CN100342914C - 一种紫杉醇缓释纳米粒、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种紫杉醇缓释纳米粒、制备方法及其应用，紫杉醇缓释纳米粒是用下述方法制成：(1)将聚酯类生物可降解高分子材料、泊洛沙姆188或泊洛沙姆407或聚乙二醇和紫杉醇溶于丙酮中；(2)将步骤(1)制成的溶液加入到聚乙烯醇水溶液或泊洛沙姆188水溶液；(3)除去丙酮；(4)离心，收集固化的纳米微粒，用蒸馏水洗涤；(5)冷冻干燥即得到紫杉醇缓释纳米粒，本发明利用聚酯类生物可降解高分子材料与泊洛沙姆188或泊洛沙姆407或聚乙二醇类共混物作为纳米载体与抗癌药物紫杉醇组成纳米控释系统，控制药物的缓慢释放，紫杉醇缓释纳米粒给药后，纳米级紫杉醇与肿瘤组织接触并向其内部渗透，对肿瘤组织产生强大杀伤作用。

Description

一种紫杉醇缓释纳米粒、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种缓释药物纳米粒、制备方法及其应用。
背景技术
紫杉醇(paclitaxel)是从红豆杉科红豆杉属(Taxus)植物中分离得到的抗癌新药，具有独特的作用机制，能诱导和促进微管蛋白聚合、微管装配和微管稳定作用，从而阻止肿瘤细胞的生长，对乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌、前列腺癌等均有较好的抗癌作用。1992年末美国FDA首次批准紫杉醇用于其它化疗药物难治的转移性卵巢癌，后又批准其用于铂类药物难治的转移性乳腺癌。
紫杉醇为二萜类化合物，几乎不溶于水(＜0.003mg/ml)。现用于临床的紫杉醇制剂多是用Cremophor EL(聚氧乙基蓖麻油)50％(v/v)为增溶剂和50％(v/v)无水乙醇为溶媒制成的注射剂，这种药物载体会引发一些副作用，其中包括严重的过敏反应。尽管这些副作用可以通过预用药等方法加以预防，但整个用药过程非常不便，且需谨慎监测用药过程，因此限制了紫杉醇的临床应用。为了改善紫杉醇的生物利用度同时减少剂型的副作用，紫杉醇新剂型的研究成为亟待解决的问题。
在药剂学领域一般将纳米粒的尺寸界定在1-1000nm，药剂学中的纳米粒可以分成两类：纳米载体和纳米药物。纳米载体是指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米脂质体、聚合物纳米囊、纳米球、聚合物胶束等。纳米药物则是指直接将原料药物加工成的纳米粒，实际上是微粉化技术、超细粉技术的发展。纳米载体与抗癌药物组成纳米控释系统，其突出优点是纳米粒比血红细胞还小许多，可在血液中自由运行，具有穿过靶组织内皮细胞的能力，可被肿瘤细胞摄取进入细胞内，将所包含的化疗药物在细胞和/或亚细胞水平释放，大大提高药物疗效。纳米控释系统中的药物可通过表面扩散而释放出来，也可通过基质本身逐渐溶蚀降解而使其中的药物释放出来。纳米微粒的高分子基质可控制药物的缓慢释放，从而达到一次用药长期有效的目的。与常规药物相比，纳米药物有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力强等特性，因此它有许多常规药物所不具有的优点：促进药物溶解、改善吸收、提高靶向性从而提高有效性等。
用于制备纳米微粒制剂的辅料多为高分子聚合物。聚酯类是迄今为止研究最多，应用最广泛的生物可降解的合成高分子材料，常用的有聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚ε-己内酯(PCL)和聚β-羟丁酯(PHB)等。泊洛沙姆(Poloxamer)188、泊洛沙姆407及聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000均为非离子型的表面活性剂，在药物制剂中主要用作乳化剂和增溶剂。
恶性肿瘤严重危害人们的健康，据WHO统计，在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例为870万例，且数字还在逐年增加。因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视。恶性腹水是一些晚期肿瘤常见的症状，可致使患者腹胀、腹痛、呼吸困难，生活质量低下。多能在腹水中找到脱落的恶性细胞，约占所有腹水的10％。单纯抽液可以缓解症状，但渗出液常顽固性地存在，并呈进行性增多，数日内腹水就会增长至抽液前水平。癌性腹水经反复穿刺会因体液大量丢失而至病情恶化。目前控制恶性腹水的常用方法是腹腔内灌注抗癌药物。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种可控制药物的缓慢释放的紫杉醇缓释纳米粒。
