UA70316C2 - Фармацевтичний склад стабільного оксаліплатинового розчину (варіанти), спосіб його приготування (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб стабілізації розчину оксаліплатину - Google Patents
Фармацевтичний склад стабільного оксаліплатинового розчину (варіанти), спосіб його приготування (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб стабілізації розчину оксаліплатину Download PDFInfo
- Publication number
- UA70316C2 UA70316C2 UA2000095450A UA2000095450A UA70316C2 UA 70316 C2 UA70316 C2 UA 70316C2 UA 2000095450 A UA2000095450 A UA 2000095450A UA 2000095450 A UA2000095450 A UA 2000095450A UA 70316 C2 UA70316 C2 UA 70316C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- oxaliplatin
- mol
- composition according
- pharmaceutical composition
- items
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 35
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims abstract description 79
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 75
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 11
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 18
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 11
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 9
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULRWFILUQGIDA-UHFFFAOYSA-N platinum;propanedioic acid Chemical compound [Pt].OC(=O)CC(O)=O LULRWFILUQGIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до фармацевтики, більш конкретно до стабільного лікарського складу оксаліплатинового розчину, до його використання при лікуванні ракових пухлин, до способу приготування такого лікарського складу, до способу стабілізації розчину оксаліплатину, до упакованого фармацевтичного продукту та способу відміряного введення фармацевтичного продукту. Лікарський склад містить оксаліплатин, стабілізуючу кількість буферного агента, вибраного з щавлевої кислоти або її солі лужного металу, і фармацевтично прийнятний носій.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до фармацевтично стійких складів оксаліплатинових розчинів, до способу їх 2 використання при лікуванні злоякісних новоутворень, до способів приготування таких складів і до способу стабілізації розчинів оксаліплатину.
У патенті США Мо4,169,846 (Кідапі еї аІ.), виданому 2 жовтня 1979р., розкриті цисплатинові(ІЇ) комплекси ізомерів (цис-, транс-а і транс-1 ізомерів) 1,2-діаміноциклогексану, представленого загальною формулою 70 Мох ра :
Ре 0: де стереоізомерія 1,2-діаміноциклогексану є цис-, транс-4 або транс-1ї; а Б і БК? представляють атоми 75 галогену або В і В, взяті разом, утворять групу, представлену формулою: а шко 1 3 хай ок . х оо де ві представляє групу »СН», групу »"СНеН»з або групу "СНеСНьСН».
Цис-оксалато(транс-1-1,2-діаміноциклогексан)платина(іІ!) конкретно розкрита в прикладі 4(ї). Стверджується, що с сполуки на її основі володіють протипухлинною активністю. о
У патенті США Мо5,290,961 (ОКатоїйо еї аІ.), виданому 1 березня 1994р., розкритий спосіб приготування різних платинових сполук, включаючи цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександіамін)платину(ІІ). Аналогічне розкриття можна виявити і в ЕР 617043, опублікованому 28 вересня 1994р.
У патенті США Мо5,298,642 (Тогама еї аіІ.), виданому 29 березня 1994р., розкритий спосіб оптичного аналізу ісе) розрізнювальної здатності активних платинових сполук з використанням методу хиральної високоефективної «- рідинної хроматографії. Конкретно розкрита розрізнювальна здатність / цис-оксалато(транс-а і транс-1-1,2-циклогександіамін)платини(Ії). У патенті США Мо5,338,874 (Мікапізпі еї аІ.), виданому 16 серпня ме) 1994р., розкрита оптично чиста / цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександіамін)уплатина(!Ії) і спосіб /ї о приготування. Аналогічне розкриття можна виявити і в ЕР 567438, опублікованому 27 жовтня 1993р.
Зо У патенті США Мо5,420,319 (ОКатою еї а), виданому ЗО травня 1995р., розкриті ї- цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександіамін)уплатина(І!), що має високу міру оптичної чистоти, і спосіб її приготування. Аналогічне розкриття можна виявити і в ЕР 625523, опублікованому 23 листопада 1994р.
У ЕР 715854 (Мазао еї а), опублікованому 12 червня 1996бр., розкриті спосіб сумісного введення « цис-оксалато(1К, 2К-діаміноциклогексан)платини(І!), під абревіатурою ("1-ОНР") з одним або більше канцеростатичними засобами і канцеростатичний засіб, що містить один або більш сумісних агентів і 1-ОНР. в) с У патентній заявці Канади Мо2,128,641 (Каріап еї аІ.), опублікованій 12 лютого 1995р., розкриті стійкі "» розчини протипухлинних засобів на основі малонату платини(іІї), наприклад, карбоблатину, що містять " стабілізуючі кількості 1,1-диклобутандикарбонової кислоти або її сіль і фармацевтично прийнятного носія, причому вказаний розчин має рН, приблизно рівний 4-8.
У МО 94/12193 (Іргайіт еї а1!.), опублікованій 9 червня 1994р., розкрита композиція для спільного введення
Ш- цисплатину і оксаліплатину, причому вказана композиція отримана внаслідок сушки виморожування і містить о цисплатин і оксаліплатин в масовому співвідношенні порядку 2:1 1:2 і фармацевтично прийнятний хлоридний вільний від іонів кислотний буфер з нейтральною речовиною, що використовується як стабілізуючий чинник. і У ЕР 486998 (Тзигшапі еї аіІ.), опублікованому 27 травня 1992р., розкрита композиція з пролонгованим -ьщ 20 вивільненням діючого початку, яка містить протипухлинний засіб, що містить платину, пов'язаний деацитильованим хітином. Аналогічне розкриття можна виявити і в патенті США Мо5,204,107, виданому 20 квітня м, 1993р.
У патентній заявці Австралії Мо29896/95 (Інгапіт еї а!.), опублікованій 7 березня 1996р. (патент-аналог МО 96/04904, опублікований 22 лютого 1996бр.), розкритий фармацевтично стійкий лікарський препарат 22 оксаліплатину, призначений для парентерального введення і що складається з розчину оксаліплатину у воді,
Ф! концентрація якого коливається в межах від 1 до 5мг/мл, а рН в межах 4,5-6. Аналогічне розкриття можна виявити і в патенті США Мо5,716,988, виданому 10 лютого 1998р. о У патенті США Мо5,633,016 (оппзоп), виданому 27 травня 1997р., розкриті лікарські композиції, що містять сполуки класу аналогів камптотецину і платинову координаційну сполуку, а також фармацевтично прийнятний 60 носій або розріджувач. Аналогічне розкриття можна виявити і в УУО 93/09782, опублікованій 27 травня 1993р.
У ЕР 393575 (Васі еї аІ.), опублікованому 24 жовтня 1990р., розкритий спосіб комбінаційної терапії з використанням терапевтично ефективних кількостей цитозахисного співполімеру і одного або більше протипухлинних засобів прямої дії для лікування пухлинних захворювань.
У ЕР 801070 (МакКапівйі еї аЇ), опублікованому 15 жовтня 1997р., розкритий спосіб приготування різних бо платинових комплексів, включаючи цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександіамію РК).
Оксаліплатин застосовується в цей час як для доклінічних, так і для клінічних випробувань як ліофілізований порошок, який відновлюється безпосередньо перед введенням пацієнту з водою для уприскування або з 595-ним розчином глюкози, з подальшим розбавленням 590о-ним розчином глюкози.
