CN1291886A - 制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药学上稳定的奥沙利铂溶液制剂,应用该制剂治疗肿瘤的方法,制备该制剂的方法,以及稳定奥沙利铂溶液的方法。

Description

制剂
本发明涉及药学上稳定的奥沙利铂溶液制剂，应用该制剂治疗肿瘤的方法，制备该制剂的方法，以及稳定奥沙利铂溶液的方法。
Kidani等，在1979年10月2日颁布的美国专利4，169，846中，公开了由下面通式代表的1，2-二氨基环己烷的异构体(顺-、反-d和反-1异构体)的顺铂(II)配合物
其中，1，2-二氨基环己烷的立体异构体是顺-、反-d或反-1；R1和R2是卤素原子，或者R1与R2一起形成用下式所表示的基团：
Figure 9980327600052
其中R3是＞CH2基团，＞CHCH3或＞CHCH2CH3的基团。实施例4(i)具体公开了顺-草酸根合(反-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)。指出该化合物具有抗肿瘤活性。
Okamoto等，在1994年3月1日颁布的美国专利5，290，961中，公开了制备包括顺-草酸根合(反-1-1，2-环己烷二胺)铂(II)在内的各种铂化合物的方法。在1994年9月28日公开的EP 617043中也有相似的公开。
Tozawa等，在1994年3月29日颁布的美国专利5，298，624中公开了使用手性高效液相色谱法光学拆分旋光活性铂化合物的方法。具体公开了顺-草酸根合(反-d和反-1-1，2-环己烷二胺)铂(II)的拆分。Nakanishi等，在1994年8月16日颁布的美国专利5，338，874中，公开了光学纯的顺-草酸根合(反-1-1，2-环己烷二胺)铂(II)及其制备方法。1993年10月27日公开的EP 567438中也有类似的公开。
Okamoto等，在1995年5月30日颁布的美国专利5，420，319中公开了具有高光学纯的顺-草酸根合(反-1-1，2-环己烷二胺)铂(II)及其制备方法。1994年11月23日公开的EP 625523中也有类似的公开。
Masao等，在1996年6月12日公开的EP 715854中公开了顺-草酸根合(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)，缩写为(“1-OHP”)，与一种或多种现有的制癌物质以及含有一种或多种相容试剂和1-OHP的制癌物质的配伍给药方法。
Kaplan等，在1995年2月12日公开的加拿大专利申请2，128，641中公开了丙二酸根合铂(II)抗肿瘤剂如卡铂的含有稳定量的1，1-环丁烷二羧酸或其盐和可药用载体的稳定溶液，所述溶液的pH值为约4～约8。
Ibrahim等，在1994年6月9日公开的WO94／12193中公开了顺铂与奥沙利铂联合给药的组合物，所述组合物是冷冻干燥组合物，其含有重量比为约2∶1～1∶2的顺铂和奥沙利铂以及带有起稳定作用的中性物质的可药用的不合氯离子的酸性缓冲液。
Tsurutani等，在1992年5月27日公开的EP 486998中公开了含有与去乙酰基甲壳质键合的含铂抗肿瘤剂的缓释组合物。在1993年4月20日颁布的美国专利5，204，107中也可见到类似的公开。
Ibrahim等，在1996年3月7日公开的澳大利亚专利申请29896／95(同族专利为WO96／04904，1996年2月22日公开)中，公开了用于非肠道给药的药学稳定的奥沙利铂制剂，所述制剂由浓度范围为1～5mg／mL的奥沙利铂水溶液组成，其pH为4．5～6。在1998年2月10日颁布的美国专利5，716，988中可以见到类似的公开。
