CN101062049A - 一种替尼泊苷的药用组合物、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替尼泊苷的药物组合物，包含治疗有效量的替尼泊苷、吐温类表面活性剂、助溶剂和无机盐，其中助溶剂为N，N－二甲基乙酰胺和聚乙二醇的混合物，无机盐为氯化钠、氯化钾、硫酸盐、亚硫酸盐的一种或多种。该组合物可以是注射液，也可以是冻干粉针。加入吐温、助溶剂的同时，再加入无机盐可以提高替尼泊苷的溶解度。本发明还公开了制备该药物组合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种替尼泊苷的药用组合物，该组合物的制备方法及其用途。
背景技术
替尼泊苷为周期特异性细胞毒药物，抑制拓扑异构酶II，引起DNA断裂，阻断有丝分裂于细胞周期S期和G2期。对实验性鼠肿瘤，替尼泊苷在其体内具有较广谱的抗肿瘤活性；在临床上，替尼泊苷主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，中枢神经系统恶性肿瘤如神经母细胞瘤，胶质瘤和星形细胞瘤及转移瘤，膀胱癌及神经母细胞瘤等的治疗。
然而，替尼泊苷在水中溶解度极低，因此在制备成制剂时存在一定困难。例如，目前上市的替尼泊苷注射液，是50mg替尼泊苷溶解于5ml有机溶剂：N，N-二甲基乙酰胺、苯甲醇、聚氧乙基化蓖麻油、马来酸和乙醇，该注射液含有聚氧乙基化蓖麻油，由于聚氧乙基化蓖麻油能引起严重地过敏反应，因此替尼泊苷注射液说明书中明确注明“已有报道使用本品期间或用药后可发生过敏样的反应，主要表现为寒战、发热、心动过速、支气管痉挛呼吸困难以及低血压，他们可能是由于溶媒中的Cremophor EL组分或是由于替尼泊苷本身”。
为解决替尼泊苷的溶解度问题，已有多篇文献报道了将其制成由缓释微球和溶媒组成的抗癌缓释注射剂等制剂，然而，以上制剂存在着制备工艺复杂、成本高等缺点。因此，需要一种操作简单、溶解度提高、稳定性好且能降低临床过敏反应的的替尼泊苷新制剂。
发明内容
本发明的发明人意外地发现，在制剂中加入吐温、N，N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇中的同时，再加入无机盐，可以显著地提高替尼泊苷在水中的溶解度，形成澄清、性质稳定的组合物。所制备的组合物，在室温条件下能保持澄清8小时以上，可以直接加入葡萄糖注射液、生理盐水即可使用，简化了操作。
本发明提供了一种含有替尼泊苷的药物组合物，包含治疗有效量的替尼泊苷、吐温类表面活性剂、助溶剂N，N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇、无机盐。
在本发明的药物组合物中，吐温类表面活性剂选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种，优选吐温-80。
在本发明的药物组合物中，助溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇的混合物，N，N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇的重量比为1∶2-10，优选为1∶2-5，其中的聚乙二醇的平均分子量为200～10000，优选PEG200、PEG400、PEG800。
在本发明的药物组合物中，无机盐选自氯化钠、氯化钾、硫酸盐、亚硫酸盐的一种或多种，其中硫酸盐优选硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钠、硫酸氢钾，亚硫酸盐优选亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾。
在本发明的药物组合物中，替尼泊苷与吐温类表面活性剂、助溶剂、无机盐的重量比为1∶5-80∶1-30∶2-200，优选为1∶10-50∶3-20∶5-150，最优选为1∶15-30∶6-15∶10-80。
本发明的药物组合物可以注射给药，例如可以是注射液或进一步制备成注射用冻干粉针的剂型。在本发明的注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中替尼泊苷的浓度为1mg～50mg/ml，优选为5mg～20mg/ml，吐温类表面活性剂的浓度为30mg～500mg/ml，优选为100mg～200mg/ml，助溶剂的浓度为5mg～300mg/ml，优选为20mg～100mg/ml，无机盐的浓度为5mg～800mg/ml，优选为50mg～500mg/ml
