhodné pro okamžité použiti (RTU, ready-to-use), které by překonávaly výše popsané nedostatky a které by byly farmaceuticky stabilní po prodlouženou dobu skladování, tedy po dobu dvou let nebo více. Cílem tohoto vynálezu je tedy překonání těchto nevýhod tím, že je vytvořen farmaceuticky stabilní přípravek tvořený roztokem oxaliplatiny ve formě vhodné pro okamžité použití.
Podstata vynálezu
Vynález se více specificky týká stabilního přípravku na bázi roztoku oxaliplatiny obsahujícího oxaliplatinu, účinné stabilizující množství tlumícího činidla (pufru) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Oxaliplatina, která bývá v chemickém názvosloví označována jako cis-oxalato(trans-l-l,2-cyklohexandiamin)platina(II) (a která je také označována jako (SP-4-2)-(IR,2R)-(cyklohexan-1,2-diamin-k^N,N’(oxalato(2-)-k^O^,O^)platina(II), (1,2-cyklohexandiamin-N,N’)(ethandioato(2-)-0,0’)-(SP-4-2-(lR-trans))platina, cis-(oxalato(lR,2R-cyklohexandiamin)platina(II), ((IR,2R)-1,2-cyklohexandiamin-N,N’)(oxalato(2-)-0,0’)-platina, (S-4-2-(lR-trans))(1,2-cyklohexandiamin-N,N’)-(ethandioato(2-)-0,0’)platina, 1-OHP a cis-oxalato(trans-l-l,2-diaminocyklohexan(platina(II)), a vykazuje následující chemickou strukturu:
je cytostatickým antineoplastickým činidlem, které je výhodně použitelné při terapeutickém ošetření různých typů citlivých karcinomů a tumorů, jako například nádoru tlustého střeva, nádoru vaječníků, kožního nádoru, nádoru zárodečných buněk (například testikulárnich, mediastinálních, epifyzárních), nemalobuněčných plicních nádorů, non-hodgkinského lymfomu, nádoru prsu, nádorů horních cest dýchacích a trávícího traktu, maligního melanomu, nádoru jater, nádorů močových cest, nádorů prostaty, malobuněčného plicního nádoru, nádoru slinivky břišní, nádoru žlučníku, análního nádoru, rektálního nádoru, nádoru močového měchýře, malobuněčného nádoru trávicího traktu, nádoru žaludku, leukémie a různých dalších typů pevných tumorů.
Příprava, fyzikální vlastnosti a výhodné farmaceutické charakteristiky oxaliplatiny jsou popsány například v patentech USA č. 4 169 846, 5 290 961, 5 298 642, 5 338 874, 5 420 319 a 5 716 988, v evropské patentové přihlášce č. 715854 a v australské patentové přihlášce č. 29896/95, jejichž celý obsah je zde zmíněn pouze formou odkazu.
Oxaliplatina je v přípravcích podle tohoto vynálezu přítomna v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 1 mg/ml do přibližně 7 mg/ml, ve výhodném provedení v rozmezí od přibližně 1 mg/ml do přibližně 5 mg/ml, ve zvlášť výhodném provedeni v rozmezí od přibližně 2 mg/ml do · 4 44 4
4 4 • 4 4 44
4 4
444
44 44 44
444 4 4 44 4
4 4 4 4 4 4
444 44 4
4 4 4 4 4 4
444 44 44 44 přibližně 5 mg/ml, přičemž toto množství zejména činí přibližně 5 mg/ml.
Termín pufr (tlumící činidlo) použitý v tomto textu označuje jakékoli kyselé nebo alkalické činidlo, které vykazuje schopnost stabilizace roztoků oxaliplatiny, a tím i omezuje nebo zpomaluje tvorbu nežádoucích nečistot, jako například DACH-platiny nebo dimeru diaquo-DACH-platiny. Tento termín tedy zahrnuje činidla, jako například kyselinu šťavelovou nebo soli kyseliny šfavelové a alkalických kovů (například lithia, sodíku, draslíku a podobných) a podobné látky a také směsi těchto látek. Ve výhodném provedení je tímto pufrem kyselina šťavelová nebo oxalát sodný, přičemž v nejvýhodnějším provedení je tímto pufrem kyselina šfavelová.
Tento pufr je v přípravcích podle vynálezu přítomen v účinném stabilizujícím množství. Tento pufr je tedy přítomen v molární koncentraci pohybující se v rozmezí od přibližně 5 x 10 J M do přibližně 1 x 10 M, ve výhodném provedení v molární koncentraci pohybující se v rozmezí od přibližně 5 x 10 M do přibližně 5 x 10 M, ve zvlášť výhodném provedení v molární koncentraci pohybuj ící se v rozmezí od přibližně 5 x 10-^ M do přibližně 2 x 10^ M, v nejvýhodnějším provedení v molárni koncentraci pohybující se v rozmezí od přibližně 1 x 10“^ M do přibližně 2 x 10-^ M, zejména v molární koncentraci pohybující se v rozmezí od přibližně 1 x 10“^ M do přibližně 5 x 10”^ M a zvláště potom v molární koncentraci pohybující se v rozmezí od přibližně 2 x 10-4 M do přibližně 4 x 10-^ M.
Termín farmaceuticky přijatelný nosič použitý v tomto textu se týká různých rozpouštědel, která mohou být použita při vytváření přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu. Tímto nosičem bude obecně voda, jedno nebo dvě vhodná rozpouštědla nebo směs vody a jednoho nebo více vhodných rozpouštědel. Ve výhodném provedení bude tento nosič představován bud vodou nebo směsí vody a jednoho nebo více vhodných rozpouštědel, přičemž ve zvlášť výhodném provedení bude tímto nosičem voda. Voda, která je použita, je ve výhodném provedení představována čistou vodou, tedy sterilní vodou pro injekční účely. Representativními příklady dalších vhodných nosičů (rozpouštědel), které mohou být použity v provedení podle vynálezu jsou polyalkylenglykoly, jako například polyethylenglykol, polypropylenglykol, polybutylenglykol a podobně látky a také směsi těchto látek; ethanol, l-vinyl-2-pyrrolidonový polymer (povidon) a cukerné roztoky farmaceuticky přijatelné laktozy, dextrozy (glukózy), sacharozy, mannozy, mannitolu, cyklodextrinů a podobných látek a také směsi těchto látek.
Hodnota pH přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny podle vynálezu se obecně pohybuje v rozmezí od přibližně 2 do přibližně 6, ve výhodném provedení v rozmezí od přibližně 2 do přibližně 5, ve zvlášť výhodném provedení v rozmezí od přibližně 3 do přibližně 4,5.
Mimořádně zaj ímavé přípravky na bázi roztoku oxaliplatiny zahrnují přípravky popsané v dále popsaných příkladech, a proto tyto přípravky definované v příkladech podle vynálezu spadají do rozsahu předmětného vynálezu a představuji další znak tohoto vynálezu.
Jak bylo zmíněno výše, je oxaliplatina cytostatickým antineoplastickým činidlem, které je výhodně použitelné při terapeutickém ošetření různých typů citlivých nádorů a
0 0 0
0 0
00 00 00
0·0 0 0 00 0
0 0 0 0 0 0
0·0 00 0
0 0 0 0 0 0
0·0 00 00 0« tumorů. Tento vynález se tedy rovněž týká způsobu léčení nádoru nebo pevného tumoru v těle savce, kde tento způsob zahrnuje podání účinného množství přípravku na bázi roztoku oxaliplatiny podle vynálezu tomuto savci.
Vynález se dále týká použití přípravku na bázi roztoku oxaliplatiny podle vynálezu pro přípravu medikamentu pro léčbu nádoru nebo pevného tumoru v těle savce.
Vynález se dále týká způsobu stabilizace roztoku oxaliplatiny, kde tento způsob zahrnuje přidání účinného stabilizujícího množství pufru do tohoto roztoku. Ve výhodném provedení podle vynálezu je tento roztok představován vodným roztokem a tímto pufrem je kyselina šťavelová nebo sůl alkalického kovu a kyseliny šťavelové.
