CN1568994A - 靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂及制备方法、用途 - Google Patents

靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂及制备方法、用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂。它由重量比的主要原料：活性原料羟基喜树碱1～5，载体豆磷脂1～10，表面活性剂泊洛沙姆或吐温－80或司盘－65 1～20，冻干辅料2～20组成。将羟基喜树碱和豆磷脂置于容器中，加入有机溶剂，水浴中加热溶解；然后用减压蒸发，蒸去溶剂；在通氮气条件下加入表面活性剂，高速搅拌；对搅拌后的溶液进行超声波处理，加入甘露醇水溶液，进行冻干成品。本纳米粉针剂具有极好的靶向性，它在各主要脏器的组织药物浓度明显高于普通的粉针剂，其中肝脏药物浓度为普通的粉针剂的37.66倍(15分钟)、23.04倍(60分钟)和14.65倍(120分钟)。该纳米粉针剂具有显著蓄积的靶组织或器官。本制备方法简单，易实现，药品的包封率可高达98.73％。

Description

靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂及制备方法、用途
技术领域
本发明属于羟基喜树药物制剂，具体涉及具有靶向性的羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂及制备方法。
背景技术
10-羟基喜树碱于上世纪80年代应用临床，对腹水型肝癌、头颈部肿瘤、胃癌和膀胱癌有一定疗效。但是由于它为水不溶、脂难溶性药物，需要氢氧化钠使其内酯环打开成盐后溶解制成普通制剂。然而HCPT开环结构的抗癌活性低，且成盐后再人体内存留时间短，并难于通过生物膜进入组织和细胞，因而限制其疗效。
羟基喜树硷属于细胞毒类药物，它在杀死癌细胞的同时，对正常细胞有明显的影响，其临床副作用主要表现为抑制造血系统等。
目前临床上用于治疗肝癌、肺癌的药物，绝大多数的毒副作用较强。其主要原因是因为这些药物在体内的分布没有选择性，除了对癌变的细胞有杀灭作用之外，对正常细胞的代谢也同样有影响，其结果是产生不必要副作用。使患者的治疗难以继续进行，导致癌症病人生存质量下降，死亡率增加。
目前国内已有的制备羟基喜树碱纳米的方法存在使肝脏铁化，污染环境、包封率低等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂及其制备方法、用途。
本发明的靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂由重量比的主要原料：活性原料羟基喜树碱1～5，载体豆磷脂1～10，表面活性剂泊洛沙姆或吐温-80或司盘-65 1～20，冻干辅料2～20组成。
本发明的制备方法为：
(1)将羟基喜树碱和豆磷脂用溶剂丙酮或三氯甲烷或乙醇溶解；
(2)将步骤(1)的溶液减压蒸发，蒸去溶剂；
(3)在通氮气条件下将表面活性剂泊洛沙姆或吐温-80或司盘-65的水溶液加入到步骤(2)的混合物中，高速搅拌；
(4)超声波处理步骤(3)的溶液1～10分钟；
(5)将冻干辅料的水溶液加入到步骤(4)的溶液中；
(6)将步骤(5)的溶液进行冻干。
它是将主要原料：活性原料羟基喜树碱1～5，载体豆磷脂1～10，表面活性剂泊洛沙姆或吐温-80或司盘-65 1～20，冻干辅料2～20组成而制备的50～800nm的羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂靶向性的用于治疗肝癌。
本纳米粉针剂具有极好的靶向性，实验表明该纳米粉针剂在各主要脏器的组织药物浓度明显高于普通的粉针剂，其中肝脏药物浓度为普通的粉针剂的37.66倍(15分钟)、23.04倍(60分钟)和14.65倍(120分钟)，在肾脏和脾脏药物浓度也是同时间普通的粉针剂的十倍以上。该纳米粉针剂给药物后在肝脏组织中可较长时间保质高浓度，显示出显著蓄积的靶组织或器官。本制备方法简单，易实现，药品的包封率可高达98.73％。
附图说明
附图本发明制备方法流程图
具体实施方式
实施例1
主要原料：活性原料羟基喜树碱100mg；豆磷脂100mg；表面活性剂泊洛沙姆100mg或吐温-80 200mg或司盘-65 200mg；甘露醇200mg
将羟基喜树碱和豆磷脂置于500ml容器中，加入丙酮100ml或三氯甲烷100ml或无水乙醇100ml，在50～60℃的水浴中加热溶解；然后用减压蒸发，在温度为40～60℃条件下，蒸去溶剂；在通氮气条件下加入表面活性剂1％的罗沙姆的水溶液或吐温-80水溶液或司盘-65水溶液，在30～50℃温度条件下高速搅拌20分钟，停止通氮气；对搅拌后的溶液进行超声波处理1～10分钟，加入甘露醇水溶液至500ml，分装于西林瓶中，每瓶2ml，冻干的成品。
实施例2
主要原料：活性原料羟基喜树碱250mg；豆磷脂500mg；表面活性剂泊洛沙姆500mg或吐温-80 600mg或司盘-65 600mg；甘露醇1000mg
将羟基喜树碱和豆磷脂置于500ml容器中，加入丙酮150ml或三氯甲烷150ml或无水乙醇150ml，在50～60℃的水浴中加热溶解；然后用减压蒸发，在温度为40～60℃条件下，蒸去溶剂；在通氮气条件下加入表面活性剂1％的罗沙姆的水溶液或吐温-80水溶液或司盘-65水溶液，在30～50℃温度条件下高速搅拌30分钟，停止通氮气；对搅拌后的溶液进行超声波处理1～10分钟，加入甘露醇水溶液至500ml，分装于西林瓶中，每瓶2ml，冻干的成品。
实施例3
主要原料：活性原料羟基喜树碱200mg；豆磷脂700mg；表面活性剂泊洛沙姆500mg或吐温-80 600mg或司盘-65 600mg；甘露醇1500mg