本发明的药物组合物还可以包括用于注射液或注射用冻干粉针的其它常规的辅剂。这些常规的辅剂包括但不限于冷冻干燥赋型剂，防腐剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂。其中赋型剂可选自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、水解明胶、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种；优选为甘露醇或葡萄糖。防腐剂可以选自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一种或几种。稳定剂可以选自但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、盐酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠中的一种或几种。PH调节剂包括但不限于盐酸、马来酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸胺、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-已二胺、碳酸钠、酒石酸钠钾、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。
优选地，本发明的药物组合物的pH在8以下的范围，优选为pH为3-6，PH调节剂包括但不限于马来酸、枸橼酸、酒石酸、盐酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸中的一种或几种，优选为马来酸、枸橼酸。
在本发明的药物组合物中，替尼泊苷的用量没有特别的限制，可以是在注射液中通常使用的任何剂量。“治疗有效量”是指替尼泊苷达到治疗效果的通常用量，医生可以根据患者的病情以及其他方面的情况作出适当的调整。一般地，本发明的组合物中替尼泊苷的含量为1-50mg/ml。
本发明的替尼泊苷的药用组合物可以是澄明的可注射的水溶液形式，或为注射用冻干粉针的形式。可以用注射用水、5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液直接溶解冻干粉针，得到澄明的注射液。
本发明的替尼泊苷组合物具有以下特点：
不需要专用溶媒，便于临床使用，刺激性小，同时由于不含有聚氧乙基代蓖麻油(CremophorEL*)，避免或极大降低了临床使用中的过敏反应。
粉针剂为干燥固体块状物或粉末，能防止替尼泊苷在溶液中氧化、水解等因素的影响，增加制品储存过程中的稳定性，极大的延长制剂的有效期。
因粉针剂以固体状态存在，便于运输。
该粉针剂制备工艺简单，质量控制简便，产品稳定性好，便于工业化生产。
本发明中内容物的最低共熔点高，在-40℃的温度下预冻即可，外观较好。该粉针剂所含水分可达1％以下，一般控制在5％以内即可。
按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液应澄清，不深于1号浊度标准液。
本发明的替尼泊苷注射液或注射用冻干粉针适合于肌肉注射、静脉注射。
另一方面，本发明提供了一种改善替尼泊苷溶解度的方法，包括将替尼泊苷和吐温类表面活性剂、助溶剂、无机盐混合、搅拌的步骤。该方法还可进一步包括将以上混合物制备成注射液的步骤，具体包括在上述混合物中加入水性溶媒(水溶液、甘露醇水溶液、或含有其他任意辅剂的水溶液)，混合后加入活性炭搅拌，经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装。所述注射液中吐温类表面活性剂的浓度为30mg～500mg/ml，助溶剂的浓度为5mg～300mg/ml。另外该方法还可以再进一步包括将上述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤，其中的冷冻干燥采用药剂领域中冷冻干燥注射剂的常规冻干技术，本领域技术人员根据现有技术以及教科书中的技术教导不需要创造性劳动即可以完成。
在一优选的实施方式中，所述方法包括将替尼泊苷和助溶剂、增溶剂搅拌，再加入无机盐、水性溶媒搅拌成澄清溶液的步骤。
在其中一优选的实施方式中，替尼泊苷与吐温类表面活性剂、助溶剂的重量比为1∶5-80∶1-30∶2-200，优选为1∶10-50∶3-20∶5-150，最优选为1∶15-30∶6-15∶10-80。
本发明的第三个方面是将本发明的替尼泊苷组合物用于治疗恶性淋巴瘤、何杰金氏病、急性或淋巴细胞性白血病、颅内恶性肿瘤(包括胶质母细胞瘤、空管膜瘤、星形细胞瘤)、膀胱癌、神经母细胞瘤和儿童的其他实体瘤。
本发明的各种改进和变化对本领域技术人员是显而易见的，并不违背本发明的精神和范围。以下具体优选实施方式描述了本发明，但应理解要求保护的本发明不应限制于以下具体实施方案。对于所属技术领域的技术人员来讲，是明显的实施本发明所述方式的各种改进均被本发明覆盖。
具体实施方式
实施例1
替尼泊苷 50mg
吐温-80 1200mg
N，N-二甲基乙酰胺 200mg
聚乙二醇200 450mg
氯化钠 800mg
甘露醇 800mg
注射用水 至9ml
将替尼泊苷溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，然后和吐温80、聚乙二醇200混合、搅拌，加入氯化钠和甘露醇水溶液，混合，用马来酸调pH为5，溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中。按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。
实施例2
替尼泊苷 50mg
吐温-80 1600mg
聚乙二醇400 350mg
N，N-二甲基乙酰胺 150mg
硫酸钠 500mg