Vynález se dále týká procesu vytváření přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu, kde tento proces zahrnuje smíchání farmaceuticky přijatelného nosiče, pufru a oxaliplatiny.
Ve výhodném provedení proces vytváření přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu zahrnuje kroky:
(a) smíchání farmaceuticky přijatelného nosiče a pufru, kde toto smíchání je ve výhodném provedení uskutečněno při teplotě 40 °C;
(b) rozpuštění oxaliplatiny v této směsi, kde toto rozpuštění je ve výhodném provedeni uskutečněno při teplotě 40 °C;
(c) ochlazení směsi vytvořené v kroku (b), kde toto ochlazení je ve výhodném provedení až na přibližně pokojovou teplotu, a doplnění na konečný objem s pomocí farmaceuticky φφφφ
- 12 «· ·· φφ • · · · · φφφφ φφφ ··· φφφφ • φ ·· φφφ φ φ φ • φφφ φφφφ ··· φφφ φφ φφφφ přijatelného nosiče;
(d) zfiltrování roztoku vytvořeného v kroku (c); a (e) případné sterilizace produktu vytvořeného v kroku (d).
Je zapotřebí zdůraznit, že zatímco výše popsaný proces může být realizován bud v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertní atmosféry, je ve výhodném provedení tento proces uskutečněn v inertní atmosféře, jako například v atmosféře dusíku.
Ve zvlášť výhodném provedení je v rámci procesu vytváření přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu produkt vytvořený ve výše specifikovaném kroku (d) sterilizován filtrací nebo působením tepla (koncová sterilizace), přičemž ve výhodném použití je tato sterilizace provedena působením tepla.
Vynález se dále týká baleného farmaceutického produktu zahrnujícího přípravek na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu v utěsnitelné nádobě. Touto utěsnitelnou nádobou je ve výhodném provedení ampulka, vialka, infúzní nádoba (vak) nebo injekční stříkačka. Je-li touto utěsnitelnou nádobou injekční stříkačka, je ve výhodném provedení představována dělenou injekční stříkačkou, která umožňuje dávkované (odměřené) podáváni přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu, přičemž zejména umožňuje dávkované (odměřené) podávání tohoto roztoku přímo do infúzního vaku.
Je rovněž nutné zdůraznit, že u výše popsaných přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu byly, jak je podrobněji popsáno v dalším, nalezeny určité • 99 9
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 9
9 9 9 9 9 9
999 · 9 9 9 99 výhodné charakteristiky ve srovnání s dosud známými přípravky na bázi oxaliplatiny.
Oproti lyofilizované práškovité formě oxaliplatiny jsou přípravky k okamžitému použití podle tohoto vynálezu získávány levnějším a méně komplikovaným výrobním postupem.
Přípravky podle tohoto vynálezu navíc nevyžaduj í žádné další kroky před použitím nebo při manipulaci, jako například rekonstituci před podáváním. Neexistuje tedy žádná možnost, že by mohlo doj ít k výskytu chyby při výběru vhodného ředícího činidla pro rekonstituci, jako tomu může být v případě lyofilizovaného produktu.
Bylo rovněž zjištěno, že přípravky podle tohoto vynálezu vykazují vyšší stabilitu v průběhu procesu výroby ve srovnání s dříve známými vodnými přípravky oxaliplatiny, což znamená že v přípravcích podle tohoto vynálezu dochází oproti dosud známým vodným přípravkům oxaliplatiny k menšímu výskytu nečistot, jako například diaquo-DACH-platiny a dimeru diaquo-DACH-platiny.
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou rovněž být sterilizovány procesem filtrace nebo vystavením působení tepla (koncová sterilizace) bez negativního ovlivnění kvality těchto přípravků.
Tyto a další výhodné charakteristiky vynálezu budou více zřejmé při uvážení specifikací vynálezu a souvisejících nároků.
Přípravky podle tohoto vynálezu jsou obecně podávány pacientům, mezi kterými jsou neomezujícím způsobem zahrnuti « · 9 ·
• 9 9 9 9 ♦ · «9
• ♦ 9® • 9 9 9 • 9 9 9
9 9 ·
9 9 9 t 9 99 savci, jako například člověk, běžnými způsoby všeobecně dobře známými v tomto oboru podle dosavadního stavu techniky. Tyto přípravky mohou být například pacientům podávány parenterálním způsobem, přičemž ve výhodném provedení jsou podávány intravenózní cestou. Pokud je podávání prováděno intravenózně, je tento přípravek obecně aplikován s periodou dosahující až 5 dnů, ve výhodném provedení s periodou dosahující až 24 hodin, ve zvlášť výhodném provedení s periodou pohybující se v rozmezí od 2 do 24 hodin.
Odborníkům pracujícím v tomto oboru techniky bude rovněž zřejmé, že přípravky na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu mohou být podávány spolu s dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými činidly a/nebo medikamenty, které nejsou s těmito přípravky medicinálně nekompatibilní.
Procentuální zastoupení aktivní složky, tedy oxaliplatiny, v přípravcích podle tohoto vynálezu může být měněno tak, aby bylo dosaženo vhodné dávkování. Dávkování zvolené pro konkrétního pacienta bude proměnlivé v závislosti na klinickém posouzení respektujícím následující kritéria: způsob podávání, dobu léčení, velikost, věk a fyzickou kondici pacienta, přísnost podmínek, účinek aktivní složky a reakci pacienta na její působení. Efektivní dávkované množství aktivní složky může tedy být snadno určeno klinickým pracovníkem následně po posouzení veškerých kritérií a při nej lepším uvážení pacientova zájmu. Aktivní složka přípravků podle vynálezu může tedy být všeobecně podávána pacientům v dávkách pohybuj ících se v rozmezí od přibližně 10 mg/nr do přibližně 250 mg/m, ve výhodném provedení v rozmezí od přibližně 20 mg/m do přibližně • ·· · • · · ··· · · · · ··
200 mg/m , ve zvlášť výhodném provedení v rozmezí od přibližně 30 mg/m do přibližně 180 mg/m . Režim dávkování oxaliplatiny ve výhodném provedení spočívá v podávání opakovaných dávek oxaliplatiny v cyklech od 1 do 5 dnů v intervalech pohybujících se v rozmezí od 1 do 5 týdnů.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v dalším popsán s pomocí konkrétních příkladů, které jsou pouze ilustrativní a neomezují nijak rozsah vynálezu. Veškeré uvedené teploty jsou vyjádřeny ve stupních Celsia (°C).
Přípravky podle příkladů 1-14, které jsou uvedeny v tabulce 1A a 1B, byly vytvořeny s pomocí následujícího obecného postupu:
Voda pro injekční účely (V.F.I.) byla ohřátá na teplotu 40 °C a následně byla probublávána filtrovaným dusíkem po dobu přibližně 30 minut.
Potřebné množství V.F.I. bylo za stálého udržování pod dusíkovou atmosférou převedeno do vhodné míchací nádoby. Zbývající V.F.I. byla použita pro doplněni konečný objem.
Do odpovídající nádoby byl navážen vhodný pufr (buď ve formě tuhé látky nebo ve výhodném provedení ve formě vodného roztoku o vhodné molaritě) a tento pufr byl následně převeden do míchací nádoby (nádoba použitá pro navážení byla opláchnuta částí zbývající V.F.I). S pomocí například magnetického míchacího/topného zařízení bylo prováděno míchání po dobu přibližně 10 minut nebo v případě potřeby dobu postačující k úplnému rozpuštění tuhých látek, přičemž • · byla udržována teplota roztoku 40 °C.
Do vhodné nádoby byla navážena oxaliplatina, která byla následně převedena do míchací nádoby (navazovací nádoba byla opláchnuta částí zbývající ohřáté (40 °C) V.F.I.).
