CN1533765A - 抗癌药秋水仙碱微球冻干剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了属于药物制剂的抗癌药秋水仙碱微球冻干剂的制备方法。将聚乙烯醇溶解于蒸馏水中，加入氯化钠调整溶液为与血浆等渗的水溶液；将秋水仙碱与氰基丙烯酸酯共溶于机溶剂中，并高速注入到聚乙烯醇的氯化钠水溶液中，加热，搅拌，在水相中加入表面活性剂及冻干保护剂，进行真空冷冻干燥，得到白色、疏松、流动性好的粉末状的固体秋水仙碱微球冻干剂。临床用于治疗癌症，秋水酰碱对细胞有丝分裂有明显的抑制作用，能抑制癌细胞的增长；对乳腺癌、原发性痛风、在治疗肝损伤及纤维化方面有作用。秋水仙碱微球冻干剂是一个有广泛应用前景的新型抗癌药。生产秋水仙碱微球冻干剂的方法工艺简单，不需要特殊的设备，因而生产成本低，适合于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，特别是涉及用于制备抗癌药物新型制剂的一种抗癌药物秋水仙碱微球冻干剂的制备方法。
背景技术
微球(Microparticle)是由生物可降解的高分子材料组成的封闭性小球状体，有文献报导，微球是靶向给药系统的一种新剂型，微球进入体内后主要被网状内皮系统吞噬，使药物蓄积在肝、脾和骨髓等巨噬细胞丰富的组织器官中。微球增加了局部药物浓度，提高药物疗效；同时减少药物在全身的分布，降低药物毒副作用。微球生物相容性好，无毒或无免疫原性，安全可靠。微球在许多疾病的治疗中显示了明显的优越性，是当今先进的第四代药物传输系统。
秋水仙碱(Colchicin)是从百合科植物丽江山慈菇Iphigenia indica Kunth etBenth.的球茎粉末经80-90％乙醇回流提取，浓缩，浸膏用适量水提取，过滤。水液用2％H2SO4调pH为2.0，氯仿萃取，5％NaOH水溶液洗涤，Na2SO4干燥浓缩，得胶状物，经乙醇、氯仿结晶得到的一种生物碱，是一种卓酚酮类化合物。临床用于治疗癌症，秋水酰碱对细胞有丝分裂有明显的抑制作用，能抑制癌细胞的增长，临床用于治疗癌症，特别对乳腺癌有一定疗效，对原发性痛风有一定作用，秋水仙碱在治疗肝损伤及纤维化方面有作用。综上所述，秋水仙碱是一个有广泛应用前景的抗癌传统药。国内外还没有秋水仙碱微球的相关文献报道。国内有关秋水仙碱微球冻干剂也无相关专利、文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种靶向性高、固体型的抗癌药物秋水仙碱微球冻干剂的制备方法，其特征在于：将聚乙烯醇溶解于蒸馏水中，加入氯化钠调整溶液为与血浆等渗的水溶液；将秋水仙碱与氰基丙烯酸酯共溶于有机溶剂中，并高速注入到聚乙烯醇的氯化钠水溶液中，加热，搅拌，在水相中加入表面活性剂，冻干保护剂，进行真空冷冻干燥，得到白色、疏松、流动性好的粉末状的固体秋水仙碱微球冻干剂。其秋水仙碱微球冻干剂，由下列重量份数比的成分组成：
秋水仙碱 100-1000
聚氰基丙烯酸酯 500-1000
表面活性剂 50-100
聚乙烯醇 20-100
氯化钠 9000
氨基乙酸 100-1000
聚氰基丙烯酸酯 700-800毫克
聚乙烯醇 10-100毫克
所述用于制备抗癌药物秋水仙碱微球冻干剂的制备方法包括以下步骤：
1)置备下述重量及体积份数比的原料：
秋水仙碱 200-800毫克
聚氰基丙烯酸酯 700-800毫克
聚乙烯醇 10-100毫克
表面活性剂 40-80毫克
氯化钠 9000毫克
冻干保护剂 100-1000毫克
有机溶剂 500-1000毫升
蒸馏水 1000毫升
2)将聚乙烯醇先用水溶解，水相中加入表面活性剂，加入氯化钠，得到与血浆等渗的水溶液；
3)将秋水仙碱与氰基丙烯酸酯共溶于有机溶剂中，并高速注入到上述水溶液中，并持续搅拌，溶液温度维持在40℃～50℃；
4)有机相迅速扩散到水相，形成O/W或W/O型乳剂，加热，采用磁力搅拌，挥发除尽有机溶剂；