Ліофілізований продукт такого типу може, однак, мати деякі недоліки. По-перше, процес ліофілізації може бути відносно складним і таким, що дорого коштує при його здійсненні. Крім того, використання ліофілізованого продукту вимагає, щоб продукт був відновлений в момент застосування, а це передбачає імовірність виникнення помилки при підборі відповідного розчину для відновлення. Так, наприклад, помилкове використання 0,995-ного розчину Масі, який є широко відомим розчином для відновлення ліофілізованих продуктів або для розчинення рідких препаратів, при відновленні ліофілізованого оксаліплатинового продукту могло б вплинути негативний /р0 чином на активний інгредієнт, що полягає в дуже швидкій реакції, що могло б привести не тільки до втрати оксаліплатину, але і до осадження різного роду супутніх речовин. Іншими недоліками ліофілізованого продукту є: (а) відновлення ліофілізованого продукту підвищує імовірність мікробного забруднення стерильного продукту, який не вимагає відновлення; (Б) в порівнянні з розчином продукту, стерилізованого методом фільтрації або теплової (прискореної) /5 стерилізації, існує підвищена імовірність невдалої стерилізації ліофілізованого продукту; і (с) після відновлення ліофілізованого продукту існує імовірність його неповного розчинення, що приводить до появи часток, присутність яких небажана в продукті, який ін'єкується.
Було встановлено, що водні розчини оксаліплатину можуть згодом руйнуватися з утворенням як сторонніх включень різних кількостей дигідро(ОАСН) платину (формула І), 2 . 7 Шо оно об чн "ов; с
І о
МН о ЩІ (Се) щовое яки -
МН о НІ Ге) п | «в) і - он
МН и (в;
СХ йо А « я
МН, ОН о о - і- Ш ;» " димеру дигідро(ОАСН)платину (формула ІІ) і різновидів платини(ІМ) (формула ІІ). Термін ОАСН означає діаміноциклогексан. Ця абревіатура буде використана далі по тексту як еквівалент повної назви діаміноциклогексану. Оскільки рівень сторонніх включень, присутніх в будь-якому фармацевтичному складі, - може вплинути на токсикологічний профіль складу, і в багатьох випадках впливає, було б бажано розробити о більш стабільний склад розчину оксаліплатину, застосування якого або зовсім не приводить до появи описаних вище сторонніх включень, або, якщо і приводить, то в значно менших кількостях, ніж було відомо до цього часу. о Отже, існує потреба в таких готових до застосування складах розчинів оксаліплатину, в яких були б -ькл 20 подолані описані вище недоліки і які були б фармацевтичне стійкими при тривалих термінах зберігання, тобто протягом 2 і більше років. Таким чином, метою даного винаходу є подолання цих недоліків шляхом створення м. лікарського складу оксаліплатинового розчину в готовій до застосування формі.
Більш конкретно, даний винахід відноситься до стійкого складу оксаліплатинового розчину, що містить оксаліплатин, ефективну стабілізуючу кількість буферного агента і фармацевтичне прийнятний носій. 99 Оксаліплатин, який відомий також під хімічним найменуванням
ГФ) цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександіамін)платинаці!) (може називатися також ІБР-4-2І-1К, юю 2Е)-(циклогексан-1,2-діамін- КМ,М'(оксалато(2-)-К2О1 02) платинацІ|), (1,2-циклогександіамін-М,М|(етандіоато(2-)-0,011-(5Р-4-2-(1кК-транс))(платина, цис-(Іоксалато(1Кк,2К-циклогександіамін)платинаці)|, Кк, 2-12 60 циклогександіамін-М,МЦоксалато(2-)0,О|платина,
ІЗБР-4-2(1К-транс)|-1,2-циклогександіамін-М,М«етандіоато(2-0,0, 1- ОНР і цис-оксалато(транс-1-1,2-діаміноциклогексан)платинації)) і має хімічну структуру, показану нижче б5
МЕ 0. ,0
СХ зв
ШИ о ча, 9 "Мо (9) являє собою цитостатичний протипухлинний засіб, який доцільно застосовувати при терапевтичному лікуванні різних видів чутливих карцином і новоутворень, таких, як наприклад, рак товстої кишки, рак яєчника, рак шкіри, карциноми ембріональних клітин (наприклад, тестикулярних клітин, медіастинальних клітин, 70 шишкоподібного тіла), карциноми великих клітин легенів, не ходжкінська лимфома, рак молочної залози, карциноми верхніх дихальних шляхів і травного тракту, злоякісна меланобластома, печінково-клітинний рак, карциноми сечовипускального каналу, карциноми передміхурової залози, рак малих клітин легенів, рак підшлункової залози, рак жовчного міхура, рак анального отвору, рак прямої кишки, рак сечового міхура, рак тонкої кишки, рак шлунка, лейкемія і інші всілякі різновиди твердих новоутворень.
Приготування, фізичні властивості і сприятливі фармакологічні властивості оксаліплатину описані, наприклад, в патентах США МоМо 4,169,846, 5,290,961, 5,298,642, 5,338,874, 5,420,319 і 5,716,988, європейській патентній заявці Мо715854 і патентній заявці Австралії Мо29896/95, повний зміст яких включений в даний опис як посилання.
Оксаліплатин присутній в лікарських складах, запропонованих відповідно до даного винаходу, переважно в кількості від приблизно 1 до приблизно 7мг/мл, переважно в кількості від приблизно 1 до приблизно 5мг/мл, більш переважно в кількості від приблизно 2 до приблизно 5мг/мл і, зокрема, в кількості порядку 5 мг/мл.
Термін "буферний агент", в тому значенні, в якому він застосовується в даному описі, означає будь-який кислотний або основний агент, який здатний стабілізувати оксаліплатинові розчини і, отже, запобігти або затримати утворення небажаних сторонніх включень, наприклад, дигідро(0ПАСН)платину або димеру с дигідро(ОАСН)платину. Цей термін включає такі агенти, як щавлева кислота або солі лужних металів г) (наприклад, літію, натрію, калію і т.п.) щавлевої кислоти і їй подібних або їх суміші. Буферним агентом переважно є щавлева кислота або оксалат натрію, а найбільш переважним є щавлева кислота.
Буферний агент присутній в лікарських складах, запропонованих відповідно до даного винаходу, в ефективній стабілізуючій кількості. Буферний агент присутній переважно в молярній концентрації в межах від ікс, приблизно 5х10'"моль до приблизно 1х10'"моль, переважно в молярній концентрації в межах від приблизно «ч-
БХ10 моль до приблизно 5х10моль, більш переважно в молярній концентрації в межах від приблизно со
БХ10»Ммоль до приблизно 2х10моль, найбільш переважно в молярній концентрації в межах від приблизно 1х10 я моль до приблизно 2х10"моль, особливо в молярній концентрації в межах від приблизно 1х10 "моль до о приблизно 5х10 "моль, і, зокрема, в молярній концентрації в межах від приблизно 2х10 "моль або приблизно /-|ч« 4х10" моль.
Термін "фармацевтично прийнятний носій" в тому значенні, в якому він застосовується в даному описі, відноситься до різних розчинників, які можуть бути використані для приготування лікарських складів « оксаліплатинових розчинів, запропонованих відповідно до даного винаходу. Загалом, носієм є вода, один або більше інших відповідних розчинників або суміш води з одним або більше іншими відповідними розчинниками. - с Переважно носієм є або вода, або суміш води з одним або більше іншими відповідними розчинниками, а а найбільш переважним носієм є вода. Водою, що застосовується є переважно чиста вода, тобто стерильна вода є» для ін'єкції. Характерні приклади інших відповідних носіїв (розчинників), які можуть бути використані відповідно до даного винаходу, включають поліалкіленгліколі, наприклад, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, полібутиленгліколь і т.п., і їх суміші; етанол, 1-вініл-2-піролідонполімер (повідон) і -і цукрові розчини фармацевтично прийнятних лактози, декстрози (глюкоза), сахарози, манози, маниту, о циклодекстринів і т.п. або їх сумішей.