将羟基喜树碱和豆磷脂置于500ml容器中，加入丙酮150ml或三氯甲烷150ml或无水乙醇150ml，在50～60℃的水浴中加热溶解；然后用减压蒸发，在温度为40～60℃条件下，蒸去溶剂；在通氮气条件下加入表面活性剂1％的罗沙姆的水溶液或吐温-80水溶液或司盘-65水溶液，在30～50℃温度条件下高速搅拌30分钟，停止通氮气；对搅拌后的溶液进行超声波处理1～10分钟，加入甘露醇水溶液至500ml，分装于西林瓶中，每瓶2ml，冻干的成品。
实施例4
主要原料：活性原料羟基喜树碱500mg；豆磷脂1000mg；表面活性剂泊洛沙姆2000mg或吐温-80 2000mg或司盘-65 2000mg；甘露醇2000mg
将羟基喜树碱和豆磷脂置于1000ml容器中，加入丙酮300ml或三氯甲烷300ml或无水乙醇300ml，在50～60℃的水浴中加热溶解；然后用减压蒸发，在温度为40～60℃条件下，蒸去溶剂；在通氮气条件下加入表面活性剂1％的罗沙姆的水溶液或吐温-80水溶液或司盘-65水溶液，在30～50℃温度条件下高速搅拌50分钟，停止通氮气；对搅拌后的溶液进行超声波处理1～10分钟，加入甘露醇水溶液至1000ml，分装于西林瓶中，每瓶2ml，冻干的成品。
对上述工艺制备的药品做质量检测：
含量测定：取羟基喜树碱纳米冻干粉，用流动相(甲醇∶水＝6∶4)溶解并定容至100ml，脱气，取20ml注入HPLC中，记录色谱图，以对照品溶液作为外标，按外标法，以峰面积计算，得样品中羟基喜树基的含量为标示样的97.8％、98.6％、98.0％、98.2％。
包封率测量：取样品一只加水12ml溶解，将溶液液移至离心管中，在4℃40000转/分离心1小时，将上清液倒入25ml容量瓶中，用甲醇定容，取20μl进样，记录色谱图，按中国药典方法计算包封率为：98.2％、98.73％、98.5％、98.3％。
粒径大小测定：取样品一只，加水10ml溶解，12000转/分离心10分钟，倒掉上清液再加入新鲜水，重新分散，经1％磷乌酸负染色法做透析电解观察，测得样品平均粒径为318nm。
将上述制备的药品纳米粒径为50～800nm，进行如下实验：
1、基喜树碱纳米粉针在动物体内的代谢分布：
选择2.5～3.0kg的日本大耳兔18只，随机分为6组，每组3只，分别进入纳米针和冻干针剂型各自3个剂量组(2.5、5.0、7.5mg/kg)。每只兔子均在实验前禁食12小时，称重后分别根据所在组剂量换算给药量，单剂量一侧耳缘静脉推注，并按规定时间于另一及静脉取血，将血浆样本进行处理，测定结果，代入相应标准曲线的回归方程计算血药浓度，数据见表1；
表1
剂量(mg/kg)                                时间(min)
                 2        5        10      15      20      30      45      60      90     120    240    480  720  1440  2160
纳2.5Mean        3274.82  1556.45  739.89  578.56  481.43  278.98  219.76  139.05  92.60  61.13  40.25  0    0    0     0
米  SD       1402.11    669.99     33.00     51.86     88.93     45.48     105.02   54.72    19.28    9.50    11.46
粉5.0Mean    5761.57    3477.35    1326.65   946.36    818.66    645.05    459.29   255.34   145.24   65.51   36.22  0      0      0      0
    SD       627.31     129.22     70.34     156.20    163.88    213.55    35.09    14.12    35.29    12.12   7.59
针7.5Mean    5620.92    3488.78    1876.61   1460.22   1093.42   849.87    543.76   356.66   245.84   144.36  60.14  37.38  27.85  28.39  31.37
    SD       768.566    570.77     329.54    181.56    185.27    185.76    1300.00  43.86    9.01     33.39   15.66  13.66  20.89  15.29  35.47
普2.5Mean    10533.13   5587.42    2625.25   1582.84   1093.24   539.33    271.94   148.80   73.37    54.82   26.97  0      0      0      0
通  SD       5293.28    2131.36    971.37    710.07    396.05    156.37    75.35    49.17    26.99    29.83   22.75
粉5.0Mean    17473.22   11508.48   7210.40   5919.26   3617.44   1764.04   890.99   427.20   172.03   95.35   29.40  0      0      0      0