5)将得到的混悬液离心，并用蒸馏水洗涤至无有机溶剂和表面活性剂残留；
6)将得到的微球固体沉淀物用0.9％生理盐水溶解，加入冻干保护剂，搅拌30-50分钟后，进行真空冷冻干燥；
7)真空冷冻干燥，得到白色、疏松、流动性好的粉末状固体型秋水仙碱微球冻干剂；
8)称重、分装于10ml安瓿中，充氮气，封口，灭菌，即为成品。
所述真空冷冻干燥是在-50℃～-60℃，0.5～0.1mPa条件下进行的。
所述有机溶剂优选氯仿、二氯甲烷、乙醇或任意两种的混合物。
所述表面活性剂选自Tween-80、Tween-20、Span-80、Span-20、Poloxamer或它们的混合物。
所述冻干保护剂选自氨基乙酸、山梨糖、山梨醇、葡萄糖、乳糖或它们的混合物。
本发明的有益效果是用上述方法制备的秋水仙碱微球冻干剂用0.9％生理盐水溶解，则立即分散成均匀的秋水仙碱微球水溶液，其有效活性成分为其中的秋水仙碱微球，扫描电镜测得水合后脂质体的平均粒径小于1μm，75％的粒子粒径在200-300μm之间。由于本发明的秋水仙碱微球冻干剂水合后，秋水仙碱微球的粒径小，可以在生物体内兼容。由微球为载体的药物在生物体内可降解、无毒性，具有能识别变异细胞的靶向性等特点。秋水仙碱微球的粒径小，对肝、脾组织有天然的靶向性，因此提高了抗肝癌药秋水仙碱在肝组织中的积累，提高了秋水仙碱对肝癌的治疗作用。本实验进行了样品的安全性考察，包括刺激性试验和溶血性试验，试验结果表明，试验动物均未见有刺激性异常反应，秋水仙碱微球冻干剂安全可靠，无刺激性，并且没有溶血反应。本发明生产秋水仙碱微球冻干剂的方法工艺简单，不需要特殊的设备，因而生产成本低，适合于大规模的工业化生产。
附图说明
图1为秋水仙碱标准品HPCE图。
图2为秋水仙碱血浆标准品HPCE图。
具体实施方式
本发明是一种靶向性高、固体型的抗癌药物秋水仙碱微球冻干剂的制备方法。将聚乙烯醇溶解于蒸馏水中，加入氯化钠调整溶液为与血浆等渗的水溶液；将秋水仙碱与氰基丙烯酸酯共溶于机溶剂中，并高速注入到聚乙烯醇的氯化钠水溶液中，加热，搅拌，在水相中加入表面活性剂及冻干保护剂，进行真空冷冻干燥，得到白色、疏松、流动性好的粉末状的固体秋水仙碱微球冻干剂，其秋水仙碱微球冻干剂的重量份数比的成分组成：
秋水仙碱 100-1000
聚氰基丙烯酸酯 500-1000
聚乙烯醇 20-100
表面活性剂 50-100
氯化钠 9000
氨基乙酸 100-1000
有机溶剂 500-1000毫升
蒸馏水 1000毫升
其中，优选的是由下列重量份数比的成分组成；
秋水仙碱 200-800
聚氰基丙烯酸酯 700-800
聚乙烯醇 10-100
表面活性剂 40-80
氯化钠 9000
氨基乙酸 100-1000
有机溶剂 700-800毫升
蒸馏水 1000毫升
所述用于制备抗癌药物秋水仙碱微球冻干剂的制备方法包括以下步骤：
1)置备下述重量及体积份数比的原料：
秋水仙碱 200-800毫克
聚氰基丙烯酸酯 800毫克
聚乙烯醇 20毫克
表面活性剂 40-80毫克
氯化钠 9000毫克
冻干保护剂 100-1000毫克
有机溶剂 500-1000毫升
蒸馏水 1000毫升
2)将聚乙烯醇先用水溶解，水相中加入表面活性剂，加入氯化钠，得到与血浆等渗的水溶液；
3)将秋水仙碱与氰基丙烯酸酯共溶于有机溶剂中，并高速注入到上述水溶液中，并持续搅拌，溶液温度维持在40℃～50℃；
4)有机相迅速扩散到水相，形成O/W或W/O型乳剂，加热，采用磁力搅拌，挥发除尽有机溶剂；
5)将得到的混悬液离心，并用蒸馏水洗涤至无有机溶剂和表面活性剂残留；
6)将得到的微球固体沉淀物用0.9％生理盐水溶解，加入冻干保护剂，搅拌30-50分钟后，进行真空冷冻干燥；
7)真空冷冻干燥，得到白色、疏松、流动性好的粉末状固体型秋水仙碱微球冻干剂；