Johnson，在1997年5月27日颁布的美国专利5，633，016中公开了含有喜树碱类似物和铂配位化合物以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。在1993年5月27日公开的WO93／09782中可以见到类似的公开。
Bach等，在1990年10月24日公开的EP 393575中公开了治疗有效量的细胞保护性共聚物和一种或多种直接作用的抗肿瘤剂在治疗肿瘤性疾病中的联合疗法。
Nakanishi等，在1997年10月15日公开的EP 801070中公开了制备包括顺-草酸根合(反-1-1，2-环己烷二胺)铂(II)在内的各种铂配合物的方法。
目前，奥沙利铂以冻干粉末形式用于临床前试验和临床试验，其只是在对给病人给药前才使用注射水或5％葡萄糖溶液来重新组配，然后用5％葡萄糖溶液进行稀释。但是，这样的冻干产品具有一些缺点。首先，冻干法过程相对复杂且操作昂贵。此外，冻干产品的使用需要在使用时将产品重配，这为在选择合适的组配溶液时提供了发生差错的机会。例如，如果在奥沙利铂冻干产品的重配时误用了0．9％NaCl溶液，后者是重配冻干产品或稀释液体制剂时极为常用的溶液，则将对活性成分有害，这在于将会发生快速反应，不仅造成奥沙利铂的损失，还会导致样品沉淀产生。冻干产品的其它缺点有：
(a)相对于不需要重配的无菌产品而言，冻干产品的重配增加了微生物污染的风险；
(b)与经过滤灭菌或加热(最后的)灭菌的溶液产品比较，冻干产品具有更大的灭菌失败的风险；以及
(c)冻干产品在重配时具有不完全溶解的潜在性，导致不合乎注射产品需求的颗粒。
业已证实，奥沙利铂的含水溶液随着时间推移可以降解产生不同量的二水DACH铂(式I)、二水DACH铂二聚物(式II)和铂(IV)类(式III)杂质。
Figure 9980327600081
由于任何药物制剂中存在的杂质量可以，且在许多情况下，影响制剂的毒理学特性，所以，期望开发更为稳定的奥沙利铂溶液制剂，其或者一点也不会产生上述杂质，或者产生的杂质量明显低于前述已知的杂质量。
因此，存在对即用(RTU)形式的奥沙利铂溶液制剂的需要，所述溶液制剂克服上述缺点并且在长期贮存期间(即2年或更长时间)是药学上稳定的。因此，本发明的一个目的就是通过提供药学上稳定的即用形式的奥沙利铂溶液制剂来克服这些缺点。
更具体而言，本发明涉及稳定的含有奥沙利铂、有效稳定量缓冲剂和可药用载体的奥沙利铂溶液制剂。
奥沙利铂，已知其化学名称为顺-草酸根合(反-1-1，2-环己烷二胺)铂(II)(也称作[SP-4-2]-(1R，2R)-(环己烷-1，2-二胺-k2N，N’(草酸根合(2-)-k2O1，O2]铂(II)，(1，2-环己烷二胺-N，N’)[乙二酸根合(2-)-O，O’]-[SP-4-2-(1R-反)]-铂，顺-[草酸根合(1R，2R-环己烷二胺)铂(II)]，[(1R，2R)-1，2-环己烷二胺-N，N’][草酸根合(2-)-O，O’]铂，[SP-4-2-(1R-反)]-(1，2-环己烷-二胺-N，N’)[乙二酸根合(2-)-O，O’]铂，1-OHP，和顺-草酸根合(反-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II))，并具有下面所示的化学结构，
Figure 9980327600091
它是细胞抑制性抗肿瘤剂，在治疗各种类型的易感癌和肿瘤如结肠癌、卵巢癌、表皮样癌、生发细胞(如，睾丸、纵隔、松果腺)癌、非-小细胞肺癌、非-何杰金氏淋巴瘤、乳腺癌、上呼吸道癌和消化道癌、恶性黑素瘤、肝癌、尿道癌、前列腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胆囊癌、肛管癌、直肠癌、膀胱癌、小肠癌、胃癌、白血病和各种其它实体瘤中非常有用。