甘露醇 900mg
注射用水 至10ml
将替尼泊苷溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，然后和吐温80、聚乙二醇400混合、搅拌，加入氯化钠和甘露醇水溶液，混合，用马来酸调pH为5，溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中。按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。
实施例3：
替尼泊苷 50mg
聚乙二醇400 500mg
吐温-80 1300mg
N，N-二甲基乙酰胺 100mg
氯化钾 700mg
甘露醇 900mg
注射用水 至10ml
按实施例1的方法制备替尼泊苷注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。
实施例4
替尼泊苷 50mg
吐温-80 800mg
聚乙二醇400 500mg
N，N-二甲基乙酰胺 300mg
硫酸氢钠 600mg
甘露醇 700mg
注射用水 至8ml
按实施例1的方法制备替尼泊苷注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。
实施例5
替尼泊苷 50mg
聚乙二醇400 350mg
吐温-80 1600mg
N，N-二甲基乙酰胺 200mg
亚硫酸氢钠 500mg
甘露醇 800mg
注射用水 至9ml
按实施例1的方法制备替尼泊苷注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。
实施例6
替尼泊苷 125mg
聚乙二醇400 600mg
吐温-80 1600mg
N，N-二甲基乙酰胺 150mg
亚硫酸氢钾 400mg
甘露醇 1200mg
注射用水 至10ml
按实施例1的方法制备替尼泊苷注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。
实施例7
替尼泊苷 50mg
聚乙二醇400 500mg
吐温-80 1100mg
N，N-二甲基乙酰胺 400mg
硫酸钾 800mg
甘露醇 900mg
注射用水 至10ml
按实施例1的方法制备替尼泊苷注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。
实施例8
替尼泊苷 50mg
N，N-二甲基乙酰胺 300mg
聚乙二醇400 200mg
吐温-80 2200mg
硫酸氢钾 600mg
甘露醇 1200mg
注射用水 至12ml
按实施例1的方法制备替尼泊苷注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。
将实施例1至8制得的溶液按以下进行冷冻干燥：
预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可以进行升华干燥；
升华干燥：升华干燥温度控制在-12℃以下；
再干燥：再干燥阶段最高温度控制在35℃，干燥失重应符合规定；
干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得。
冷冻干燥产品再加入3～15ml注射用水溶解，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。溶液室温放置8小时后，仍保持澄清状态。
对照例1
仅加N，N-二甲基乙酰胺的处方：
替尼泊苷 50mg
N，N-二甲基乙酰胺 800mg
注射用水 6ml
替尼泊苷能溶解在N，N-二甲基乙酰胺中，但加入注射用水后，溶液在1小时内变混浊，冷冻前无法形成澄明溶液，冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。
对照例2
仅加吐温的处方：
替尼泊苷 50mg
吐温-80 1500mg
注射用水 至6ml
替尼泊苷能溶解在吐温-80中，但加入注射用水后，溶液在1小时内变混浊，冷冻前无法形成澄明溶液，冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。
对照例3
仅加聚乙二醇的处方：
替尼泊苷 50mg
聚乙二醇400 1000mg
注射用水 8ml
替尼泊苷能溶解在聚乙二醇中，但加入注射用水后，溶液在1小时内变混浊，冷冻前无法形成澄明溶液，冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。
对照例4
仅加吐温、聚乙二醇和N，N-二甲基乙酰胺的处方：
替尼泊苷 50mg
吐温-80 1000mg
聚乙二醇400 400mg
N，N-二甲基乙酰胺 200mg
注射用水 10ml
将替尼泊苷溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，然后加入吐温-80和聚乙二醇400，混匀，加入注射用水后，溶液在1小时内变混浊，冷冻前无法形成澄明溶液，冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。