S pomocí například magnetického míchacího/topného zařízení bylo prováděno míchání po dobu postačující k úplnému rozpuštění tuhých látek, přičemž byla udržována teplota roztoku 40 °C.
Takto vytvořený roztok byl ponechán ke zchlazení při pokojové teplotě a poté bylo s pomocí zbývající V.F.I. provedeno doplněni na konečný objem.
Tento roztok byl za vakua zfiltrován přes 0,22 pm filtr (například filtr Millipore typu GV o průměru 47 mm).
Tímto roztokem byly následně pod dusíkovou atmosférou a s pomocí plnící jednotky, jako například sterilního jednorázového 0,2 pm hydrofilního plnícího zařízení, naplněny vhodné sterilizované a utěsnitelné nádoby (jako například vialky nebo ampulky), přičemž tyto utěsnitelné nádoby byly před naplněním proplachovány dusíkem a vytvořený prostor nad kapalinou byl před utěsněním rovněž propláchnut dusíkem.
Tento roztok byl poté sterilizován v autoklávu po dobu 15 minut při teplotě 121 °C, přičemž byl použit například autokláv typu SAL (PD270).
Je nezbytné zdůraznit, že zatímco ve výhodném provedeni byl výše popsaný proces uskutečněn v inertní atmosféře, jako například v atmosféře dusíku, mohou být
přípravky podle tohoto vynálezu rovněž získávány v nepřítomnosti této inertní atmosféry.
TABULKA 1A
Ingredience Příkl. 1 Ο,ΟΟΟΟΙΜ oxalát sodný Příkl. 2 0,00005M oxalát sodný Příkl. 3 Ο,ΟΟΟΙΜ oxalát sodný Příkl. 4 0,003M oxalát sodný
Oxaliplatina 5,000 g 5,000 g 5,000 mg 5,000 mg
Voda pro inj ekční účely 1000 ml 1000 ml 1000 ml 1000 ml
Množství oxalátu sodného 1,340 mg 6,700 mg 13,40 mg 40,20 mg
Tabulka 1A (pokračování)
Ingredience Příkl. 5 0,0005M oxalát sodný Příkl. 6 0,001M oxalát sodný Příkl. 7 0,002M oxalát sodný
Oxaliplatina 5,000 g 5,000 g 5,000 mg
Voda pro inj ekční účely 1000 ml 1000 ml 1000 ml
Množství oxalátu sodného 67,00 mg 134,0 mg 268,0 mg
Poznámka: Utěsnitelné nádoby, které byly použity pro přípravky podle příkladů 1-7 byly představovány 20 ml ampulkami z čirého skla.
TABULKA 1B
Ingredience Přikl. 8 0,00001M kyselina šťavelová Příkl. 9 0,00005M kyselina šťavelová Přikl. 10 Ο,ΟΟΟΙΜ kyselina šťavelová Příkl. 11 0.0003M kyselina šťavelová
Oxaliplatina 5,000 g 5,000 g 5,000 mg 5,000 mg
Voda pro inj ekčni účely 1000 ml 1000 ml 1000 ml 1000 ml
Množství kyseliny šťavelové* 1,260 mg 6,300 mg 12,60 mg 37,80 mg
Tabulka 1B (pokračování)
Ingredience Příkl. 12 0.0005M kyselina šťavelová Příkl. 13 0,001M kyselina šťavelová Příkl. 14 0,002M kyselina šťavelová
Oxaliplatina 5,000 g 5,000 g 5,000 mg
Voda pro inj ekčni účely 1000 ml 1000 ml 1000 ml
Množství kyseliny šťavelové* 63,00 mg 126,1 mg 252,1 mg
Poznámka: Utěsnitelné nádoby, které byly použity pro přípravky podle příkladů 8-14 byly představovány 20 ml ampulkami z čirého skla.
*Kyselina šťavelová byla přidána ve formě dihydrátu, uvedená hmotnostní množství odpovídají tedy množství přidaného
dihydrátu kyseliny šťavelové.
Přípravky podle příkladů 15 a 16, které jsou uvedeny v tabulce ÍC, byly vytvořeny podobným způsobem jako přípravky podle výše uvedených příkladů 1 až 14.
TABULKA ÍC
Ingredience Příkl. 15 0,0002M kyselina šťavelová Příkl. 16 0,0004M kyselina šťavelová
Oxaliplatina 7,500 g 7,500 g
Voda pro inj ekční účely 1500 ml 1500 ml
Množství kyseliny šťavelové* 37,82 mg 75,64 mg
Poznámka: Utěsnitelné nádoby, které byly použity pro přípravky podle příkladů 15 - 16 byly představovány 20 ml ampulkami z čirého skla.
*Kyselina šťavelová byla přidána ve formě dihydrátu, uvedená hmotnostní množství odpovídají tedy množství přidaného dihydrátu kyseliny šťavelové.
Přípravek podle přikladu 17, který je uveden v tabulce ID, byl vytvořen podobným způsobem jako přípravky podle výše uvedených příkladů 1 až 14, pouze s tím rozdílem, že:
(a) vytvořený roztok byl plněn do utěsnitelných nádob v nepřítomnosti dusíku (tedy v přítomnosti kyslíku);
(b) tyto utěsnitelné nádoby nebyly před plněním proplachovány dusíkem;
(c) prostor nad kapalinou nebyl před utěsněním nádob propláchnut dusíkem; a (d) těmito utěsnitelnými nádobami byly viálky místo ampulek.
TABULKA ID
Ingredience Příkl. 17 0,0002M kyselina šfavelová
Oxaliplatina 10,000 g
Voda pro inj ekční účely 2000 ml
Množství kyseliny šfavelové* 50,43 mg
Poznámka: 1000 ml roztoku přípravku podle příkladu 17 bylo naplněno do 5 ml vialek z čirého skla (4 ml roztoku do každé viálky), které byly utěsněny uzávěrem typu Vest Fluorotec (dále označované jako příklad 17(a)), zatímco zbývajících 1000 ml roztoku roztoku přípravku podle příkladu 17 bylo naplněno do 5 ml vialek z čirého skla (4 ml roztoku do každé viálky), které byly utěsněny uzávěrem typu Helvoet Omniflex (dále označované jako příklad 17(b)).
*Kyselina šfavelová byla přidána ve formě dihydrátu, uvedená hmotnostní množství odpovídají tedy množství přidaného dihydrátu kyseliny šfavelové.
» «4« • 4
4 4«
Více než 2000 ml vody pro injekční účely (V.F.I.) bylo probubláváno filtrovaným dusíkem po dobu přibližně 30 minut.
1800 ml V.F.I. bylo převedeno do Schottovy lahve o objemu 2000 ml a bylo udržováno pod dusíkovou atmosférou. Zbývající množství (200 ml) bylo ponecháno pro doplnění na konečný obj em.
Do navazovací lodičky byl odvážen oxalát sodný (134,00 mg), který byl poté převeden do Schottovy lahve (s následným opláchnutím s pomocí přibližně 50 ml V.F.I).
S pomocí magnetického míchacího/topného zařízení bylo prováděno míchání této směsi po dobu postačuj ící k úplnému rozpuštění tuhých látek.
Takto vytvořený roztok byl převeden do odměrné lahve o objemu 2000 ml a celkový objem byl doplněn na 2000 ml s pomocí V.F.I. a poté bylo před uzavřením provedeno promytí prostoru nad kapalinou v lahvi dusíkem.
Různé další roztoky pufrů na bázi oxalátu sodného a kyseliny šfavelové uvedené v tabulkách ΙΑ, IB, 1C a ID byly připraveny s pomocí podobného postupu, který byl popsán výše v souvislosti s přípravou roztoku pufru představovaného oxalátem sodným o koncentraci 0,0005 M.