Концентрація водню (рН) лікарських складів оксаліплатинових розчинів, запропонованих відповідно до (65) даного винаходу, коливається взагалі в межах від приблизно 2 до приблизно б, переважно в межах від шу 20 приблизно 2 до приблизно 5 і більш переважно в межах від приблизно З до приблизно 4,5.
Лікарські склади оксаліплатинових розчинів, які представляють особливий інтерес, включають описані в 42) супроводжуючих прикладах, і, таким чином, лікарські склади, як вони по суті визначені в супроводжуючих прикладах, являють собою додаткову ознаку даного винаходу.
Як було згадано вище, оксаліплатин є цитостатичним протипухлинним засобом, який доцільно застосовувати при терапевтичному лікуванні всіляких видів чутливих канцером і новоутворень. Таким чином, відповідно до о даного винаходу запропонований також спосіб лікування рака або твердого новоутворення у ссавця, який включає введення вказаному ссавцеві ефективної кількості фармацевтичного складу оксаліплатинового розчину, ко запропонованого відповідно до даного винаходу.
Даний винахід відноситься також до використання фармацевтичного складу оксаліплатинового розчину, бо запропонованого відповідно до даного винаходу, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування рака або твердого новоутворення у ссавця.
Даний винахід відноситься також до способу стабілізації розчину оксаліплатину, що включає додання ефективної стабілізуючої кількості буферного агента до вказаного розчину. У переважному варіанті здійснення цього способу розчином є водний розчин, а буферним агентом є щавлева кислота або її сіль лужного металу. 65 Даний винахід відноситься також до способу приготування лікарських складів оксаліплатинових розчинів, запропонованих відповідно до даного винаходу, який включає змішування фармацевтично прийнятного носія,
буферного агента і оксаліплатину.
Переважний варіант здійснення способу приготування лікарських складів оксаліплатинових розчинів, запропонованих відповідно до даного винаходу, включає наступні стадії: (а) змішування фармацевтично прийнятного носія і буферного агента переважно при приблизно 40"С; (5) розчинення оксаліплатину у вказаній суміші переважно при приблизно 40"сС; (с) охолодження суміші, отриманої на стадії (Б), переважно до приблизно кімнатної температури і розведення фармацевтично прийнятним носієм до кінцевого об'єму; (а) фільтрація розчину, отриманого на стадії (с); і 70 (е) необов'язкова стерилізація продукту, отриманого на стадії (4).
Потрібно помітити, що хоч згаданий вище спосіб може бути здійснений як в присутності, так і у відсутності інертної атмосфери, він переважно здійснюється в інертній атмосфері, наприклад, в азоті.
У переважному варіанті здійснення способу приготування лікарських складів оксаліплатинових розчинів, запропонованих відповідно до даного винаходу, стерилізація продукту, отриманого на згаданій вище стадії (а), 7/5 проводиться фільтрацією або впливом тепла (прискорена стерилізація), переважно впливом тепла.
Даний винахід відноситься також до упакованого фармацевтичного продукту, що містить лікарський склад оксаліплатинового розчину, запропонований відповідно до даного винаходу, в герметичній упаковці.
Герметичною упаковкою є переважно ампула, флакон, мішечок для вливання або шприц. Якщо герметичною упаковкою є шприц, то шприц в цьому випадку переважно являє собою градуйований шприц, який дозволяє го проводити введення виміряних (відміряних) кількостей лікарських складів оксаліплатинових розчинів, запропонованих відповідно до даного винаходу, і, зокрема, дозволяє проводити введення виміряних (відміряних) кількостей таких лікарських складів розчину безпосередньо в мішечок для вливання.
Потрібно помітити також, що описані вище лікарські склади оксаліплатинових розчинів, запропоновані відповідно до даного винаходу, як більш детально описано нижче, володіють деякими перевагами в порівнянні з с
Нині відомими лікарськими складами оксаліплатину.
На відміну від ліофілізованої порошкової форми оксаліплатину, готові до застосування лікарські склади, і) запропоновані відповідно до даного винаходу, виготовляються менш і менш трудомістким способом, що дорого коштує.
Крім того, лікарські склади, запропоновані відповідно до даного винаходу, не вимагають якої-небудь Ге зо додаткової підготовки або обробки, наприклад, відновлення, перед введенням. Таким чином, виключена імовірність виникнення помилки при підборі відповідного розчинника для відновлення, як це має місце у разі -- ліофілізованого продукту. с
Було встановлено також, що лікарські склади, запропоновані відповідно до даного винаходу, є більш стійкими під час процесу їх виробництва, чим раніше відомі водні лікарські склади оксаліплатину, що означає, о
Зз5 що менше сторонніх включень, наприклад, дигідра(САСН)платин або димер дигідро(САСН)платину, утворяться ї- в запропонованих лікарських складах, ніж в раніше відомих водних лікарських складах оксаліплатину.
Лікарські склади, запропоновані відповідно до даного винаходу, можуть також бути стерилізовані фільтрацією або впливом тепла (прискорена стерилізація) без згубної дії на якість лікарських складів.
Ці ї інші переваги лікарських складів, запропонованих відповідно до даного винаходу, стануть більш « 70 очевидними після вивчення даного опису і формули винаходу. в с Лікарські склади згідно з даним винаходом вводяться, як правило, пацієнтам, в число яких входять, але не обмежуються ними, ссавці, наприклад, людина, звичайними методами, відомими в даній області техніки. Так, ;» наприклад, лікарські склади можуть вводитися пацієнтам парентерально (наприклад, внутрішньовенно, інтраперитонеально і т.п.). Лікарські склади переважно вводяться парентерально і, зокрема, внутрішньовенно.
При вливанні внутрішньовенно лікарський склад, як правило, вводиться протягом періоду до 5 днів, переважно -І протягом періоду до 24 годин і більш переважно протягом періоду від 2 до 24 годин.
Фахівцям в даній області техніки повинно бути очевидним, що лікарські склади оксаліплатинових розчинів, о запропоновані відповідно до даного винаходу, можуть вводитися з іншими терапевтичними і/або 2) профілактичними засобами і/або лікарськими засобами, які, з медичної точки зору, не є несумісними з ними.
Процентний вміст активного компонента, тобто оксаліплатину, в лікарських складах, запропонованих - відповідно до даного винаходу, може варіюватися таким чином, щоб отримати відповідне дозування. Доза, що
Ф вводиться конкретному пацієнту, може мінятися в залежності від оцінки лікаря з використанням як критеріїв наступних чинників: метод введення, тривалість лікування, комплекція і фізичний стан пацієнта, серйозність стану, ефективність активного компонента і сприйнятливість до нього пацієнта. Таким чином, ефективна дв дозована кількість активного компонента може бути легко визначена лікарем після вивчення всіх критеріїв і винесення його самої кращої оцінки на благо пацієнта. Загалом, активний компонент лікарських складів, (Ф, запропонованих відповідно до даного винаходу, може вводитися пацієнтам в дозах, які коливаються в межах від ко приблизно 1Омг/м2 до приблизно 250мг/м2, більш переважно від приблизно 20мг/м? до приблизно 200мг/м2 і найбільш переважно від приблизно ЗОмг/м? до приблизно 180мг/м2. Переважна схема прийому оксаліплатину 60 включає введення повторних доз оксаліплатину 1-5-денними циклами через інтервали від 1 до 5 тижнів.
Подані нижче приклади додатково ілюструють винахід, який, однак не обмежується ними. Всі показники температури виражені в градусах Цельсия (С).
Лікарські склади в прикладах 1-14, дані яких приведені в таблицях ТА і 18В, були приготовані з використанням наступної загальної методики. 65 Відміряти гарячу воду (40"С) для ін'єкції (МУ.Р.І.-) і пропускати через неї пухирці фільтрованого азоту протягом приблизно 30 хвилин.