奥沙利铂的制备方法、物理特性和有益的药理特性在例如美国专利4，169，846、5，290，961、5，298，642、5，338，874、5，420，319和5，716，988，欧洲专利申请715854和澳大利亚专利申请29896／95中作了描述，其全文在此引作参考。
奥沙利铂适宜地以约1～约7 mg／mL的量存在于本发明的制剂中，优选的量为约1～约5mg／mL，更优选约2～约5mg／mL，特别为约5mg／mL。
本文使用的术语缓冲剂是指能够稳定奥沙利铂溶液并由此防止或延缓不期望的杂质如二水DACH铂和二水DACH铂二聚物形成的任何酸性或碱性试剂。因此，该术语包括这样一些试剂如草酸或草酸的碱金属(如，锂、钠、钾等)盐等或其混合物。缓冲剂优选草酸或草酸钠，最优选草酸。
本发明制剂中的缓冲剂以有效稳定量存在。缓冲剂的适宜存在的摩尔浓度为约5×10-5M～约1×10-2M，优选约5×10-5M～约5×10-3M，更优选约5×10-5M～约2×10-3M，最优选约1×10-4M～约2×10-3M，尤其是约1×10-4M～约5×10-4M，特别是约2×10-4M～约4×10-4M。
本文使用的术语可药用载体是指可用于配制本发明奥沙利铂溶液制剂的各种溶剂。通常，载体是水、一种或多种其它适宜溶剂，或者水与一种或多种其它适宜溶剂的混合物。优选地，载体是水或者水与一种或多种适宜溶剂的混合物，更优选地，载体是水。所用的水优选是纯水，即无菌注射用水。可用于本发明的其它适宜载体(溶剂)的代表性实例包括聚亚烷基二醇，如聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇等及其混合物；乙醇，1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物(聚乙烯吡咯酮)和可药用乳糖、右旋糖(葡萄糖)、蔗糖、甘露糖、甘露醇、环糊精等或其混合物的糖溶液。
本发明奥沙利铂溶液制剂的pH通常在约2～约6的范围内，优选为约2～约5，更优选约3～约4．5。
特别令人感兴趣的奥沙利铂溶液制剂包括所附实施例中描述的那些制剂，因此，基本上在所附实施例中定义的制剂作为本发明的进一步特征而提供。
如上所述，奥沙利铂是细胞抑制性抗肿瘤剂，其适于治疗各种类型的易感癌症和肿瘤。因此，本发明也提供治疗哺乳动物癌或实体瘤的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本发明奥沙利铂溶液制剂。
本发明进一步涉及本发明奥沙利铂溶液制剂在制备治疗哺乳动物癌或实体瘤的药物中的用途。
本发明还涉及稳定奥沙利铂溶液的方法，该方法包括向所述溶液中加入有效稳定量的缓冲剂。在该方法一个优选方面中，溶液是含水(水)溶液，而缓冲剂是草酸或其碱金属盐。
本发明还涉及制备本发明奥沙利铂溶液制剂的方法，该方法包括将可药用载体、缓冲剂和奥沙利铂混合。
制备本发明奥沙利铂溶液制剂的一个优选的方法包括下列步骤：
(a)混合可药用载体与缓冲剂，优选在约40℃进行；
(b)将奥沙利铂溶解在所述混合物中，优选在约40℃进行；
(c)冷却步骤(b)得到的混合物，优选冷却至约室温，且用可药用载体补足至终体积；
(d)过滤步骤(c)得到的溶液；以及
(e)任选地，灭菌处理步骤(d)得到的产品。
应当注意，尽管上述方法可以很方便地于存在或不存在惰性气氛的条件下进行，但是，优选在惰性气氛如氮气下进行。
在制备本发明奥沙利铂溶液制剂的一个特别优选的方法中，上面步骤(d)得到的产品经过过滤或者加热(终灭菌)进行灭菌，优选加热。
本发明进一步涉及包装的药物产品，其在一可密封容器中包含本发明奥沙利铂溶液制剂。该密封容器优选是安瓿、小瓶、输液袋(小袋)或注射器。如果可密封容器是注射器，那么该注射器优选是有刻度的注射器，使得能够测量(计量)本发明奥沙利铂溶液制剂的给药，特别是能够测量(计量)直接注入输液袋的该溶液制剂的给药。