Příklad 18
Pro srovnávací účely byl připraven vodný přípravek na bázi oxaliplatiny, který je popsán v australské patentové přihlášce č. 29896/95 publikované 7.března 1996, kde tato příprava byla provedena následujícím způsobem:
•9990· · ♦ · ·· ·· • 0 0 0 9 0 0 9 9 0 · • 9999 90 9 9 99 9
9 90 ·· ··· · · 9 • 9 · · 0 · ···· ·· 999 ··· 99 ·· ··
Více než 1000 ml vody pro injekční účely (V.F.I.) bylo probubláváno filtrovaným dusíkem po dobu přibližně 30 minut.
S pomocí magnetického míchaciho/topného zařízení bylo prováděno míchání a zahřívání V.F.I. na teplotu 40 °C.
800 ml V.F.I. bylo převedeno do Schottovy lahve o objemu 1000 ml a bylo udržováno pod dusíkovou atmosférou. Zbývající množství (200 ml) bylo ponecháno pro doplnění na konečný obj em.
Do malé skleněné kádinky (25 ml) byla odvážena oxaliplatina (5,000 g), která byla poté převedena do Schottovy lahve (s následným opláchnutím této kádinky s pomocí přibližně 50 ml ohřáté V.F.I).
S pomocí magnetického míchacího/topného zařízení bylo prováděno míchání po dobu postačuj ící k úplnému rozpuštění tuhých látek, přičemž byla udržována teplota roztoku 40 °C.
Takto vytvořený roztok byl ponechán ke zchlazení a poté převeden do odměrné lahve o objemu 1000 ml a celkový objem byl doplněn na 1000 ml s pomocí studené V.F.I. (přibližně 20 °C).
Tento roztok byl poté vakuově zfiltrován do 1000 ml lahve přes 0,22 μπι filtr typu Millipore GV o průměru 47 mm.
Výsledný roztok byl následně plněn do vypláchnutých a sterilizovaných skleněných ampulek o objemu 20 ml s pomocí sterilní 1,2 gm jednorázové hydrofilní plnící jednotky (Minisart - NML, Sartorius). Tyto ampulky byly před plněním promývány dusíkem a prostor nad kapalinou byl před utěsněním
999999 · ♦· ·· ·· · · 9 9 · 9 · · 9 ·
9 · 99 · · · 9 · 9 · • 9 99 9 9 999 99 ·
9 999 999·
999 999 99 99 ·· rovněž propláchnut dusíkem.
Dvacet tři ampulek nebylo podrobeno ošetření v autoklávu (tyto jsou v dalším označovány jako příklad 18 (a)), tyto ampulky tedy nebyly sterilizovány, zatímco zbývajících 27 ampulek (které jsou v dalším označovány jako příklad 18 (b)) bylo sterilizováno v autoklávu po dobu 15 minut při teplotě 121 °C, přičemž byl použit autokláv typu SAL (PD 270).
Testování stability
Při studiích stability, které jsou popsány v dalším, byly použity následující chromatografické metody, aby tak mohla být posouzena stabilita různých přípravků na bázi roztoku oxaliplatiny.
Procentuální zastoupení sloučenin platiny (IV), nespecifikovaných nečistot a oxaliplatiny bylo zjištěno s pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), přičemž byla použita kolona Hypersil C18 a mobilní fáze obsahující zředěnou kyselinu ortofosforeěnou a acetonitril. Za těchto podmínek vykazovaly sloučeniny platiny (IV) a oxaliplatina retenční časy přibližně 4,6 minuty, respektive 8,3 minuty.
V tabulkách 4 až 8 ukázané procentuální zastoupení diaquo-DACH-platiny a dimeru diaquo-DACH-platiny, stejně jako nespecifikovaných nečistot, bylo zjištěno s pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), přičemž byla použita kolona Hypersil BDS C18 a mobilní fáze obsahující fosfátový pufr a acetonitril. Za těchto podmínek vykazovaly diaquo-DACH-platina a dimer diaquo-DACH-platiny, retenční
44
44 4
4
4 časy přibližně 4,3 minuty, respektive 6,4 minuty, zatímco oxaliplatina odcházela z kolony s čelem rozpouštědla.
Oxaliplatina v různých vodných pufrech
Roztok oxaliplatiny o koncentraci 2 mg/ml v roztoku pufru oxalátu sodného o koncentraci 0,0005 M (0,0670 mg/ml oxalátu sodného) byl připraven podobným způsobem, který byl popsán výše v souvislosti s přípravou podle příkladů 1 až 14 a následně byla analyzována stabilita tohoto roztoku, stejně jako u různých dalších roztoků oxaliplatiny (2 mg/ml) v rozsahu běžně používaných vodných roztoků pufru. Výsledky získané při přibližně jednoměsíčním vystavení každého roztoku teplotě 40 °C jsou uvedeny v tabulce 2.
49 99 94
4 4 9 9 4 9
9 9 9 9 9 9
9 4 4 9 9 4 9
9 4 4 4 4 9
4 4 9 4 4 44 • · «·· · • · 4
9 9 99
TABULKA 2
Pufr Výchozí vzorek (% teorie) Vzorek po přibl. 1 měs. při 40°C (% teorie)
0,0005 M oxalát sodný 102,1 98,8
0,1 M citrát pH 3 100,4 63,6
0,1 M citrát pH 5 95,8 24,7
0,1 M octan pH 5 100,3 76,5
0,1 M tris, pH 7 80,1 1,0
0,1 M tris pH 9 22,1 0,0
0,1 M glycin pH 3 96,8 0,1
0,1 M glycin pH 9 49,7 0,0
0,1 M fosfát pH 7 98,4 19,0
Tyto výsledky demonstrují, že oxaliplatina nebyla stabilní při testování v roztocích různých běžně používaných vodných pufrů, jako například v citrátovém, octanovém, tris, glycinovém a fosfátovém pufru. Bylo ovšem zjištěno, že stabilní vodné roztoky oxaliplatiny mohou být získány v případě, kdy je použit pufr, jako například kyselina šťavelová nebo sůl alkalického kovu a kyseliny šťavelové, jako například šfavelan sodný.
·· ··· • · · • · · ·· • · • · ·· · • ·· ·· ·· ··· · · · 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
Roztoky oxaliplatiny v oxalátovém pufru v autoklávu
Roztok oxaliplatiny o koncentraci 2 mg/ml v roztoku pufru oxalátu sodného o koncentraci 0,01 M (1,340 mg/ml oxalátu sodného), kde hodnota pH vzorku činila přibližně 4, byl připraven podobným způsobem, který byl popsán výše v souvislosti s přípravou podle příkladů 1 až 14. Výsledky měření stability pro tento roztok následně po 0, 1, 2 a 3 cyklech v autoklávu (kde každý cyklus představoval 15 minut při teplotě 121 °C) jsou shrnuty v tabulce 3.
TABULKA 3
Počet cyklů v autoklávu Vzorek (mg/ml) Diaquo-DACHplatina (%hmotn.) Dimer diaquo-DACHplatiny (%hmotn.)
0 2,03 ND < 0,01 ND < 0,01
1 (15 min/ 121 °C) 1,96 ND < 0,01 ND < 0,01
2 (30 min/ 121 °C) 2,01 ND < 0,01 ND < 0,01
3 (45 min/ 121 °C) 1,97 ND < 0,01 ND < 0,01
Tabulka 3 (pokračování)
Počet cyklů v autoklávu Sloučeniny platiny (IV)(% hmotn.) Celkový obsah nečistot (% hmotn.)
0 0,02 0,02
1 (15 min/ 121 °C) 0,06 0,05
2 (30 min/ 121 °C) 0,09 0,10
3 (45 min/ 121 ’C) 0,12 0,15
ND = nic nebylo detekováno
Roztok oxaliplatiny o koncentraci 5 mg/ml v roztoku pufru kyseliny šťavelové o koncentraci 0,0002 M a roztok oxaliplatiny o koncentraci 5 mg/ml v roztoku pufru kyseliny šťavelové o koncentraci 0,0004 M byly připraveny jak v přítomnosti tak i v nepřítomnosti kyslíku podobným způsobem, který byl popsán výše v souvislosti s přípravou podle příkladů 1 až 16. Výsledky měření stability pro tyto roztoky následně po 0, 1, 2 a 3 cyklech v autoklávu (kde každý cyklus představoval 15 minut při teplotě 121 °C) a dále po třech cyklech po 15 minutách při teplotě 121 °C s následným čtvrtým cyklem trvajícím 75 minut při teplotě 121 °C (tedy celkem 120 minut) jsou shrnuty v tabulce 3A.