8)称重、分装于10ml安瓿中，充氮气，封口，灭菌，即为成品。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
1)、置备下述重量及体积的原料
秋水仙碱 250毫克
聚氰基丙烯酸酯 800毫克
聚乙烯醇 20毫克
表面活性剂 40毫克
氯化钠 9000毫克
氨基乙酸 500毫克
氯仿 500毫升
蒸馏水 1000毫升
2)、精密称取聚乙烯醇20毫克，先用500ml重蒸水充分溶胀，待聚乙烯醇充分溶胀后，继续加入另外500ml水和40毫克表面活性剂，再加9.0g氯化钠调整水溶液至与血浆等渗，磁力搅拌器500rpm搅拌，并保持溶液温度维持在20℃；
3)、配制1.0mg/ml的秋水仙碱氯仿溶液250ml，置于500ml大烧杯中，备用；
4)、用氯仿250ml充分溶解配制800毫克聚氰基丙烯酸酯，置于另一500ml大烧杯中，备用；
5)、取等量的秋水仙碱与氰基丙烯酸酯有机溶剂共同混合均匀，置于1000ml大烧杯中，备用。
6)、用100ml注射器分次高速注入磁力搅拌的聚乙烯醇水溶液中，即可得到半透明秋水仙碱的乳浊液，水溶液温度维持在40℃～50℃；
7)、持续加热(40℃～50℃)和高速搅拌上述乳浊液至将有机溶剂挥发除净，最终得到白色混悬液；
8)、将得到的混悬液离心，并用蒸馏水多次洗涤，至无有机溶剂和表面活性剂残留；
9)、将得到的纳米粒固体沉淀物用0.9％生理盐水溶解，加入冻干保护剂，搅拌；
10)、将含有冻干保护剂的秋水仙碱微球混悬液置于广口大直径的平底容器中，-55℃，0.3mPa条件下真空冷冻干燥24小时，即得白色、疏松、流动性好的粉末状固体型秋水仙碱微球冻干剂。
实施例2
与实施例1的步骤相同，不同的是原料的配方如下：
秋水仙碱 400毫克
聚氰基丙烯酸酯 600毫克
聚乙烯醇 40毫克
表面活性剂 50毫克
氯化钠 9000毫克
氨基乙酸 800毫克
有机溶剂 800毫升
蒸馏水 1000毫升
实施例3
与实施例1的步骤相同，不同的是原料的配方如下：
秋水仙碱 800毫克
聚氰基丙烯酸酯 500毫克
聚乙烯醇 50毫克
表面活性剂 40毫克
氯化钠 9000毫克
氨基乙酸 1000毫克
有机溶剂 1000毫升
蒸馏水 1000毫升
实施例3、秋水仙碱微球分析方法的建立
试验中建立了高效毛细管电泳法测定秋水仙碱生物体内药物动力学的方法，该法所需试验样品量小，最低检测限为0.03mg/ml，样品峰型好，秋水仙碱与生物样品杂质分离效果良好，高效毛细管电泳法的检测在线、快捷、迅速。典型色谱图如图1、图2所示。
从图1和图2可以看出，在以上色谱条件下，秋水仙碱出峰时间短，5分钟样品峰全部出完，峰型锐，无拖尾现象。血浆样品中杂质在1～3.47分钟出峰，而秋水仙碱在4～5分钟出峰，生物样品杂质与秋水仙碱分离效果良好，符合分离要求，可以作为秋水仙碱生物体内药物动力学测定方法。秋水仙碱微球冻干剂生物体内样品高效毛细管电泳法(HPCE)检测方法的条件如下。
分离介质：30mmol.L-1的硼酸溶液(NaOH调至pH10.0)；分离电压：15.0KV，柱温20℃，压力进样2.0sec，检测波长：254nm，毛细管：47cm×50μm；有效长度：40cm。
实施例4、秋水仙碱微球冻干剂的粒径测定
取秋水仙碱微球，重蒸水溶解，用ζ电位粒径仪观察。ζ电位粒径仪测得本发明秋水仙碱微球水合后脂质体的平均粒径小于1μm，75％的粒子粒径在200-300nm之间。
实施例5、秋水仙碱微球冻干剂的刺激性试验
1)小白鼠静脉注射法
试验方法：选择健康昆明种小白鼠10只，体重20.0～25.0g，随机分两组。一组5只小鼠，尾静脉注射0.2ml秋水仙碱微球冻干剂注射液，对照组5只小鼠，尾静脉注射同剂量0.9％生理盐水。给药后一小时内，观察到给药小鼠无任何异常行为，无刺激性反应，小鼠活动和饮食不受影响，所注射的秋水仙碱微球冻干剂注射液对血管无刺激性；给小鼠尾静脉注射后，对小鼠血管静脉组织无刺激损伤作用。
2)小白鼠腹腔注射法