还应当注意，正如下面将要更全面地阐述的那样，上述本发明奥沙利铂溶液制剂具有超出目前已知奥沙利铂制剂的一些优点。
与冻干粉末形式的奥沙利铂不同，本发明的即用制剂的制造成本低廉且生产过程简单。
此外，本发明制剂在给药前不需要额外的配制或处理，如重配。因此，就没有机会发生如冻干产品重配时选择适宜溶剂时可能发生的差错。
也已发现，本发明制剂在制备过程中较以前已知的奥沙利铂含水制剂更为稳定，这意味着本发明制剂产生的杂质(如二水DACH铂和二水DACH铂二聚物)较以前已知的奥沙利铂含水制剂产生较少的杂质。
本发明制剂也可以通过过滤或加热(终灭菌)进行灭菌，而不会负面影响制剂的质量。
通过进一步考虑本发明说明书和权利要求书，本发明制剂的这些和其它优点将变得更为明显。
通常，本发明制剂通过本领域众所周知的常规给药途径施用于患者，患者包括但不限于哺乳动物，如人。例如，制剂可以经非肠道途径(例如，静脉内、腹膜内等)施用于患者。优选将制剂以非肠道途径给药，特别优选静脉内给药。当静脉内输注时，该制剂一般经长达5天的期间给药，优选经长达24小时的期间给药，更优选经2～24小时期间给药。
对于本领域技术人员而言，显而易见本发明奥沙利铂溶液制剂可以与其它没有药物间配伍禁忌的治疗剂和／或预防剂和／或药物一起给药。
本发明制剂中活性化合物即奥沙利铂的百分比可以改变的，由此而获得适宜的剂量。对于特定患者的给药剂量根据临床医师的判断而变化，其采用下列判据：给药途径，治疗持续时间，患者的体型、年龄和生理状况，病情严重程度，活性化合物的效力以及患者对活性化合物的反应。因此，活性化合物的有效剂量可由临床医师在考虑所有判据并采用医师为病人作出的最佳判断之后来决定。通常，本发明制剂的活性化合物施用于患者的剂量范围为约10mg／m2～约250mg／m2，更优选20mg／m2～约200mg／m2，最优选约30mg／m2～约180mg／m2。奥沙利铂优选的剂量方案包括以1～5周间隔以1～5天的周期重复给药。
下面的实施例进一步阐明本发明，但是不限制本发明。所有温度用摄氏度(℃)表示。
列于表1A和1B中的实施例1-14的制剂按照下述一般步骤制备：
分散热(40℃)的注射水(W．F．I．)，并通入过滤的氮气鼓泡约30分钟。
在保持氮气的条件下，将所需适宜量的W．F．I．转移至适宜混合容器中。将剩余的W．F．I．放置一边用于补足终体积。
在适宜容器中称量适宜缓冲剂(固体形式或优选为适宜体积摩尔浓度的含水缓冲液形式)，并转移至混合容器(用部分剩余W．F．I．清洗容器)。在保持溶液温度为40℃的同时，混合(例如，磁力搅拌器／电炉)约10分钟，或者，如果需要，直至所有固体溶解。
称量奥沙利铂至适宜容器中，并转移至混合容器中(用部分剩余热(40℃)W．F．I．清洗容器)。在保持溶液温度为40℃的同时，混合(例如，磁力搅拌器／电炉)直至所有固体溶解。
冷却溶液至室温，然后用剩余W．F．I．补足至终体积。
在真空下用0．22μm滤片过滤溶液(例如，millipore GV型，直径47mm的滤片)。
在氮气下使用充填器，如无菌0．2μm可自由使用的亲水充填器(Minisart-NML，Sartorius)将溶液装入适宜的无菌和可密封的容器中(例如，小瓶或安瓿)，可密封容器在盛装前以氮气吹扫，并在密封前用氮气吹扫顶部空间。
使用例如SAL(PD270)高压灭菌器，于121℃将溶液高压灭菌15分钟，即终灭菌。
应当注意，当上述方法优选在惰性气氛如氮气下进行时，本发明制剂也可以在没有这样一种惰性气氛时方便地完成。
表1A
注意：实施例1-7的制剂所用的可密封容器是20mL洁净玻璃安瓿。
表1B
Figure 9980327600132
注意：实施例8-14的制剂所用的可密封容器是20mL洁净玻璃安瓿。
*草酸以二水合物形式加入；表中所示的重量是所加草酸二水合物的重量。