«9 »9*9 · ·· ·· 9· ··· 9 9 * 9 99*9
9999« 9 · 9 *999
9 99 99 999 99 9
9 999 9999 ·· 999 (99 ·« 99 99
TABULKA 3Α
5 mg/ml oxaliplatiny v: Čas při 121°C (minuty) Diaquo-DACHplatina (% hmotn.) Dimer diaquoDACH-platiny
(% hmotn ·)
0,0002 M 0 0,10 ND < 0,01
kys.šťavel. , 15(lcyk.) 0,13 ND < 0,01
připraveno 30(2cyk.) 0,10 ND < 0,01
9 pod dusíkem 45(3cyk.) 120(4cyk.) 0,10 0,09 ND < ND < 0,01 0,01
9 0,0002 M 0 0,14 ND < 0,01
kys.šťavel., 15(lcyk.) 0,13 ND < 0,01
připraveno 30(2cyk.) 0,11 ND < 0,01
pod kyslíkem 45(3cyk.) 120(4cyk.) 0,12 0,12 ND < ND < 0,01 0,01
0,0004 M 0 0,14 ND < 0,01
kys.šťavel., 15(lcyk.) 0,14 ND < 0,01
připraveno 30(2cyk.) 0,12 ND < 0,01
pod dusíkem 45(3cyk.) 120(4cyk.) 0,11 0,12 ND < ND < 0,01 0,01
0,0004 M 0 0,13 ND < 0,01
kys.šťavel., 15(lcyk.) 0,13 ND < 0,01
připraveno 30(2cyk.) 0,13 ND < 0,01
pod kyslíkem 45(3cyk.) 120(4cyk.) 0,11 0,11 ND < ND < 0,01 0,01
ND = nic nebylo detekováno T = stopové množství
Tabulka 3A (pokračování)
0 0 • 0 « * 0 · · 0« • 00 O · 0· * 0
t e • 00 • « • • Φ • 0
a
0 0 0 0 · ♦ • 0 • •
• 0 • 00 ♦ 0 · «0 0 · 00
5 mg/ml oxaliplatiny v: Sloučeniny platiny (IV) (% hmotn.) Celkový obsah nespecif. nečistot (% hmotn.) Celkový obsah chromatograf. nečistot (% hmotn.)
0,0002 M ND < 0,003 ND < 0,03 0,10
kys.šťavel., ND < 0,003 T < 0,03 0,13
připraveno T < 0,01 T < 0,03 0,10
pod dusíkem T < 0,01 T < 0,01 T < 0,03 T < 0,03 0,10 0,09
0,0002 M 0,02 T < 0,05 0,16
kys.šťavel., 0,01 T < 0,05 0,14
připraveno T < 0,01 T < 0,05 0,14
pod kyslíkem T < 0,01 T < 0,01 T < 0,05 T < 0,05 0,15 0,16
0,0004 M T < 0,01 T < 0,05 0,14
kys.šťavel., T < 0,01 T < 0,05 0,14
připraveno T < 0,01 T < 0,05 0,12
pod dusíkem T < 0,01 T < 0,01 T < 0,05 T < 0,05 0,11 0,12
0,0004 M 0,02 ND < 0,05 0,15
kys.šťavel., 0,01 T < 0,05 0,14
připraveno 0,01 T < 0,05 0,14
pod kyslíkem 0,01 T < 0,01 T < 0,05 T < 0,05 0,12 0,11
ND = nic nebylo detekováno T = stopové množství
Výše uvedené výsledky demonstrovaly, že přípravky na bázi roztoku oxaliplatiny podle tohoto vynálezu mohou být zpracovány koncovou sterilizací bez negativního ovlivnění kvality přípravku.
Testování stability přípravků podle příkladů 1 až 17
Přípravky na bázi roztoku oxaliplatiny podle příkladů • · • · • · • · • · · · · • · 9 · • · · ·· ··· * až 14 byly skladovány po dobu až 6 měsíců při teplotě 40 °C a výsledky měřeni stability jsou shrnuty v tabulkách 4 a 5.
TABULKA 4
Přík. č. Molarita oxalátu sodného Čas při teplotě 40°C Měřené PH Diaquo-DACHplatina (% hmotn.)
1 0,00001 výchozí 5,26 0,20
0,00001 1 měsíc 5,25 0,21
2 0,00005 výchoz i 5,75 0,18
0,00005 1 měsíc 5,32 0,16
3 0,0001 výchozí 5,64 0,14
0,0001 1 měsíc 5,33 0,14
4 0,0003 výchozí 5,77 0,09
0,0003 1 měsíc 5,74 0,10
5 0,0005 výchozí 5,71 0,06
0,0005 1 měsíc 5,68 0,08
6 0,001 výchozí 5,48 0,04
0,001 1 měsíc 5,85 0,05
7 0,002 výchozí 5,90 0,06
0,002 1 měsíc 6,02 0,03
·· ·» ·· • · • · ··
Tabulka 4 (pokračování)
Přík. č. Dimer diaquo-DACHplatiny (% hmotn.) Nespecifikované nečistoty (% hmotn.)
1 0,15 0,03
0,15 0,13
2 0,12 0,04
0,11 0,12
3 0,11 0,05
0,08 0,11
4 0,07 0,06
0,07 0,10
5 0,06 0,06
0,05 0,08
6 0,04 0,06
0,03 0,07
7 0,03 0,06
stopy < 0,03 0,05
• · • · · 9 • · · ·
9 · · • · · ·
• · · • · · · · w · · • · · • · · · ·
TABULKA 5
Přík. č. Molarita kyseliny šťavelové Čas při teplotě 40°C Měřené pH Diaquo-DACHplatina (% hmotn.)
8 0,00001 výchozí 5,92 0,22
0,00001 1 měsíc 5,23 0,27
9 0,00005 výchozí 4,40 0,15
0,00005 1 měsíc 4,71 0,16
10 0,0001 výchozí 3,70 0,13
0,0001 1 měsíc 4,10 0,12
0,0001 3 měsíce 3,94 0,13
0,0001 6 měsíců 4,17 0,13
11 0,0003 výchozí 3,74 0,13
0,0003 1 měsíc 3,52 0,11
« · • · · fcfc • · · · • · · f · · · fc fc • fcfc · « fcfc · * fcfc · • · fcfc
Tabulka 5 (pokračováni)
Přík. č. Dimer diaquo-DACH- platiny (% hmotn.) Nespecifikované nečistoty (% hmotn.)
8 0,17 0
0,19 0,04
9 0,05 0
0,03 0,02
10 stopy < 0,03 0
ND < 0,01 0,02
ND < 0,01 stopy < 0,03
ND < 0,01 stopy < 0,03
11 ND < 0,01 0
ND < 0,01 0,01
• · · · • · · · • · · ·
Tabulka 5 (pokračování)
Přík. č. Molarita kyseliny šťavelové Čas při teplotě 40bC Měřené pH Diaquo-DACHplatina (% hmotn.)
0,0003 3 měsíce 3,56 0,12
0,0003 6 měsíců 3,48 0,10
12 0,0005 výchozí 3,28 0,13
0,0005 1 měsíc 3,35 0,10
0,0005 3 měsíce 3,30 0,13
0,0005 6 měsíců 3,34 0,11
13 0,001 výchozí 3,05 0,13
0,001 1 měsíc 3,02 0,11
14 0,002 výchozí 2,85 0,14
0,002 1 měsíc 2,70 0,13
Tabulka 5 (pokračování) • · • 44«
4 · 44
Přík. č. Dimer diaquo-DACHplatiny (% hmotn.) Nespecifikované nečistoty (% hmotn.)