    SD       3003.63    3450.35    1876.85   679.66    345.11    308.93    46.36    79.14    29.20    36.18   9.84
针7.5Mean    16938.35   8364.59    5918.58   5147.75   4533.79   2579.43   1053.54  602.85   194.56   87.75   21.46  29.83  31.00  0      0
    SD       5357.53    1997.32    271.78    808.45    779.84    1167.00   170.44   93.37    8.75     22.59   9.89   11.83  34.84
上述数据显示，纳米针与冻干针在各自高、中、低三个剂量下，一方面药-时曲线的位置随给药剂量的增加而抬高，另一方面三条曲线变化的趋势是一致的，提示在一定范围内增加给药剂量未明显改变药物的体内过程。
经静脉推注给予相同剂量的药物，冻干粉针在初始阶段的血药浓度明显高于纳米粉针，冻干粉针的Cmax是同剂量纳米针的3倍。表明纳米粉针比冻干针更快、更多的分布到组织器官内。
药代动力学参数：将所得各组药物浓度-时间数据输入3p97药代动力学计算程序，首先根据主数据计算结果选择最佳方式模型和权重，然后对全部数据作批处理计算，确定药代动力学参数。综合分析比较后，认为普通粉针剂以二室模型和I/C2权重计算的药时曲线拟合较好，而纳米粉针剂以三室模型和I/C2权重计算的药时曲线拟合最佳。药代动力学参数见表2：
表2
                           普通粉针剂                                纳米粉针
参数          2.5mg/kg      5.0mg/kg      7.5mg/kg      2.5mg/kg     5.0mg/kg    7.5mg/kg
Cmax(g/ml)    10.53±5.29   17.47±3.00   16.94±5.36   3.27±1.40   5.76±0.63  5.62±0.77
A(g/ml)           10.28±2.74      16.11±3.64     9.72±2.88      1.43±0.75      3.59±5.05      1.78±0.85
a(l/min)           0.152±0.048     0.089±0.010    0.078±0.024    0.095±0.045   0.112±0.143     0.054±0.009  B(ug/ml)
0.58±0.22        1.40±0.47       2.73±2.90      0.31±0.16      0.75±0.38      0.67±0.21
β(l/min)          0.021±0.006     0.022±0.006    0.025±0.014    0.013±0.007    0.018±0.007    0.013±0.005
V(e)(l/kg)         0.239±0.054     0.295±0.061    0.613±0.098    0.437±0.434    0.513±0.105     0.785±0.141
T1/2a            4.823±1.315     7.886±0.959    9.704±3.666    8.536±4.073    17.578±14.564   12.960±1.892
T1/2β                       33.874±8.262    32.386±10.299  39.512±30.359  66.421±37.874   43.114±21.133   57.390±17.254
AUC(min.ug/ml)     100.06±34.54    241.69±29.72   222.87±9.67    50.65±12.47     81.93±12.31     106.91±9.52
CL(s)L/(kg.min)     0.027±0.010     0.021±0.002    0.034±0.002    0.052±0.014     0.062±0.009     0.071±0.006
K10(l/min)        0.112±0.019     0.072±0.009    0.056±0.011    0.205±0.162     0.122±0.016     0.091±0.014
K21(l/min)        0.030±0.013     0.028±0.008    0.036±0.026    0.18±0.033      0.415±0.607     0.138±0.070
K12(l/min)        0.032±0.022     0.012±0.002    0.010±0.006    0.226±0.199     0.089±0.082     0.164±0.140
K13(l/min)                                                         0.111±0.084     0.049±0.060     0.041±0.009
K31(l/min)                                                         0.022±0.011     0.028±0.018     0.022±0.007