Перенести відповідну кількість МУ.Г.І, у відповідну змішувальну судину при одночасному збереженні атмосфери азоту. Залишити МУ.Р.І., що залишилася для розбавлення до кінцевого об'єму.
Відважити відповідний буферний агент (або у вигляді твердої речовини, або переважно у вигляді водного буферного розчину з відповідною молярною концентрацією) у відповідний контейнер і перенести в змішувальну судину (ополоснути контейнер частиною МУ.Р.І, що залишилася). Перемішувати, наприклад, в магнітній мішалці з нагрітою плитою, протягом приблизно 10 хвилин або, якщо це необхідно, до розчинення всіх твердих речовин при підтримці температури розчину на рівні 407С.
Відважити оксаліплатин у відповідний контейнер і перенести в змішувальну судину (ополоснути контейнер /о гарячою (40"С) МУ.Р.Ії, що залишилася). Перемішувати, наприклад, в магнітній мішалці з нагрітою плитою, до розчинення всіх твердих речовин при підтримці температури розчину на рівні 4070.
Залишити розчин для охолоджування до кімнатної температури, потім розбавити його до кінцевого об'єму
МЕ, що залишилася.
Відфільтровувати розчин у вакуумі через 0,22-мікрометровий фільтр (наприклад, фільтр моделі МіПроге ЗМ /5 діаметром 47мм).
Наповнити розчином в умовах атмосфери азоту відповідні стерилізовані і контейнери (наприклад, флакони або ампули), що герметично закупорюються з використанням наповнювального комплекту, наприклад, стерильного 0,2-микрометрового гідрофільного наповнювального комплекту одноразового користування (Міпізагі
ММ, Запогіив), причому контейнери, що герметично закупорюються потрібно продути азотом перед 2о заповненням, а перед герметизацією потрібно продути азотом вільний простір над вмістом.
Піддати розчин автоклавній обробці, тобто прискореній стерилізації, протягом 15 хвилин при 1217 з використанням, наприклад, автоклава моделі ЗАГ! (РО270).
Потрібно відзначити, що, хоч описаний вище процес переважно здійснюється в інертній атмосфері, наприклад, в атмосфері азоту, даний винахід може бути здійснений також і у відсутність інертної атмосфери. сч
Таблиця ТА (о)
Інгредієнт Приклад 1 Приклад 2 Приклад З Приклад 4 Приклад 5 Приклад 6 Приклад 7 0,00001моль 0,00005моль О,0001моль О,000Змоль О,0005моль О,001моль О,002моль оксалат натрію / оксалат натрію | оксалат натрію | оксалат натрію | оксалат натрію ) оксалат натрію | оксалат натрію
БОГ БОГ БОГ БОГ БОГ БОГ БОГ іо)
Вода для 1000мл 1000мл 1000мл 1000мл 1000мл 1000мл 1000мл «-- ін'єкції
Кількість 1,340мг 6,700мг 13,40мг 40,20мг 67 ,00мг 134 б0мг 268,00мг Гео) оксалату натрію (ав) 325 Примітка: Контейнери, що герметично закупорюються, які були використані для приведених в прикладах 1-7 лікарських складів, являли собою - 20-милілітрові ампули з прозорого скла.
Таблиця 18 «
Інгредієнт Приклад 8 Приклад 9 Приклад 10 Приклад 11 Приклад 12 Приклад 13 | Приклад 14 шщ 0,00001моль 0,00005моль О,0001моль О,000Змоль О,0005моль О,001моль О,002моль с щавлева кислота ) щавлева кислота ) щавлева кислота ) щавлева кислота | щавлева кислота щавлева щавлева . з» кислота кислота " БОГ БОГ БОГ БОГ БОГ БОГ БОГ
Вода для 1000мл 1000мл 1000мл 1000мл 1000мл 1000мл 1000мл ін'єкції -| Кількість 1,260мг 6,300мг 12,60мМг 37 ,80мг 63,00мг 126,10мг 25210Ммг щавлевої (ав) кислоти" о Примітка: Контейнери, що герметично закупорюються, які були використані для приведених в прикладах 8-14 лікарських складів, являли - 50 собою 20-мілілітрові ампули з прозорого скла. " Щавлева кислота додається у вигляді дигідрату: приведена тут маса відноситься до дигідрату щавлевої кислоти, що додається. 42)
Лікарські склади, приведені в прикладах 15 і 16 і представлені в таблиці 1С, були приготовані відповідно до методики, викладеної вище відносно приготування лікарських складів по прикладах 1-7.
Таблиця 10 (Ф, Інгредієнт Приклад 15 Приклад 16 ка О,0002моль щавлевої кислоти О,0004моль щавлевої кислоти во Вода для ін'єкції 15б00мл 15б00мл
Примітка: Контейнери, що герметично закупорюються, які були використані для приведених в прикладах 15-16 лікарських складів, являли собою 20-мілілітрові ампули з прозорого скла. " Щавлева кислота додається у вигляді дигідрату: приведена тут маса відноситься до дигідрату щавлевої кислоти, що додається. б5
Лікарський склад, приведений в прикладі 17 і представлений в таблиці 10, був приготований відповідно до методики, викладеної вище відносно приготування лікарських складів по прикладах 1-14, за винятком того, що: (а) контейнери, що герметично закупорюються заповнювалися розчином при відсутності азоту (тобто в присутності кисню); (Б) контейнери, що герметично закупорюються не продувалися азотом до наповнення; (с) вільний простір над вмістом контейнерів не продувався азотом перед їх герметизацією; і (4) як контейнери, що герметично закупорюються використовувалися не ампули, а флакони.
О,0002моль щавлевої кислоти ді розчину на флакон), які були герметично закупорені пробкою від Ууевзі Ріигогес |далі з посиланням на приклад 17(а)), а частина 1000мл фармацевтичного складу розчину, що залишилася за прикладом 17 була розлита в 5-мілілітрові флакони з прозорого скла (4мл розчину на флакон), які були герметично закупорені пробкою від Немоеєї Отпійех (далі з посиланням на приклад (5Б))|.
Приготування 0,0005-мольного буферного розчину оксалату натрію
Відміряти більше за 2000мл води для ін'єкції (МУ.Р.І.) і пропускати через неї пухирці фільтрованого азоту протягом приблизно 30 хвилин.
Перенести 1800мл МУ.Б.І, в 2000-міліметрову колбу Шотта (Зспой) при одночасному збереженні атмосфери Мо. Залишити частину (200мл), що залишилася для розбавлення до кінцевого об'єму.
Відважити оксалат натрію (134,00мг) в фарфорову лодочку для зважування і перенести в колбу Шотта с (ополоснув приблизно 5Омл МУ. Р.1І.). Ге)
Перемішувати суміш в магнітній мішалці з нагрітою плитою до розчинення всіх твердих речовин.
Перенести розчин в 2000-міліметрову мірну колбу і розбавити його МУ.Б.І, до 2000Омл, після чого перед закупорюванням пробкою вільний простір над вмістом колби потрібно продути азотом.
З використанням описаної вище методики приготування 0,0005-мольного буферного розчину оксалату натрію шо були приготовані різні інші буферні розчини оксалату натрію, дані про яких представлені вище в таблицях 1 А, - 18, 1С і 10.
Приклад 18 о
З метою порівняння водний лікарський склад оксаліплатину, наприклад, розкритий в патентній заявці ав)
Австралії Мо29896/95, опублікованій 7 березня 1996р., був приготований таким чином:
Зо Відміряти більше за 1000мл води для ін'єкції (МУ.Р.І.) і пропускати через неї пухирці фільтрованого азоту - протягом приблизно 30 хвилин. Перемішувати суміш в магнітній мішалці з нагрітою плитою до розчинення всіх твердих речовин.