ND < 0,01 stopy < 0,03
ND < 0,01 stopy < 0,03
12 ND < 0,01 0
ND < 0,01 0,01
ND < 0,01 stopy < 0,03
ND < 0,01 stopy < 0,03
13 ND < 0,01 0
ND < 0,01 0,01
14 ND < 0,01 0
ND < 0,01 0,01
ND = nic nebylo detekováno
Přípravky na bázi roztoku oxaliplatiny podle příkladů 15 a 16 byly skladovány po dobu až 9 měsíců při teplotě 25 °C a při relativní vlhkosti (RH) 60% a dále při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti (RH) 75%, přičemž výsledky měření stability jsou shrnuty v tabulce 6.
• · ·« • 4
4 4 4 • ·
4
4
4
4
TABULKA 6
Přík. č. Molarita kyseliny šfavelové Čas Měřené PH D i aquo-DACHplatina (% hmotn.)
15 0,0002 výchozí 3,83 0,10
0,0002 1 měsíc (25eC/60%RH) 3,75 0,12
0,0002 1 měsíc (40°C/75%RH) 3,78 0,13
0,0002 3 měsíce (25°C/60%RH) 4,13 0,10
0,0002 3 měsíce (40°C/75%RH) 4,16 0,12
0,0002 6 měsíců (25°C/60%RH) 3,45 0,12
0,0002 6 měsíců (40°C/75%RH) 3,52 0,11
Tabulka 6 (pokračování)
Přík. č. Dimer diaquoDACH-platiny (%hmotn.) Sloučeniny platiny (IV) (% hmotn.) Celkový obsah chromatografických nečistot (%hmotn.)
15 ND < 0,01 ND < 0,003 0,10
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,12
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,13
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,10
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,12
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,12
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,11
• Φ ···♦ • · φ φ φφφφ φ φ · «φ φ β φφφ φ φφ φφ φφ φ » φ φ φ φ φ * φ φ φ · φ · φ φ φ φ φ φ
Tabulka 6 (pokračování)
Přík. č . Molarita kyseliny šťavelové Čas Měřené PH Diaquo-DACHplatina (% hmotn.)
0,0002 9 měsíců (25°C/60%RH 3,62 0,14
0,0002 9 měsíců (40°C/75%RH) 3,64 0,11
16 0,0004 výchozí 3,45 0,10
0,0004 1 měsíc (25°C/60%RH) 3,40 0,13
0,0004 1 měsíc (40°C/75%RH) 3,44 0,12
0,0004 3 měsíce (25°C/60%RH) 3,59 0,11
0,0004 3 měsíce (40°C/75%RH) 3,71 0,12
0,0004 6 měsíců (25°C/60%RH) 3,24 0,11
0,0004 6 měsíců (40°C/75%RH) 3,26 0,11
0,0004 9 měsíců (25°C/60%RH) 3,26 0,12
0,0004 9 měsíců (40°C/75%RH) 3,31 0,12
• 9 999 9 ·
• 99
Tabulka 6 (pokračování)
Přík. Dimer diaquo- Sloučeniny Celkový obsah
DACH-platiny platiny (IV) chromátograf ických
č. (%hmotn.) (% hmotn.) nečistot (%hmotn.)
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,14
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,11
16 ND < 0,01 stopy < 0,01 0,10
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,13
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,12
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,11
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,12
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,11
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,11
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,12
ND < 0,01 stopy < 0,01 0,12
ND = nic nebylo detekováno
Přípravky na bázi roztoku oxaliplatiny podle příkladů 17(a) a 17(b) byly skladovány po dobu až 1 měsíce při teplotě 25 °C a při relativní vlhkosti (RH) 60% a dále při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti (RH) 75%, přičemž výsledky měření stability jsou shrnuty v tabulce 7.
• fefe · • fe fefe fefe • · · ·· · · fefe·· • fe ··· · · · · · · * • fe fefe ·· ··· ·· ·
9 · fefe· fefefefe fefe ··· ··· ·· ·♦ **
TABULKA 7
Přík. č. Molarita kyseliny šťavelové Čas Měřené pH Diaquo-DACHplatina (% hmotn.)
17 (a) 0,0002 výchoz! 3,81 0,13
0,0002 1 měsíc (25°C/60%RH) 3,82 0,12
0,0002 1 měsíc (40°C/75%RH) 3,79 0,13
17(b) 0,0002 výchozí 3,53 0,14
0,0002 1 měsíc (25°C/60%RH) 3,72 0,12
0,0002 3 měsíce (40°C/75%RH) 3,73 0,12
Tabulka 7 (pokračování)
Přík. č. Dimer diaquoDACH-platiny (%hmotn.) Sloučeniny platiny (IV) (% hmotn.) Nespecifikované nečistoty (%hmotn.)
17(a) ND < 0,01 0,02 stopy < 0,05
ND < 0,01 0,03 stopy < 0,05
ND < 0,01 0,05 0,13
17 (b) ND < 0,01 0,03 0,05
ND < 0,01 0,07 0,16
ND < 0,01 0,09 0,07
ND = nic nebylo detekováno •9 999· • ···· ····
9·· 9 9· · · · · • 9 99 999 ·· ·
999 999 ·
9·· 9·9 9 · 99 ··
Výsledky těchto studil stability demonstrovaly, že pufry, jako například oxalát sodný a kyselina šfavelová, jsou mimořádně účinné při kontrole úrovně obsahu nečistot, jako například diaquo-DACH-platiny a dimeru diaquo-DACH-platiny, v roztocích přípravků podle tohoto vynálezu.
Nepufrovaný přípravek na bázi roztoku oxaliplatiny podle příkladu 18(b) byl skladován po dobu jednoho měsíce při teplotě 40 °C a výsledky této studie stability jsou shrnuty v tabulce 8.
TABULKA 8
Čas při 40°C Měřené PH Diaquo DACH platina (%hmot.) Dimer Diaquo DACH platiny (%hmot.) Nespec. nečistoty (%hmot)
výchozí 5,47 0,27 0,16 0,04
1 měsíc 5,27 0,23 0,16 0,14
Navíc byly získány tři oddělené dávky asepticky připraveného (tedy připraveného za aseptických podmínek, ale nezpracovaného v autoklávu) roztoku produktu (2 mg/ml oxaliplatiny v čisté vodě), kde tato příprava probíhala podobným způsobem jako v příkladu 18(a) a tyto dávky byly skladovány při teplotě okolí po dobu přibližně 15 měsíců. Výsledky měření stability jsou shrnuty v tabulce 9.
4» • 444
4
4 44
4
44 • 4 4 4 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
44
TABULKA 9
Dávka Teplota Diaquo-DACH platina (%hmotn.) Dimer diaquoDACH-platiny (%hmotn.)
A okolí 0,34 0,29
B okolí 0,36 0,28
C okolí 0,38 0,29

Claims (30)

1. Stabilní přípravek na bázi roztoku oxaliplatiny vyznačující se tím, že obsahuje oxaliplatinu, účinné stabilizující množství pufru a farmaceuticky přijatelný nosič.
2. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že tímto farmaceuticky přijatelným nosičem je voda a tímto pufrem je kyselina šťavelová nebo sůl kyseliny šťavelové a alkalického kovu.
3. Přípravek podle nároku 2 vyznačující se tím, že tímto pufrem je kyselina šťavelová nebo oxalát sodný.
4. Přípravek podle nároku 3 vyznačující se tím, že tímto pufrem je kyselina šťavelová.
5. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že množství pufru se při vyjádření v
molární koncentraci pohybuj e v rozmezí od (a) přibližně 5 χ 105 M do přibližně 1 x 10^ M (b) přibližně 5 χ 105 M o do přibližně 5 x 10 M (c) přibližně 5 χ 105 M do přibližně 2 x 10^ M (d) přibližně 1 x 104 M do přibližně 2 x 10^ M (e) přibližně 1 χ 104 M do přibližně 5 χ 104 M
6. Přípravek podle nároku 5 vyznačující se tím, že množství pufru se při vyjádření v molární koncentraci pohybuje v rozmezí od přibližně 1 x 104 M do přibližně 5 χ 104 M.