由上表可知纳米组消除半衰期较普通粉针剂延长，说明纳米针在体内存留时间更长。
药物靶向性试验，即羟基喜树碱纳米粉针剂与普通冻干粉针剂在小鼠主要组织分布情况比较：
6组小鼠，3组给纳米粉针，3组给予等剂量的普通冻干粉针。小鼠按10mg.kg-1剂量尾静脉注射给予羟基喜树碱后，15分钟、60分钟、129分钟两种剂型药物在组织分布试验见表3。其中心肌组织只有纳米针15分钟组可测到极低的药物浓度，其他时间点均未检出。
表3
组别    组织    时间    平均含量(ng/ml)  标准差       95％CI for Mean      最小值    最大值
                分钟                                低结合率    高结合率
普      肝脏    15      1693.41          1368.93    427.36      2959.47    316.08    3557.47
                60      2282.97          2048.06    -260.04     4825.98    332.71    5626.78
                120     2985.07          5077.01    1710.38     7680.53    117.11    14119.44
通      肺      15      143.55           58.93      89.05       198.05     85.58     222.59
                60      124.96           57.07      72.17       177.74     86.89     229.23
粉              120     189.66           119.04     79.56       299.76     87.30     351.3
针  胃  15      284.47      199.27     37.04      531.9      57.98     604.75
        60      373.79      474.62     -65.16     812.73     32.66     1219.91
        120     1591.48     2114.63    -627.69    3810.65    133.44    5209.35
    肾  15      871.22      801.12     130.31     1612.13    206.12    2088.05
        60      134.21      83.29      57.18      211.25     64.47     272.58
        120     860.55      1111.79    -167.69    1888.78    81.84     2935.98
    肠  15      871.22      801.12     130.31     1612.13    206.12    2088.05
        60      134.21      83.29      57.18      211.25     64.47     272.58
        120     860.55      1111.79    -167.69    1888.78    81.84     2935.98
    脾  15      85.61       6.79       77.18      94.05      78.59     96.97
        60      71.96       6.55       65.90      78.01      64.46     93.71
        120     130.31      100        36.99      223.64     70.39     347.38
    心  15      ＜100.00
        60      ＜100.00
        120     ＜100.00
    肝脏15      63775.03    25166.71   32526.44   95023.63   41360.59  106149.8
        60      52600.94    22858.48   24218.38   80983.50   29074.37  89316.77
钠      120     43739.03    27341.46   9790.12    77687.93   4938.02   72056.25
    肺  15      624.25      307.42     339.94     908.57     183.76    1140.67
        60      239.04      81.09      164.05     314.04     156.66    405.78
米      120     88.82       6.18       83.10      94.54      82.18     101.86
    胃  15      1539.01     1325.60    -106.94    3184.96    507.03    3819.35