Перенести 8О0Омл МУ.Р.І, в 1000-міліметрову колбу Шотта при одночасному збереженні атмосфери М». «
Залишити частину, що залишилася МУ.Р.І. (200мл) для розбавлення до кінцевого об'єму. 7 70 Відважити оксаліплатин (5,000г) в невелику хімічну склянку (25мл) і перенести в колбу Шотта, ополоснув с склянку приблизно 5Омл гарячої МУ. Р.І. з Перемішувати суміш в магнітній мішалці з нагрітою плитою до розчинення всіх твердих речовин при одночасній підтримці температури на рівні 40"с.
Залишити розчин для охолоджування до кімнатної температури, потім перенести в 1000-мілілітрову мірну 75 колбу і розбавити розчин до 1000мл охолодженої (приблизно до 207) МУ. Р.І. - і не - , й й й я і кл
Розчин був відфільтрований в 1000-міліметровій колбі через 0,22-мікрометровий фільтр моделі Мійїроге СМ (ав) діаметром 47мм з використанням вакуумної магістралі.
Потім розчин був залитий у вимиті і стерилізовані 20-мілілітрові скляні ампули з використанням мні наповнювального комплекту, наприклад, стерильного 1,2-мікрометрового гідрофільного наповнювального - 70 комплекту одноразового користування (Міпізагі ММІ,, Загпіогійв). Перед заповненням ампули були продуті азотом, а перед закупорюванням азотом було продуто і вільний простір над вмістом ампул.
Фо Двадцять три ампули були залишені без автоклавної обробки |далі з посиланням на приклад 18(а)), тобто вони не були піддані прискореній стерилізації, а 27 ампул |далі з посиланням на приклад 18(5)), що залишилися були піддані автоклавній обробці протягом 15 хвилин при 1217С з використанням автоклава моделі ЗА! (РО 59 270).
ГФ) Дослідження стійкості т При проведенні досліджень стійкості, хід яких описаний нижче, для оцінки стійкості різних лікарських складів розчинів оксаліплатину були використані наступні хроматографічні методи.
Процентний вміст різновидів платини(ІМ), невстановлених сторонніх включень і оксаліплатину визначався 60 методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням колонки НурегзіЇ тм моделі С18 і пересувної фази, що містить розбавлену ортофосфорну кислоту і ацетонітрил. При таких умовах різновиди платини(ІМ) і оксаліплатину мали час втримання приблизно 4,6 і 8,3 хвилини відповідно.
Процентний вміст дигідро(0АСН) платину і димеру дигідроа(САСН)платину, а також невстановлених сторонніх включень, приведених в таблицях 4-8, визначався методом ВЕРХ з використанням колонки НурегвіЇ тм моделі 65 во С18 і пересувної фази, що містить фосфатний буфер і ацетонітрил. При таких умовах дигідра(САСН)платин і димер дигідро(ПОАСН)платину мали час втримання приблизно 4,6 і 8,3 хвилини відповідно, причому оксаліплатин елюював з фронтом розчинника.
Оксаліплатин в різних водних буферах
Розчин 2мг/мл оксаліплатину в 0,0005-мольному буферному розчині оксалату натрію (0,067Омг/мл оксалату натрію) був приготований з використанням тієї ж описаної вище методики приготування, яка застосовувалася для прикладів 1-14, і була проаналізована стійкість цього розчину, а також всіляких інших оксаліплатинових розчинів (2мг/мл) в діапазоні водних буферних розчинів, що звичайно використовуються. Результати, отримані після температурного напруження кожного розчину протягом приблизно одного місяця при 40"С, представлені в 7/о таблиці 2. ів блмольтивтня 10000020 блмельтцивине 18000100
Ці результати свідчать про те, що оксаліплатин не був стійким в різних водних буферних розчинах, що сч звичайно використовуються, таких як буферах на основі цитрату, ацетату, трис, гліцину і фосфату, після температурного навантаження розчину. Однак було встановлено, що стійкі водні розчини оксаліплатину можуть (8) бути отримані, коли використовується буферний агент, наприклад, щавлева кислота або її сіль лужного металу, наприклад, оксалат натрію.
Оксаліплатинові розчини, піддані автоклавній обробці в оксалатовому буфері «о зо Розчин 2мг/мл оксаліплатину в 0,01-мольному буфері оксалату натрію (1,34О0мг/мл оксалату натрію) з контрольною рН розчину приблизно 4 був приготований відповідно до методики, викладеної вище відносно (57 приготування лікарських складів по прикладах 1-14. Результати перевірки цього розчину на стійкість після 0, со 1,2 ї 3 циклів автоклавної обробки (причому тривалість кожного циклу становила 15 хвилин при 1217С) узагальнені в таблиці 3. о з Як автоклавної обробки мг/мл |/об./об. Фо об./о6. платиниц(ІМ), 95 об./об. |Ідомішок, 95 об./о6. 0 0во500коюої 0010000 хоюї00010110»0000о « пивна 00196000 мою 00100000 мою 00010000о6001000о6 З з завеиско 0200000 кою 00000000 кою 000010000ю000000омо - г» меня
МО - не виявлене
Розчин мг/мл оксаліплатину в 0,0002-мольному буферному розчині щавлевої кислоти і розчин 5бмг/мл -і оксаліплатину в 0,0004-мольному буферному розчині щавлевої кислоти були приготовані (як той, так і інший в о присутності і у відсутність кисню) відповідно до методики, викладеної вище відносно приготування лікарських складів по прикладах 1-16. Результати перевірки цих розчинів на стійкість після 0, 1, 2 їі З циклів (95) автоклавної обробки (причому тривалість кожного циклу становила 15 хвилин при 121"7С) і трьох 15-хвилинних -л 20 циклів автоклавної обробки при 1217 і четвертого циклу автоклавної обробки тривалістю 75 хвилин при 1217С (усього 120 хвилин) узагальнені в таблиці ЗА. 42) в: 12170, |95 об./о6. дигідро(САСН)платину, 95|РЦІМ), 90 невстановлених домішок при хв. об./об. об./об. домішок, 95 об/об. ІВЕРХ, 95 об./о6б. вол
ЦИКЛ) бо циклу) циклу) 120 (4 0,09 МО«0,01 т«0,01 т«0,о3 0,09 циклу) б5
Ші з: атмосфері кисню цикл) (2 0,11 МО«0,01 т«0,01 Тт«0,05 0,14 : ЕРУДИТ НОВ НОСА циклу) циклу) то ПІ БІ атмосфері азоту цикл) циклу) 45(3 0,11 МО«0,01 т«0,01 Тт«0,05 0,11 ше ри рр циклу) кислоті, отриманійв / 15 (1 оз МО«0,01 0,01 т«005 ом14 циклу) циклу) сч з циклу) Го) (Се) 30 Приведені вище результати свідчать про те, що лікарські склади оксаліплатинових розчинів, запропоновані - відповідно до даного винаходу, можуть бути піддані прискореній стерилізації, без згубного впливу на якість фармацевтичного складу. со
Дослідження стійкості лікарських складів, приготованих по прикладах 1-17 о
Лікарські склади оксаліплатинових розчинів, приготовані по прикладах 1-14, були залишені на зберігання на 6 місяців при 40"С, а результати перевірки на стійкість узагальнені в таблицях 4 і 5. - «
Мо оксалату натрію ос рн об./о6. Уо об./о6. домішки, 95 об./об. 4 З с С ооо мое вжо/0000о2000100000000156000000010000м3 ї» 0 юю 0змоще о ва 00000610
РОН пи ПОН ПЕ ПОС ПОС НННЯ ПОН я ПОКИ - 4 оююх 0 рату во 000000009000010000000007110100 006 1бовоз | мощь/ вм бмо177777111бої1117111омо о 51 обов ратчажу вло00000б600001000000000600000100006 с С юю змо) ввв00000ооя01010000000005600000001000оов6 пою 00781000 батошу вів бм00010000000400000010006 змо) вво00000оо60100100000000030100 007
Ф 1 ою» 00 атому во 00000063 71771осоа 0 /мощь) 602 | 77700317 спідосї///// | обов 7 о г Мо щавлевої кислоти дос рн об./об. Фо об./о6. домішки, 95 об./об. 81 бою 0 раточажу 5; 000000б0000000000007000100
С ооо змо в» 0000000070000100000000191 004 180 дово ато яю ом0001000000бо6001000
Содом) 4 0000000и60000000000003 005 юю 00 атома зл 00000300 сяде 0100000 0 ою амощо 41000000 кою 00010000 в 0000 ою | змощя зе000000013300000000000 Мою 00000 сло 0,0001 6 місяців 4,17 013 МО«0,01 Слід «0,03
11111оосов МОо о! Слід «0,03 то от мох о
ШІ 0001 Мох! ші 0002 МОо о!