7. Přípravek podle nároku 6 vyznačující se tím, že »9» 9999 9 9 9 9 • 9 ··· 9 · 9 *999 • 9 · · 99 9 9 · 9 · 9 • · · · · · «999 ·· 999 999 99 99 99 množství pufru při vyjádření v molární koncentraci činí přibližně 2 x 10-4 M.
8. Přípravek podle nároku 6 vyznačující se tím, že množství pufru při vyjádření v molární koncentraci činí přibližně 4 x 10”4 M.
9. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že množství oxaliplatiny se pohybuje v rozmezí od přibližně 1 mg/ml do přibližně 7 mg/ml.
10. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že množství oxaliplatiny se pohybuje v rozmezí od přibližně 1 mg/ml do přibližně 5 mg/ml.
11. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že množství oxaliplatiny se pohybuje v rozmezí od přibližně 2 mg/ml do přibližně 5 mg/ml.
12. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že množství oxaliplatiny činí přibližně 5 mg/ml.
13. Přípravek podle nároku 4 vyznačující se tím, že množství oxaliplatiny činí přibližně 5 mg/ml a množství pufru při vyjádření v molární koncentraci činí přibližně 2 x ΙΟ4 M.
14. Přípravek podle nároku 4 vyznačující se tím, že množství oxaliplatiny činí přibližně 5 mg/ml a množství pufru při vyjádření v molární koncentraci činí přibližně 4 x 104 M.
·· 0·· 0 • 0 0
0 0 0 00 • 0 0
0 0 0 • 0 ·0· • ·
15. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 pro použití v oblasti medicíny.
16. Použití oxaliplatiny při získávání přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 pro léčbu rakoviny.
17. Použití oxaliplatiny při získávání přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 pro léčbu pevného tumoru.
18. Způsob léčby nádoru v těle savce vyznačující se tím, že tomuto savci je podáváno účinné množství přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14.
19. Způsob léčby pevného tumoru v těle savce vyznačující se tím, že tomuto savci je podáváno účinné množství přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14.
20. Způsob stabilizace roztoku oxaliplatiny vyznačující se tím, že zahrnuje přidání účinného stabilizujícího množství pufru k tomuto roztoku.
21. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že tímto roztokem je vodný roztok a tímto pufrem je kyselina šťavelová nebo sůl kyseliny šfavelové a alkalického kovu.
22. Způsob získávání přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání farmaceuticky přijatelného nosiče, pufru a oxaliplatiny.
23. Způsob získání přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
(a) smícháni farmaceuticky přijatelného nosiče a pufru;
•0 99·· • 9
0 0 00 • 00 0 0 ·0 * • 0 0 0 0 0 «
00 000 00 0 • 0 0 000 0000 ·· *00 00f ·0 « · »» (b) rozpuštění oxaliplatiny v této směsi;
(c) ochlazení směsi vytvořené v kroku (b) a doplnění na konečný objem s pomocí farmaceuticky přijatelného nosiče (d) zfiltrování roztoku vytvořeného v kroku (c); a (e) případné sterilizace produktu vytvořeného v kroku (d).
24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že tento způsob je realizován v inertní atmosféře.
25. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že produkt vytvořený v rámci kroku (d) je sterilizován vystavením účinku tepla.
26. Balený farmaceutický produkt vyznačující se tím, že zahrnuje přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 v utěsnitelné nádobě.
27. Balený farmaceutický produkt podle nároku 26 vyznačující se tím, že touto nádobou je ampulka, vialka, infúzní vak nebo injekční stříkačka.
28. Balený farmaceutický produkt podle nároku 27 vyznačující se tím, že touto nádobou je dělená injekční stříkačka.
29. Způsob odměřovaného podávání přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že zahrnuje podávání tohoto přípravku z dělené injekční stříkačky.
30. Vynález tak, jak je v zásadě popsán v předchozím textu.
CZ20003089A 1998-02-25 1999-02-25 Stabilní prípravek na bázi roztoku oxaliplatiny, použití oxaliplatiny pri získávání tohoto prípravku, zpusob stabilizace vodného roztoku oxaliplatiny, zpusob získání tohoto prípravku, a balený farmaceutický produkt CZ302196B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9804013.2A GB9804013D0 (en) 1998-02-25 1998-02-25 Formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003089A3 true CZ20003089A3 (cs) 2000-12-13
CZ302196B6 CZ302196B6 (cs) 2010-12-15

Family

ID=10827600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003089A CZ302196B6 (cs) 1998-02-25 1999-02-25 Stabilní prípravek na bázi roztoku oxaliplatiny, použití oxaliplatiny pri získávání tohoto prípravku, zpusob stabilizace vodného roztoku oxaliplatiny, zpusob získání tohoto prípravku, a balený farmaceutický produkt

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6306902B1 (cs)
EP (1) EP0943331B1 (cs)
JP (1) JP4430229B2 (cs)
KR (1) KR20010041182A (cs)
CN (1) CN1152718C (cs)
AR (1) AR015524A1 (cs)
AT (1) ATE202472T1 (cs)
AU (1) AU757101B2 (cs)
BR (1) BR9908273A (cs)
CA (1) CA2261500C (cs)
CZ (1) CZ302196B6 (cs)
DE (1) DE69900162T2 (cs)
DK (1) DK0943331T3 (cs)
ES (1) ES2161085T3 (cs)
GB (1) GB9804013D0 (cs)
GR (1) GR3036646T3 (cs)
GT (1) GT199900019A (cs)
HU (1) HU224611B1 (cs)
IL (1) IL137772A (cs)
MX (1) MXPA00008195A (cs)
NO (1) NO329900B1 (cs)
PL (1) PL197948B1 (cs)
PT (1) PT943331E (cs)
RU (1) RU2207857C2 (cs)
UA (1) UA70316C2 (cs)
WO (1) WO1999043355A2 (cs)
ZA (1) ZA991489B (cs)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ298581B6 (cs) * 1999-08-30 2007-11-14 Debiopharm S. A. Farmaceuticky stabilní prípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci
CZ300795B6 (cs) * 2003-09-02 2009-08-12 Pliva-Lachema A. S. Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9804013D0 (en) 1998-02-25 1998-04-22 Sanofi Sa Formulations
HK1039280B (zh) * 1998-10-14 2003-02-14 Debiopharm S.A. 奥沙利铂制剂包装
US7070796B1 (en) 1999-08-30 2006-07-04 Debiopharm S.A. Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration
EP1341555A2 (fr) * 2000-12-12 2003-09-10 Debiopharm S.A. Preparation pharmaceutique d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale et procede d'obtention de ladite preparation
PT1368022E (pt) 2001-03-02 2007-10-01 Debiopharm Sa Utilização de um frasco em vidro que contém uma solução de oxaliplatina
WO2003004505A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Debiopharm S.A. Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid
US6476068B1 (en) 2001-12-06 2002-11-05 Pharmacia Italia, S.P.A. Platinum derivative pharmaceutical formulations
CA2388352A1 (en) * 2002-05-31 2003-11-30 Voiceage Corporation A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed
DE10314377A1 (de) * 2003-03-28 2004-10-07 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
GB2441445B (en) * 2003-08-28 2008-04-23 Mayne Pharma Ltd Acid containing oxaliplatin formulation
DE112004001563T5 (de) 2003-08-28 2006-07-27 Mayne Pharma Ltd. Säure-haltige Oxaliplatin-Formulierungen
JP2007504177A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 プリヴァ−ラケマ，エー．エス． 医薬組成物、その製造方法及び治療上の使用