        60      145.37      75.95      65.67      225.08     33.60     227.17
粉      120     248.42      329.92     -97.80     594.65     50.40     909.62
    肾  15      14682.41    9095.38    6270.59    23094.24   3407.98   28338.69
        60      1438.77     1231.14    300.16     2577.38    405.44    3470.75
        120     756.98      741.02     71.64      1442.31    125.70    2271.75
针  肠  15      3611.85     2528.33    1273.54    5950.17    658.62    7050.39
        60      1288.26     588.53     557.51     2019.02    689.34    2116.30
        120     1344.01     974.10     443.12     2244.90    471.09    3395.96
    脾  15      11278.13    8221.27    3674.72    18881.54   3309.36   22883.63
        60      1466.09     660.07     855.63     2076.56    414.38    2544.69
        120     1232.20     987.21     319.19     2145.23    171.20    2673.95
    心  15     386.44    157.23  136.26  636.62  249.62  612.89
        60     ＜100.00
        120    ＜100.00
由上述实验数据分析结果显示本发明纳米针对肝组织的靶向性是明确的，这一方面表现在肝组织中极高的药物浓度，另一方面表现为高浓度药物组织在肝组织内较长时间的存留。
纳米针良好的生物膜通过能力还表现在肾脏和脾脏中羟基喜树碱也有较高浓度，而普通冻干粉针剂在各组织浓度均很低。
纳米针在肝脏中的浓度最高。主要脏器的药物分布顺序为：肝、肾、脾肠、胃、肺、心。普通的羟基喜树碱冻干针在各主要脏器中的分布均较低，药物分布最多的肠中测得的平均药物浓度也低于10000ng/g。
纳米粉针剂组在各主要脏器的组织药物浓度明显高于普通的粉针剂组(P＜0.05)，其中肝脏药物浓度为普通的粉针剂的37.66倍(15分钟)、23.04倍(60分钟)和14.65倍(120分钟)，在肾脏和脾脏药物浓度也是同时间普通的粉针剂组的十倍以上。同时纳米针给药后药物在肝组织中可较长时间的保持高浓度，15分钟与120分钟测得的肝组织药物浓度比较内有统计学差异。

Claims (8)

1、一种靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂，它由重量份的主要原料：活性原料羟基喜树碱1～5，载体豆磷脂1～10，表面活性剂泊洛沙姆或吐温-80或司盘-65 1～20，冻干辅料2～20组成。
2、如权利要求1所述靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂，其特征在于所述冻干辅料采用甘露醇。
3、一种靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂的制备方法，其特征步骤为：
(1)将羟基喜树碱和豆磷脂用溶剂丙酮或三氯甲烷或乙醇溶解；
(2)减压蒸发，蒸去溶剂；
(3)在通氮气条件下将表面活性剂泊洛沙姆或吐温-80或司盘-65的水溶液加入到步骤(2)的混合物中，高速搅拌；
(4)超声波处理步骤(3)的溶液1～10分钟；
(5)将冻干辅料的水溶液加入到步骤(4)的溶液中；
(6)将步骤(5)的溶液进行冻干。
4、如权利要求3所述靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂的制备方法，其特征是：所述步骤(1)的溶解温度为50～60℃。
5、如权利要求3所述靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂的制备方法，其特征是：所述步骤(2)蒸去溶剂的温度为40～60℃。
6、如权利要求3所述靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂的制备方法，其特征是：所述步骤(3)的搅拌温度为30～50℃。
7、如权利要求3所述靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂的制备方法，其特征是：所述原料的重量份为活性原料羟基喜树减1～5，载体豆磷脂1～10，表面活性剂泊洛沙姆或吐温-80或司盘-65 1～20，冻干辅料2～20
8、一种靶向性羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂治疗肝癌的应用，它是将主要原料：活性原料羟基喜树碱1～5，载体豆磷脂1～10，表面活性剂泊洛沙姆或吐温-80或司盘-65 1～20，冻干辅料2～20组成而制备的50～800nm的羟基喜树碱豆磷脂纳米冻干粉针制剂靶向性的用于治疗肝癌。
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