表1C中列出的实施例15和16的制剂是按照与上述制备实施例1-14的制剂相似的方式制备的。
表1C
组分 实施例150．0002M草酸 实施例160．0004M草酸
奥沙利铂 7．500g 7．500g
注射水 1500mL 1500mL
草酸的量 37．82mg 75．64mg
注意：实施例15-16制剂所用的可密封容器是20mL洁净玻璃安瓿。
*草酸以二水合物形式加入；表中所示的重量是所加草酸二水合物的重量。
表1D中列出的实施例17的制剂是按照与上述制备实施例1-14的制剂相似的方式制备的，除了：(a)溶液在不存在氮气(即，氧气存在下)的条件下盛入可密封的容器中；(b)可密封容器在盛装溶液前不以氮气吹扫；(c)在密封容器前，顶部空间不以氮气吹扫；以及(d)可密封容器是小瓶而不是安瓿。
表1D
组分 实施例170．0002M草酸
奥沙利铂 10．000g
注射水 2000mL
草酸的量 50．43mg
注意：1000mL实施例17的溶液制剂充入5mL洁净玻璃小瓶中(每个小瓶4mL溶液)，用West Flurotec塞子密封[此后称为实施例17(a)]，剩余的1000mL实施例17溶液制剂充入5mL洁净玻璃小瓶中(每个小瓶装4mL)并用Helvoet Omniflex塞子密封[此后称为实施例17(b)]。
*草酸以二水合物形式加入；表中所示的重量是所加草酸二水合物的重量。
配制0．0005M草酸钠缓冲液
分散超过2000mL的注射水(W．F．I．)，将过滤氮气通入水中鼓泡约30分钟。
在N2下，将1800mL W．F．I．转移至2000mL Schott瓶中并保存。用剩余的(200mL)W．F．I．补足至终体积。
称量草酸钠(134．00mg)至称量瓶中，并转移至Schott瓶中(用约50mL的W．F．I．清洗)。
在磁力搅拌器／电炉上搅拌混合物直至所有固体溶解。
将溶液转移至2000mL容量瓶中，用W．F．I．补足至2000mL，然后在加塞之前用氮气吹扫顶部空间。
表1A、1B、1C和1D所列的各种其它草酸钠和草酸缓冲液按照类似于上述制备0．0005M草酸钠缓冲液的方法进行制备。
实施例18
为了比较，含水奥沙利铂制剂，如1996年3月7日公开的澳大利亚专利申请29896／95中所公开的，如下制备：
分解多于1000mL的注射水(W．F．I．)，将过滤氮气通入溶液鼓泡约30分钟。在磁力搅拌器／电炉上搅拌并加热W．F．I至40℃。
在保持N2下，将800mL W．F．I．转移至1000mL Schott瓶中。用剩余的(200mL)W．F．I．补足至终体积。
称量奥沙利铂(5．000g)至玻璃烧杯(25mL)中，并转移至Schott瓶，用约50mL的热W．F．I．清洗烧杯。
保持温度为40℃，在磁力搅拌器／电炉上搅拌混合物直至所有固体溶解。
溶液冷却至室温，然后转移至1000mL容量瓶中，并用冷(约20℃)W．F．I．补足1000mL。
使用真空管使溶液通过Millipore GV型直径47mm的滤片过滤至1000mL容量瓶中。
然后，使用无菌的1．2μm可随意使用的亲水滤片(Minisart-NML，Sartorius)将溶液盛入洗净并灭菌的20mL玻璃安瓿中。安瓿在盛装溶液前用氮气吹扫，且顶部空间在密封前用氮气吹扫。
23个安瓿不进行高压灭菌[此后称为实施例18(a)]，即它们不进行终灭菌，剩余27个安瓿[此后称为实施例18(b)]使用SAL(PD 270)高压灭菌器在121℃下高压灭菌15分钟。
稳定性研究
在下述稳定性研究中，下述色谱分析方法用于评价各种奥沙利铂溶液制剂的稳定性。
用高效液相色谱(HPLC)测定铂(IV)类、未具体指明的杂质和奥沙利铂的百分含量，HPLC使用HypersilTMC18柱，流动相含有稀释的正磷酸和乙腈。在此条件下，铂(IV)类和奥沙利铂的保留时间分别为约4．6和8．3分钟。