JP2007512318A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 プラトコ・テクノロジーズ・（プロプライエタリー）・リミテッド 白金（ｉｉ）錯体並びに該錯体の製法及び使用
CN100457185C (zh) * 2003-12-10 2009-02-04 株式会社东京大学Tlo 二氨基环己烷合铂(ⅱ)与含聚羧酸链段的嵌段共聚物的配位络合物、其抗肿瘤剂
CN100471493C (zh) * 2003-12-17 2009-03-25 梅比欧法姆股份有限公司 含有奥沙利铂的脂质体制剂
WO2005102312A1 (en) * 2004-04-27 2005-11-03 Mayne Pharma Limited Concentrated oxaliplatin solutions
DE602005014559D1 (de) 2004-09-01 2009-07-02 Platco Technologies Proprietar Herstellung von platin(ii)-komplexen
US20060063833A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Ready-to-use oxaliplatin solutions
US20060063720A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Oxaliplatin solution concentrate
DE102004052877B4 (de) * 2004-11-02 2008-06-19 Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats
DE102004063764A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Hexal Ag Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
DE602005014393D1 (de) * 2005-03-28 2009-06-18 Dabur Pharma Ltd Stabile pharmazeutische zusammensetzungen aus antitumoralen platin-(ii)-mitteln
EP1874290A1 (en) * 2005-04-09 2008-01-09 Vuab Pharma A. S. A process for the preparation of an oxaliplatin preparation
RU2292210C1 (ru) * 2005-05-03 2007-01-27 Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (ii)
DE102005038347A1 (de) * 2005-08-11 2007-02-15 Hexal Ag Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung
WO2007029268A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Dabur Pharma Limited Stable oxaliplatin formulation
US7956208B2 (en) 2006-01-30 2011-06-07 Platco Technologies (Proprietary) Limited Preparation of platinum (II) complexes
KR100913063B1 (ko) 2006-09-13 2009-08-21 주식회사유한양행 옥살리플라틴-함유 주사용 용액
BRPI0806728A2 (pt) * 2007-01-22 2011-09-13 Pliva Lachema As composição farmacêutica, e, método de produzir a mesma
RU2340347C2 (ru) * 2007-01-24 2008-12-10 Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) Способ получения стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii)
US20100267824A1 (en) * 2007-11-12 2010-10-21 Intas Pharmaceuticals Limited Stable oxaliplatin composition for parenteral administration
US20090130017A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-21 Searete Llc Targeted short-lived drug delivery
WO2010056847A2 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
CN101461801B (zh) * 2008-12-26 2013-05-15 辰欣药业股份有限公司 一种奥沙利铂药物组合物及其制备方法
AU2010296180B2 (en) 2009-09-21 2016-05-05 Bio-Synectics, Inc Oxaliplatin nanoparticles and method for preparing same
CN102274171A (zh) * 2011-08-04 2011-12-14 上海希迪制药有限公司 一种奥沙利铂注射剂
CN104523674B (zh) * 2014-12-11 2017-10-24 广州市上为医药科技有限公司 一种以奥沙利铂为主药成分的注射用组合物
KR101683635B1 (ko) * 2014-12-29 2016-12-09 가천대학교 산학협력단 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물
CN104829653B (zh) * 2015-05-06 2016-03-23 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种奥沙利铂水合物晶体及其冻干粉针剂
CN111587110A (zh) 2018-01-12 2020-08-25 麦提麦迪制药有限公司 治疗慢性炎症性疾病的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041077B2 (ja) * 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
PT93772A (pt) 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
WO1991009042A1 (en) 1989-12-15 1991-06-27 Tsumura & Co. Novel platinum complex and antitumor drug containing the same as active ingredient
JPH04185601A (ja) 1990-11-20 1992-07-02 Unitika Ltd 白金抗癌剤徐放性製剤
EP1393729A3 (en) * 1991-11-15 2004-03-17 Smithkline Beecham Corporation Combination chemotherapy involving topotecan and a platinum coordination compound
JPH0776230B2 (ja) * 1992-01-13 1995-08-16 田中貴金属工業株式会社 白金化合物の製造方法
JPH05238936A (ja) 1992-02-27 1993-09-17 Dainippon Pharmaceut Co Ltd カルシトリオールの水性液剤
JPH06287021A (ja) * 1992-04-22 1994-10-11 Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法
JP2673331B2 (ja) * 1993-01-12 1997-11-05 田中貴金属工業 株式会社 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼）
WO1994012193A1 (fr) * 1992-11-24 1994-06-09 Debiopharm S.A. Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine
JP3025602B2 (ja) * 1993-05-21 2000-03-27 デビオファーム エス．アー． 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法
US5455270A (en) * 1993-08-11 1995-10-03 Bristol-Myers Squibb Co. Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents
EP0774963B1 (fr) 1994-08-08 2000-11-02 Debiopharm S.A. Preparation pharmaceutiquement stable d'oxaliplatine
ES2206478T3 (es) * 1994-11-11 2004-05-16 Debiopharm S.A. Composiciones carcinostaticas que contienen cis-oxaliplatino y otra u otras sustancias carcinostaticas compatibles.
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
DK1308454T3 (da) 1996-04-10 2005-08-01 Debiopharm Sa Fremgangsmåde til fremstilling af platinforbindelse
JPH09294809A (ja) 1996-05-07 1997-11-18 Terumo Corp 薬液注入器具
GB9804013D0 (en) 1998-02-25 1998-04-22 Sanofi Sa Formulations

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ298581B6 (cs) * 1999-08-30 2007-11-14 Debiopharm S. A. Farmaceuticky stabilní prípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci
CZ300795B6 (cs) * 2003-09-02 2009-08-12 Pliva-Lachema A. S. Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999043355A2 (en) 1999-09-02
PL343021A1 (en) 2001-07-30
HU224611B1 (hu) 2005-11-28
ATE202472T1 (de) 2001-07-15
HK1036405A1 (en) 2002-01-04
ZA991489B (en) 1999-09-30
DK0943331T3 (da) 2001-10-15
PT943331E (pt) 2001-12-28
ES2161085T3 (es) 2001-11-16
CA2261500C (en) 2001-07-17
HUP0103707A3 (en) 2004-07-28
NO20004240L (no) 2000-10-18
BR9908273A (pt) 2000-10-24
WO1999043355A3 (en) 1999-11-04
DE69900162D1 (de) 2001-08-02
GB9804013D0 (en) 1998-04-22
DE69900162T2 (de) 2002-04-18
RU2207857C2 (ru) 2003-07-10
PL197948B1 (pl) 2008-05-30
IL137772A (en) 2006-04-10
JP2002504524A (ja) 2002-02-12
AR015524A1 (es) 2001-05-02
AU757101B2 (en) 2003-01-30
HUP0103707A2 (hu) 2002-02-28
EP0943331A2 (en) 1999-09-22
UA70316C2 (uk) 2004-10-15
EP0943331B1 (en) 2001-06-27
NO329900B1 (no) 2011-01-24
US6306902B1 (en) 2001-10-23
GR3036646T3 (en) 2001-12-31
CZ302196B6 (cs) 2010-12-15
MXPA00008195A (es) 2004-11-22
EP0943331A3 (en) 1999-11-03
KR20010041182A (ko) 2001-05-15
CA2261500A1 (en) 1999-08-25
NO20004240D0 (no) 2000-08-24
JP4430229B2 (ja) 2010-03-10
CN1152718C (zh) 2004-06-09
AU2632499A (en) 1999-09-15
CN1291886A (zh) 2001-04-18
GT199900019A (es) 2000-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20003089A3 (cs) Stabilní roztok oxiplatiny, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek a použití
AU2002352105B2 (en) Platinum derivative pharmaceutical formulations
JP3547755B2 (ja) オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤
EP3771469A1 (en) Formulations and dosages for administering a compound that inhibits mcl1 protein
JP2005503323A5 (cs)
CZ300664B6 (cs) Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
HK1036405B (en) A stable oxaliplatin solution formulation and the preparation process thereof
KR20250070034A (ko) 오렐라닌 제제
CZ300665B6 (cs) Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
HK1072002B (en) Platinum derivative pharmaceutical formulations

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190225