Лікарські склади оксаліплатинових розчинів, приготованих по прикладах 15 і 16, були залишені на зберігання на 9 місяців при 257С і відносній вологості (КН) 6095 і при 40"С і відносної вологості (КН) 7595, а результати перевірки на стійкість узагальнені в таблиці 6.
Таблиця 6
Приклад |Молярна Час Виміряна Дигідро(САСсСН)платин, 95 Димер Різновиди |Загальний вміст
Мо концентрація рн об./о6. дигідро(САСН)платину, 95 РІКІМ), 95 |домішок при щавлевої кислоти об./об. об./об ВЕРХ, 95 об./об. 0,0002 1 місяць 3,75 012 МО«0,01 Слід «0,01 012 о (25"С/вО96 вн) 0,0002 1 місяць 3,78 013 МО«0,01 Слід «0,01 013 (402С/7596 вн) (Се) 0,0002 З місяця 4,13 оо МО«0,01 Слід «0,01 оо «- (25"С/вО96
Б) со 0,0002 З місяця 4,16 012 МО«0,01 Слід «0,01 012 (407С/7596 (ав) вн) 0,0002 6 місяців 3,45 012 МО«0,01 Слід «0,01 012 - (25"С/вО96 вн) 0,0002 6 місяців 3,52 0,11 МО«0,01 Слід «0,01 0,11 « (402С/7596 вн) -0-0- ; но) 0,0002 9 місяців 3,62 0,14 МмО«О0,01 Слід «0,01 0,14 с (25"С/6бО96 "» КН) " 0,0002 9 місяців 3,64 0,11 МО«0,01 Слід «0,01 0,11 (402С/7596 вн ) 0,0004 1 місяць 3,40 013 МО«0,01 Слід «0,01 013 (ав) (257С/6095 вн) о 0,0004 1 місяць 3,4 012 МО«0,01 Слід «0,01 012 (402С/7596 - вн) 4») 0,0004 З місяця 3,59 0,11 МО«0,01 Слід «0,01 0,11 (25"С/вО96 вн) 0,0004 З місяця 3,71 012 МО«0,01 Слід «0,01 012 (402С/7596 є. - 0,0004 6 місяців 3,24 0,11 МО«0,01 Слід «0,01 0,11 ка (25"С/вО96 вн) во 0,0004 6 місяців 3,26 0,11 МО«0,01 Слід «0,01 0,11 (402С/7596 вн) 0,0004 9 місяців 3,26 012 МО«0,01 Слід «0,01 012 (25"С/вО96 вн) б5
0,0004 9 місяців 3,31 012 МО«0,01 Слід «0,01 012 (402С/7596 вн)
Лікарські склади оксаліплатинових розчинів, приготованих по прикладах 17(а) і 17(5), були залишені на зберігання на 1 місяць при 25"7С і відносній вологості (КН) бО9о і при 40"С ії відносній вологості (КН) 75965, а результати перевірки на стійкість узагальнені в таблиці 7.
Таблиця 7
Приклад |Молярна Час Виміряна Дигідро(САСсСН)платин, 95 Димер Різновиди Невстановлені
Мо концентрація рн об./об. дигідро(САСН)платину, 95 РЦІМ), 95 домішки, 95 об./о6. щавлевої кислоти об./об. об./об. 19 0,0002 1імісяць | 3,82 02 МО«001 0,3 слід «0,05 (2573/6096 вн) 0,0002 1 місяць 3,79 013 МО«0,01 0,05 013 (4023/7596 вн) 0,0002 1 місяць 3,72 012 МО«0,01 0,07 0,16 (2573/6096 вн) 0,0002 1 місяць 3,73 012 МО«0,01 0,07 с (4023/7596 вн) о
Результати цих досліджень на стійкість свідчать про те, що буферні агенти, наприклад оксалат натрію і ке, щавлева кислота, є надзвичайно ефективними при контролі рівнів вмісту сторонніх включень, наприклад, «- дигідро(0АСН)платину і димеру дигідро(САСН)платину, в лікарських складах, запропонованих відповідно до даного винаходу. і.
Стійкість в порівняльному прикладі 18 о
Не підданий буферизації лікарський склад оксаліплатинового розчину за прикладом 18(Б) був залишений на зберігання на один місяць при 402С, а результати цієї перевірки на стійкість узагальнені в таблиці 8. -
Таблиця 8
Час при 407С Виміряна рН Дигідро(САСсСН)платин, 95 об./о6. Димер дигідро(САСН)платину, 95 об./06. Невстановлені домішки, 95 об./об. « то як ч» Крім того, відповідно до методики, викладеної вище відносно приготування фармацевтичного складу за " прикладом 18(а), були приготовані три окремі партії асептично приготованого (тобто приготованого в асептичних умовах, але не підданого автоклавній обробці) розчину (2мг/мл оксаліплатину в чистій воді) і залишені на зберігання при температурі навколишнього середовища на приблизно 15 місяців. Результати цієї перевірки на -і стійкість узагальнені в таблиці 9. о Таблиця 9
ОО Температура Дигідро(САСН)платин, 95 об./об. |Димер дигідра(ОАСН)платину, 95 об./о6. о Гб |Навколишнього середовища
Ф ормула винаходу ка 1. Лікарський склад стабільного оксаліплатинового розчину, що містить оксаліплатин, ефективну стабілізуючу кількість буферного агента, який вибирається з щавлевої кислоти або її солі лужного металу, і бо фармацевтично прийнятний носій. 2. Лікарський склад за п. 1, в якому фармацевтично прийнятним носієм є вода.