用HPLC测定二水DACH铂和二水DACH铂二聚物以及表4-8中未具体指明的杂质的百分含量，HPLC使用HypersilTMBDS C18柱，流动相含有磷酸缓冲液和乙腈。在此条件下，二水DACH铂和二水DACH铂二聚物的保留时间分别为约4．3和6．4分钟，而奥沙利铂以溶剂前沿洗脱。
各种含水缓冲液中的奥沙利铂
0．0005M草酸钠缓冲液(0．0670mg／mL草酸钠)中的2mg／mL奥沙利铂溶液用类似于上述实施例1-14的制备方法进行配制，分析该溶液以及在常用含水缓冲液中的各种其它奥沙利铂溶液(2mg／mL)的稳定性。将每种溶液于40℃存放(stressed)约1个月后得到的结果列于表2。
表2
这些结果证明，当溶液被存放时，奥沙利铂在各种常用的含水缓冲液如柠檬酸盐、醋酸盐、tris、甘氨酸和磷酸盐缓冲液中不稳定。但是发现，当使用缓冲剂如草酸或其碱金属盐如草酸钠时，可以得到稳定的奥沙利铂水溶液。
草酸缓冲液中的高压灭菌的奥沙利铂溶液
按照类似于上述实施例1-14的制备方法配制在0．01M草酸钠缓冲液(1．340mg／mL草酸钠)中的2mg／mL奥沙利铂溶液，溶液pH约为4。该溶液在0、1、2和3高压灭菌循环(每一循环在121℃下持续15分钟)后的稳定性结果总结于表3。
表3
高压灭菌循环编号 分析(mg／mL) 二水DACH铂(％w／w) 二水DACH铂二聚物(％w／w) 铂(IV)类(％w／w ) 总杂质(％w／w )
0 2．03 ND＜0．01 ND＜0．01 0．02 0．02
1(15分／121℃) 1．96 ND＜0．01 ND＜0．01 0．06 0．05
2(30分／121℃) 2．01 ND＜0．01 ND＜0．01 0．09 0．10
3(45分／121℃) 1．97 ND＜0．01 ND＜0．01 0．12 0．15
ND=未检测到
用类似于上述实施例1-16中的制备方法，在有氧和无氧条件下配制奥沙利铂在0．0002M草酸缓冲液中的5mg／ml溶液和奥沙利铂在0．0004M草酸缓冲液中的5mg／mL溶液。这些溶液在0、1、2和3高压灭菌循环(每一循环于121℃持续15分钟)之后以及在121℃下3个15分钟高压灭菌循环和121℃下持续75分钟的第4高压灭菌循环(总共120分钟)之后的稳定性结果总结于表3A。
表3A
ND=未检测
T=痕量
上述结果证明本发明奥沙利铂溶液制剂可在对制剂质量无负面影响时终灭菌。
实施例1-17制剂的稳定性研究
实施例1-14的奥沙利铂溶液制剂于40℃下贮存达6个月，其稳定性研究结果总结于表4和5中。
表4
表5
表5(续)
Figure 9980327600202
ND=未检测到
实施例15和16的奥沙利铂溶液制剂，于25℃／60％相对湿度(RH)和40℃／75％相对湿度(RH)贮存达9个月，其稳定性研究结果总结于表6。
表6
表6(续)
Figure 9980327600212
ND=未检测到
实施例17(a)和17(b)的奥沙利铂溶液制剂，于25℃／60％相对湿度(RH)和40℃／75％相对湿度(RH)贮存达1个月，其稳定性研究结果总结于表7。
表7
Figure 9980327600221
ND=未检测到
这些稳定性研究结果证明，本发明溶液制剂中的缓冲剂如草酸钠和草酸对于控制杂质如二水DACH铂和二水DACH铂二聚物的量是极为有效的。
对比实施例18的稳定性
实施例18(b)未缓冲的奥沙利铂溶液制剂于40℃贮存1个月，其稳定性研究结果总结于表8。
表8
在40℃的时间 测得的pH 二水DACH铂(％w／w) 二水DACH铂二聚物(％w／w) 未具体说明的杂质(％w／w)
最初 5．47 0．27 0．16 0．04
1月 5．27 0．23 0．16 0．14
另外，按照类似于实施例18(a)中描述的方法制备三批分离的无菌制备的(即，在无菌条件下制备，而不是高压灭菌)溶液产品(2mg／mL奥沙利铂纯水溶液)，这几批产品于室温贮存约15个月。稳定性研究结果总结于表9。