由此可以看出，加入吐温、助溶剂的同时，再加入无机盐可明显改善替尼泊苷溶液的稳定性和澄清度，而单加N，N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇、吐温或者同时加入N，N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇和吐温均不能明显改善替尼泊苷水溶液的稳定性和澄清度。
实施例18
加速条件下稳定性实验
另外，按照实施例1-8的方法制得的冻干产物具有本发明的冻干组合物所需的特性。将各样品在加速实验条件下存放6个月，测定含量、有关物质等指标的变化，结果含量均在98～102％之间，有关物质小于1％，符合要求。表明所得冻干制品稳定，有效期可预测至2年。
实施例19刺激性研究
将按照实施例1-8的方法制得的冻干产物进行动物血管的刺激性。方法是取健康、耳缘无损伤家兔6只，按体重随机分为两组，即注射用替尼泊苷试验组和氯化钠注射液对照组。以临床成人拟用剂量为依据设计家兔给药剂量，从家兔左侧耳缘静脉缓慢推注给药，对照组给予等容积氯化钠注射液，连续给予5天。试验结果表明，与氯化钠注射液组相比，静脉推注给予注射用替尼泊苷，给药期间及末次给药24小时后，肉眼观察未见血管及周围组织红肿，组织切片检查可见兔耳静脉结构清晰，个别血管扩张明显，管壁厚薄均匀，内壁平滑，管周无炎性渗出物。表明实验条件下注射用替尼泊苷对家兔耳缘静脉无明显刺激作用。
Claims (22)
1.一种替尼泊苷药物组合物，包含治疗有效量的替尼泊苷、吐温类表面活性剂、助溶剂以及无机盐。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述吐温类表面活性剂选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述吐温类表面活性剂选自吐温-80。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中所述助溶剂为N，N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇的混合物。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中所述无机盐为氯化钠、氯化钾、硫酸盐、亚硫酸盐的一种或多种。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述硫酸盐为硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钠、硫酸氢钾。
7.根据权利要求5的药物组合物，其中所述亚硫酸盐为亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾。
8.根据权利要求4的药物组合物，N，N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇的重量比为1∶2-10。
9.根据权利要求4的药物组合物，N，N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇的重量比为1∶2-5。
10.根据权利要求4的药物组合物，其中的聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇800或其混合物。
11.根据权利要求4的药物组合物，其中的聚乙二醇为聚乙二醇400。
12.根据权利要求1的药物组合物，其中在所述药物组合物中替尼泊苷与吐温类表面活性剂、助溶剂、无机盐的重量比为1∶5-80∶1-30∶2-200。
13.根据权利要求1的药物组合物，其中在所述药物组合物中替尼泊苷与吐温类表面活性剂、助溶剂、无机盐的重量比为1∶10-50∶3-20∶5-150。
14.根据权利要求1的药物组合物，其中在所述药物组合物中替尼泊苷与吐温类表面活性剂、助溶剂、无机盐的重量比为1∶15-30∶6-15∶10-80。
15.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物为注射液或冻干粉针剂。
16.根据权利要求15的药物组合物，组合物中还进一步包括药学上可接受的注射剂辅剂。
17.以上任一项权利要求所述的药物组合物在制备治疗癌症中的用途。
18.根据权利要求17的用途，其中所述癌症选自恶性淋巴瘤、何杰金氏病、急性或淋巴细胞性白血病、颅内恶性肿瘤(包括胶质母细胞瘤、空管膜瘤、星形细胞瘤)、膀胱癌、神经母细胞瘤和儿童的其他实体瘤。
19.权利要求1～16中任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，包括将替尼泊苷与助溶剂、吐温类表面活性剂混合搅拌的步骤。
20.根据权利要求19的制备方法，其中包括将替尼泊苷与助溶剂、吐温类表面活性剂、无机盐混合搅拌的步骤。
21.根据权利要求19的制备方法，其中还进一步包括加入溶媒，加入活性炭、过滤、除菌的步骤。
22.根据权利要求21的制备方法，还进一步包括将所述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤。
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