З. Лікарський склад за п. 2, в якому буферним агентом є щавлева кислота або оксалат натрію. 4. Лікарський склад за п. 3, в якому буферним агентом є щавлева кислота. 5. Лікарський склад за будь-яким з пунктів 1-4, в якому кількість буферного агента представлена молярною 65 концентрацією в межах (а) від приблизно 5 х 107 моль до приблизно 1 х 1072 моль,
Claims (1)
- (Б) від приблизно 5 х 107 моль до приблизно 5 х 107 моль, (с) від приблизно 5 х 107 моль до приблизно 2 х 107 моль, (4) від приблизно 1 х 107 моль до приблизно 2 х 107 моль або 9 (є) від приблизно 1 х 107 моль до приблизно 5 х 107 моль.6. Лікарський склад за п. 5, в якому кількість буферного агента представлена молярною концентрацією в межах від приблизно 1 х 107 моль до приблизно 5 х 107 моль.7. Лікарський склад за п. б, в якому кількість буферного агента представлена молярною концентрацією порядку 2 х 107 моль. то 8. Лікарський склад за п. 6, в якому кількість буферного агента представлена молярною концентрацією приблизно 4 х 107 моль.9. Лікарський склад за будь-яким з пунктів 1-8, в якому кількість оксаліплатину складає від приблизно 1 до приблизно 7 мг/мл.10. Лікарський склад за будь-яким з пунктів 1-8, в якому кількість оксаліплатину складає від приблизно 1 до приблизно 5 мг/мл.11. Лікарський склад за будь-яким з пунктів 1-8, в якому кількість оксаліплатину складає приблизно від 2 до приблизно 5 мг/мл.12. Лікарський склад за будь-яким з пунктів 1-8, в якому кількість оксаліплатину становить приблизно 5 мг/мл.13. Лікарський склад за п. 4, в якому кількість оксаліплатину становить приблизно 5 мг/мл, а кількість буферного агента представлена молярною концентрацією приблизно 2 х 107 моль.14. Лікарський склад за п. 4, в якому кількість оксаліплатину становить приблизно 5 мг/мл, а кількість буферного агента представлена молярною концентрацією приблизно 4 х 107 моль.15. Лікарський склад за будь-яким з пунктів 1-14 для використання в медицині. Га16. Застосування оксаліплатину для приготування фармацевтичного складу відповідно до будь-якого з пунктів 1-14 для лікування раку. і9)17. Застосування оксаліплатину для приготування фармацевтичного складу відповідно до будь-якого з пунктів 1-14 для лікування твердого новоутворення.18. Спосіб лікування раку у ссавця, що включає введення вказаному ссавцеві ефективної кількості (Те) фармацевтичного складу відповідно до будь-якого з пунктів 1-14.19. Спосіб лікування твердого новоутворення у ссавця, що включає введення вказаному ссавцеві ефективної -- кількості фармацевтичного складу відповідно до будь-якого з пунктів 1-14. со20. Спосіб стабілізації розчину оксаліплатину, що включає додання до вказаного розчину ефективної стабілізуючої кількості буферного агента, який вибирається з щавлевої кислоти або її солі лужного металу. о21. Спосіб за п. 20, в якому вказаним розчином є водний розчин. -22. Спосіб приготування фармацевтичного складу відповідно до будь-якого з пунктів 1-14, що включає змішування фармацевтично прийнятного носія, буферного агента і оксаліплатину.23. Спосіб приготування фармацевтичного складу відповідно до будь-якого з пунктів 1-14, що включає « наступні стадії: (а) змішування фармацевтично прийнятного носія і буферного агента; - с (5) розчинення оксаліплатину у вказаній суміші; ц (с) охолодження суміші, отриманої на стадії (Б), і її розведення фармацевтично прийнятним носієм до "» кінцевого об'єму; (а) фільтрація розчину, отриманого на стадії (с); і (е) необов'язкова стерилізація продукту, отриманого на стадії (4). -І 24. Спосіб за п. 23, в якому вказаний спосіб здійснюється в інертній атмосфері.25. Спосіб за п. 23, в якому продукт, отриманий на стадії (4), зазнає стерилізації шляхом впливу тепла. о 26. Упакований фармацевтичний продукт, що містить лікарський склад відповідно до будь-якого з пунктів оз 1-14 в контейнері, що закупорюється.27. Упакований фармацевтичний продукт за п. 26, в якому контейнер являє собою ампулу, флакон, мішечок - для вливання або шприц. 4») 28. Упакований фармацевтичний продукт за п. 27, в якому контейнер являє собою градуйований шприц.29. Спосіб відміряного введення фармацевтичного складу відповідно до будь-якого з пунктів 1-14, що включає введення вказаного фармацевтичного складу з градуйованого шприца. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ф, мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ко науки України. 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9804013.2A GB9804013D0 (en) | 1998-02-25 | 1998-02-25 | Formulations |
| PCT/GB1999/000572 WO1999043355A2 (en) | 1998-02-25 | 1999-02-25 | Formulations containing oxaliplatin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70316C2 true UA70316C2 (uk) | 2004-10-15 |
Family
ID=10827600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000095450A UA70316C2 (uk) | 1998-02-25 | 1999-02-25 | Фармацевтичний склад стабільного оксаліплатинового розчину (варіанти), спосіб його приготування (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб стабілізації розчину оксаліплатину |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6306902B1 (uk) |
| EP (1) | EP0943331B1 (uk) |
| JP (1) | JP4430229B2 (uk) |
| KR (1) | KR20010041182A (uk) |
| CN (1) | CN1152718C (uk) |
| AR (1) | AR015524A1 (uk) |
| AT (1) | ATE202472T1 (uk) |
| AU (1) | AU757101B2 (uk) |
| BR (1) | BR9908273A (uk) |
| CA (1) | CA2261500C (uk) |
| CZ (1) | CZ302196B6 (uk) |
| DE (1) | DE69900162T2 (uk) |
| DK (1) | DK0943331T3 (uk) |
| ES (1) | ES2161085T3 (uk) |
| GB (1) | GB9804013D0 (uk) |
| GR (1) | GR3036646T3 (uk) |
| GT (1) | GT199900019A (uk) |
| HK (1) | HK1036405A1 (uk) |
| HU (1) | HU224611B1 (uk) |
| IL (1) | IL137772A (uk) |
| MX (1) | MXPA00008195A (uk) |
| NO (1) | NO329900B1 (uk) |
| PL (1) | PL197948B1 (uk) |
| PT (1) | PT943331E (uk) |
| RU (1) | RU2207857C2 (uk) |
| UA (1) | UA70316C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999043355A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA991489B (uk) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9804013D0 (en) | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
| DK1121117T3 (da) * | 1998-10-14 | 2002-09-16 | Debiopharm Sa | Indpakning af et oxaliplatinholdigt præparat |
| PT1207875E (pt) * | 1999-08-30 | 2004-02-27 | Debiopharm Sa | Preparacao farmaceutica estavel de oxaliplatina para administracao via parenteral |
| US7070796B1 (en) | 1999-08-30 | 2006-07-04 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration |
| WO2002047725A2 (fr) * | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Debiopharm S.A. | Preparation pharmaceutique d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale et procede d'obtention de ladite preparation |
| DE20221679U1 (de) | 2001-03-02 | 2006-11-23 | Debiopharm S.A. | Vorrichtung zur Konditionierung einer Oxaliplatinlösung |
| WO2003004505A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Debiopharm S.A. | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
| US6476068B1 (en) * | 2001-12-06 | 2002-11-05 | Pharmacia Italia, S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
| CA2388352A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-11-30 | Voiceage Corporation | A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed |
| DE10314377A1 (de) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Stada Arzneimittel Ag | Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen |
| US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
| CA2537170A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Mayne Pharma Pty Ltd | Acid containing oxaliplatin formulations |
| GB2441445B (en) * | 2003-08-28 | 2008-04-23 | Mayne Pharma Ltd | Acid containing oxaliplatin formulation |
| CZ300795B6 (cs) * | 2003-09-02 | 2009-08-12 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
| JP2007504177A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | プリヴァ−ラケマ，エー．エス． | 医薬組成物、その製造方法及び治療上の使用 |
| CA2547275A1 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Platinum(ii) complexes, preparation and use |