表9
批号 温度 二水DACH铂(％w／w) 二水DACH铂二聚物(％w／w)
A 室温 0．34 0．29
B 室温 0．36 0．28
C 室温 0．38 0．29

Claims (30)

1．稳定的奥沙利铂溶液制剂，含有奥沙利铂、有效稳定量的缓冲剂和可药用载体。
2．权利要求1所述的制剂，其中可药用载体是水，缓冲剂是草酸或其碱金属盐。
3．权利要求2所述的制剂，其中缓冲剂是草酸或草酸钠。
4．权利要求3所述的制剂，其中缓冲剂是草酸。
5．权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中以摩尔浓度表示的缓冲剂的含量范围为
(a)约5×10-5M～约1×10-2M，
(b)约5×10-5M～约5×10-3M，
(c)约5×10-5M～约2×10-3M，
(d)约1×10-4M～约2×10-3M，或
(e)约1×10-4M～约5×10-4M。
6．权利要求5所述的制剂，其中以摩尔浓度表示的缓冲剂的含量范围为约1×10-4M～约5×10-4M。
7．权利要求6所述的制剂，其中以摩尔浓度表示的缓冲剂的量为约2×10-4M。
8．权利要求6所述的制剂，其中以摩尔浓度表示的缓冲剂的量为约4×10-4M。
9．权利要求1-8中任一项所述的制剂，其中奥沙利铂的量为约1～约7mg／mL。
10．权利要求1-8中任一项所述的制剂，其中奥沙利铂的量为约1～约5mg／mL。
11．权利要求1-8中任一项所述的制剂，其中奥沙利铂的量为约2～约5mg／mL。
12．权利要求1-8中任一项所述的制剂，其中奥沙利铂的量为5mg／mL。
13．权利要求4所述的制剂，其中奥沙利铂的量为约5mg／mL，用摩尔浓度表示的缓冲剂的量为约2×10-4M。
14．权利要求4所述的制剂，其中奥沙利铂的量为约5mg／mL，用摩尔浓度表示的缓冲剂的量为约4×10-4M。
15．用于药物中的权利要求1-14任一项所述的制剂。
16．奥沙利铂在制备用于治疗肿瘤的权利要求1-14任一项所述的制剂中的用途。
17．奥沙利铂在制备用于治疗实体瘤的权利要求1-14任一项所述的制剂中的用途。
18．治疗哺乳动物癌症的方法，其包括将有效量的权利要求1-14中任一项所述的制剂施用于所述哺乳动物。
19．治疗哺乳动物实体瘤的方法，其包括将有效量的权利要求1-14中任一项所述的制剂施用于所述哺乳动物。
20．稳定奥沙利铂溶液的方法，其包括向所述溶液中加入有效稳定量的缓冲剂。
21．权利要求20所述的方法，其中所述溶液是含水溶液，缓冲剂是草酸或其碱金属盐。
22．制备权利要求1-14中任一项所述制剂的方法，其包括将可药用载体、缓冲剂和奥沙利铂进行混合。
23．制备权利要求1-14中任一项所述制剂的方法，其包括下列步骤：
(a)混合可药用载体和缓冲剂；
(b)将奥沙利铂溶解于所述混合物中；
(c)将步骤(b)得到的混合物冷却至室温，并用可药用载体补足至终体积；
(d)过滤步骤(c)得到的溶液；以及
(e)任选地将步骤(d)得到的产品灭菌。
24．权利要求23所述的方法，其中该方法是在惰性气氛下进行的。
25．权利要求23所述的方法，其中步骤(d)得到的产品通过加热灭菌。
26．一种包装的药物产品，其在可密封容器中含有权利要求1-14中任一项所述的制剂。
27．权利要求26所述包装的药物产品，其中容器是安瓿、小瓶、输液袋或注射器。
28．权利要求27所述包装的药物产品，其中容器是带刻度的注射器。
29．权利要求1-14中任一项所述制剂的定量给药的方法，其包括将所述制剂由带刻度的注射器给药。
30．基本上如前所描述的发明。
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