试验方法：选择健康昆明种小白鼠10只，体重20.0-25.0g，随机分两组。一组5只小鼠，腹腔注射0.1ml秋水仙碱微球注射液，对照组5只小鼠，腹腔注射同剂量0.9％生理盐水。观察给药后至给药后一小时内，观察到给药小鼠无任何异常行为，无刺激性扭体反应，小鼠活动和饮食不受影响，所注射的秋水仙碱微球注射液无刺激性。
同时本实验进行了对所制备样品的安全性考察，包括刺激性试验和溶血性试结果表明，秋水仙碱微球冻干剂安全、可靠，无刺激性，并且没有溶血反应。
在上述各实验中，试验动物均未见有刺激性异常反应。试验结果表明，秋水仙碱微球冻干剂安全可靠。
由于本发明的秋水仙碱微球冻干剂水合后，秋水仙碱微球的粒径小，对肝、脾组织有天然的靶向性，因此提高了抗肝癌药秋水仙碱在肝组织中的积累，提高了秋水仙碱对肝癌的治疗作用。因此本发明的秋水仙碱微球冻干剂是一种抗癌药物新剂型。同时，由于将秋水仙碱微球冻干剂以固体的形式贮存，临用前加入分散介质分散形成溶液型微球，方便了储存、运输。
Claims (6)
1.一种抗癌药物秋水仙碱微球冻干剂，其特征在于：将聚乙烯醇溶解于蒸馏水中，加入氯化钠调整溶液为与血浆等渗的水溶液；将秋水仙碱与氰基丙烯酸酯共溶于有机溶剂中，并高速注入到聚乙烯醇的氯化钠水溶液中，加热，搅拌，在水相中加入表面活性剂，冻干保护剂，进行真空冷冻干燥，得到白色、疏松、流动性好的粉末状的固体秋水仙碱微球冻干剂；其秋水仙碱微球冻干剂，由下列重量份数比的成分组成：
秋水仙碱 100-1000
聚氰基丙烯酸酯 500-1000
聚乙烯醇 20-100
表面活性剂 50-100
氯化钠 9000
氨基乙酸 100-1000
有机溶剂 500-1000毫升
蒸馏水 1000毫升
2.一种抗癌药物秋水仙碱微球冻干剂的制备方法，其特征在于：所述用于制备抗癌药物秋水仙碱微球冻干剂的制备方法包括以下步骤：
1)置备下述重量及体积份数比的原料：
秋水仙碱 100-1000
聚氰基丙烯酸酯 500-1000
聚乙烯醇 20-100
表面活性剂 50-100
氯化钠 9000
氨基乙酸 100-1000
有机溶剂 500-1000毫升
蒸馏水 1000毫升
2)将聚乙烯醇先用水溶解，水相中加入表面活性剂，加入氯化钠，得到与血浆等渗的水溶液；
3)将秋水仙碱与氰基丙烯酸酯共溶于有机溶剂中，并高速注入到上述水溶液中，并持续搅拌，溶液温度维持在40℃～50℃；
4)有机相迅速扩散到水相，形成O/W或W/O型乳剂，加热，采用磁力搅拌，挥发除尽有机溶剂；
5)将得到的混悬液离心，并用蒸馏水洗涤至无有机溶剂和表面活性剂残留；
6)将得到的微球固体沉淀物用0.9％生理盐水溶解，加入冻干保护剂，搅拌30-50分钟后，进行真空冷冻干燥；
7)真空冷冻干燥，得到白色、疏松、流动性好的粉末状固体型秋水仙碱微球冻干剂；
8)称重，分装于10ml安瓿中，充氮气，封口，灭菌，即为成品。
3.根据权利要求2所述抗癌药物秋水仙碱微球冻干剂的制备方法，其特征在于：所述真空冷冻干燥是在-50℃～-60℃，0.5～0.1mPa条件下进行的。
4.根据权利要求2所述抗癌药物秋水仙碱微球冻干剂的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂优选氯仿、二氯甲烷、乙醇或任意两种的混合物。
5.根据权利要求2所述抗癌药物秋水仙碱微球冻干剂的制备方法，其特征在于：所述表面活性剂选自Tween-80、Tween-20、Span-80、Span-20、Poloxamer或它们的混合物。
6.根据权利要求2所述抗癌药物秋水仙碱微球冻干剂的制备方法，其特征在于：所述冻干保护剂选自氨基乙酸、山梨糖、山梨醇、葡萄糖、乳糖或它们的混合物。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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