| CN100471493C (zh) * | 2003-12-17 | 2009-03-25 | 梅比欧法姆股份有限公司 | 含有奥沙利铂的脂质体制剂 |
| WO2005102312A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-03 | Mayne Pharma Limited | Concentrated oxaliplatin solutions |
| ES2327346T3 (es) | 2004-09-01 | 2009-10-28 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparacion de complejos de platino (ii). |
| US20060063833A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Ready-to-use oxaliplatin solutions |
| US20060063720A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Oxaliplatin solution concentrate |
| DE102004052877B4 (de) * | 2004-11-02 | 2008-06-19 | Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg | Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats |
| DE102004063764A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Hexal Ag | Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin |
| JP2006248978A (ja) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
| EP1879568B1 (en) * | 2005-03-28 | 2009-05-06 | Dabur Pharma Limited | Stable pharmaceutical compositions of platinum (ii) antitumour agents |
| WO2006108428A1 (en) * | 2005-04-09 | 2006-10-19 | Vuab Pharma A.S. | A process for the preparation of an oxaliplatin preparation |
| DE102005038347A1 (de) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Hexal Ag | Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung |
| WO2007029268A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Dabur Pharma Limited | Stable oxaliplatin formulation |
| ZA200806748B (en) | 2006-01-30 | 2010-01-27 | Platco Technologies Proprietar | Preparation of platinum (II) complexes |
| KR100913063B1 (ko) | 2006-09-13 | 2009-08-21 | 주식회사유한양행 | 옥살리플라틴-함유 주사용 용액 |
| KR20090102844A (ko) * | 2007-01-22 | 2009-09-30 | 플리바-라케마 에이. 에스. | 알콜 당-계 완충액을 함유한 옥살리플라틴 약제학적 조성물 |
| EP2152239A1 (en) * | 2007-11-12 | 2010-02-17 | Intas Pharmaceuticals Limited | Stable oxaliplatin composition for parenteral administration |
| US20090130017A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-21 | Searete Llc | Targeted short-lived drug delivery |
| US9023834B2 (en) * | 2008-11-13 | 2015-05-05 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Lyophilization formulation |
| CN101461801B (zh) * | 2008-12-26 | 2013-05-15 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种奥沙利铂药物组合物及其制备方法 |
| US9393201B2 (en) | 2009-09-21 | 2016-07-19 | Jw Pharmaceutical Corporation | Oxaliplatin nanoparticles and method for preparing same |
| CN102274171A (zh) * | 2011-08-04 | 2011-12-14 | 上海希迪制药有限公司 | 一种奥沙利铂注射剂 |
| CN104523674B (zh) * | 2014-12-11 | 2017-10-24 | 广州市上为医药科技有限公司 | 一种以奥沙利铂为主药成分的注射用组合物 |
| KR101683635B1 (ko) * | 2014-12-29 | 2016-12-09 | 가천대학교 산학협력단 | 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물 |
| CN104829653B (zh) * | 2015-05-06 | 2016-03-23 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种奥沙利铂水合物晶体及其冻干粉针剂 |
| EA202091446A1 (ru) | 2018-01-12 | 2021-01-29 | Метимеди Фармасьютикалз Ко., Лтд. | Способы лечения хронических воспалительных заболеваний |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077B2 (ja) * | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体 |
| PT93772A (pt) | 1989-04-17 | 1991-01-08 | Searle & Co | Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer |
| US5214174A (en) | 1989-12-15 | 1993-05-25 | Tsumura & Co. | Platinum complex and anti-tumor agent comprising said complex as active ingredient |
| JPH04185601A (ja) * | 1990-11-20 | 1992-07-02 | Unitika Ltd | 白金抗癌剤徐放性製剤 |
| WO1993009782A1 (en) * | 1991-11-15 | 1993-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Combination chemotherapy |
| JPH0776230B2 (ja) * | 1992-01-13 | 1995-08-16 | 田中貴金属工業株式会社 | 白金化合物の製造方法 |
| JPH05238936A (ja) | 1992-02-27 | 1993-09-17 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | カルシトリオールの水性液剤 |
| JPH06287021A (ja) * | 1992-04-22 | 1994-10-11 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
| JP2673331B2 (ja) * | 1993-01-12 | 1997-11-05 | 田中貴金属工業 株式会社 | 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼） |
| WO1994012193A1 (fr) * | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Debiopharm S.A. | Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine |
| JP3025602B2 (ja) * | 1993-05-21 | 2000-03-27 | デビオファーム エス．アー． | 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法 |
| US5455270A (en) * | 1993-08-11 | 1995-10-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
| DK0774963T3 (da) | 1994-08-08 | 2001-01-29 | Debiopharm Sa | Farmaceutisk stabilt oxaliplatin-præparat |
| EP1369116A1 (en) * | 1994-11-11 | 2003-12-10 | Debiopharm S.A. | Oxalatoplatin and 5-fluorouracil for combination therapy of cancer |
| FR2740686B1 (fr) * | 1995-11-03 | 1998-01-16 | Sanofi Sa | Formulation pharmaceutique lyophilisee stable |
| DK0801070T3 (da) | 1996-04-10 | 2003-05-19 | Debiopharm Sa | Fremgangsmåde til fremstilling af platinforbindelse |
| JPH09294809A (ja) | 1996-05-07 | 1997-11-18 | Terumo Corp | 薬液注入器具 |
| GB9804013D0 (en) | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
-
1998
- 1998-02-25 GB GBGB9804013.2A patent/GB9804013D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-11 CA CA002261500A patent/CA2261500C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-11 GT GT199900019A patent/GT199900019A/es unknown
- 1999-02-22 US US09/255,087 patent/US6306902B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 AR ARP990100774A patent/AR015524A1/es active IP Right Grant
- 1999-02-24 ZA ZA9901489A patent/ZA991489B/xx unknown
- 1999-02-25 RU RU2000121254/14A patent/RU2207857C2/ru active
- 1999-02-25 HU HU0103707A patent/HU224611B1/hu active IP Right Grant
- 1999-02-25 PL PL343021A patent/PL197948B1/pl unknown
- 1999-02-25 AU AU26324/99A patent/AU757101B2/en not_active Expired
- 1999-02-25 CN CNB99803276XA patent/CN1152718C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 WO PCT/GB1999/000572 patent/WO1999043355A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-02-25 CZ CZ20003089A patent/CZ302196B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 AT AT99301412T patent/ATE202472T1/de active
- 1999-02-25 ES ES99301412T patent/ES2161085T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 PT PT99301412T patent/PT943331E/pt unknown
- 1999-02-25 UA UA2000095450A patent/UA70316C2/uk unknown
- 1999-02-25 DE DE69900162T patent/DE69900162T2/de not_active Ceased
- 1999-02-25 DK DK99301412T patent/DK0943331T3/da active
- 1999-02-25 MX MXPA00008195A patent/MXPA00008195A/es active IP Right Grant
- 1999-02-25 BR BR9908273-0A patent/BR9908273A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-25 KR KR1020007009239A patent/KR20010041182A/ko active Search and Examination
- 1999-02-25 JP JP2000533150A patent/JP4430229B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 EP EP99301412A patent/EP0943331B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-09 IL IL137772A patent/IL137772A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 NO NO20004240A patent/NO329900B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-18 GR GR20010401504T patent/GR3036646T3/el unknown
- 2001-10-16 HK HK01107235A patent/HK1036405A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA70316C2 (uk) | Фармацевтичний склад стабільного оксаліплатинового розчину (варіанти), спосіб його приготування (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб стабілізації розчину оксаліплатину | |
| JP3547755B2 (ja) | オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤 | |
| KR100941210B1 (ko) | 백금 유도체를 포함하는 제약 제제 | |
| US20100093849A1 (en) | Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer | |
| AU2017246883A1 (en) | Phosphaplatin liquid formulations | |
| AU2018253291B2 (en) | Formulation of (E)-2,4,6-trimethoxystyryl-3-[(carboxymethyl)amino]-4- methoxybenzylsulphone with enhanced stability and bioavailability | |
| CZ200748A3 (cs) | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusobjejí výroby | |
| CZ300665B6 (cs) | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby | |
| CN105055324A (zh) | 一种铂类抗癌药物奥沙利铂组合物 | |
| KR20080025004A (ko) | 옥살리플라틴-함유 주사용 용액 |