本发明的第二个目的是提供一种紫杉醇缓释纳米粒的制备方法。
本发明的第三个目的是提供紫杉醇缓释纳米粒在制备治疗恶性肿瘤药物的应用。
本发明的技术方案概述如下：
一种紫杉醇缓释纳米粒，用下述方法制成：
(1)将50～95克的聚酯类生物可降解高分子材料、2～10克的泊洛沙姆188或泊洛沙姆407或聚乙二醇1000或聚乙二醇2000或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000和5～30克的紫杉醇溶于3000～9500毫升丙酮中，优选的：将63～90.25克的聚酯类生物可降解高分子材料、3.5～9.5克的泊洛沙姆188或泊洛沙姆407或聚乙二醇1000或聚乙二醇2000或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000和5～30克的紫杉醇溶于3150～9025毫升丙酮中，所述聚酯类生物可降解高分子材料的分子量为2万～3万，所述聚酯类生物可降解高分子材料为聚ε-己内酯或聚乳酸或聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物；
(2)按体积比1∶1～4的比例，将步骤(1)制成的溶液加入到质量百分比浓度为0.5～2.5％的分子量为3万～7万的聚乙烯醇水溶液或泊洛沙姆188水溶液，加入速度为0.5～5ml/min；
(3)10℃～30℃，减压除去丙酮；
(4)0℃～10℃，15000～25000rpm，离心20～40min，收集固化的纳米微粒，用蒸馏水洗涤、离心1～3次除去纳米微粒悬液中的聚乙烯醇或泊洛沙姆188；
(5)冷冻干燥即得到一种紫杉醇缓释纳米粒。
一种紫杉醇缓释纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)将50～95克的聚酯类生物可降解高分子材料、2～10克的泊洛沙姆188或泊洛沙姆407或聚乙二醇1000或聚乙二醇2000或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000和5～30克的紫杉醇溶于3000～9500毫升丙酮中，优选的：将63～90.25克的聚酯类生物可降解高分子材料、3.5～9.5克的泊洛沙姆188或泊洛沙姆407或聚乙二醇1000或聚乙二醇2000或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000和5～30克的紫杉醇溶于3150～9025毫升丙酮中，所述聚酯类生物可降解高分子材料的分子量为2万～3万，所述聚酯类生物可降解高分子材料为聚ε-己内酯或聚乳酸或聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物；
(2)按体积比1∶1～4的比例，将步骤(1)制成的溶液加入到质量百分比浓度为0.5～2.5％的分子量为3万～7万的聚乙烯醇水溶液或泊洛沙姆188水溶液，加入速度为0.5～5ml/min；
(3)10℃～30℃，减压除去丙酮；
(4)0℃～10℃，15000～25000rpm，离心20～40min，收集固化的纳米微粒，用蒸馏水洗涤、离心1～3次除去纳米微粒悬液中的聚乙烯醇或泊洛沙姆188；
(5)冷冻干燥即得到一种紫杉醇缓释纳米粒。
紫杉醇缓释纳米粒在制备治疗恶性肿瘤药物的应用。
本发明的优点是：本发明利用聚酯类生物可降解高分子材料与泊洛沙姆188或泊洛沙姆407聚乙二醇类共混物作为纳米载体与抗癌药物紫杉醇组成纳米控释系统，泊洛沙姆188或泊洛沙姆407或聚乙二醇类兼具脂溶性和水溶性，其脂溶性的特点决定了它与聚酯类生物可降解高分子材料具有相溶性，可以形成均匀的共混物；其水溶性特性，决定了它在水溶液中可在聚酯类生物可降解高分子材料表面形成微孔结构，进而达到增加药物释放的目的。紫杉醇纳米粒给药后，纳米级紫杉醇与肿瘤组织接触并向其内部渗透，对肿瘤组织产生强大杀伤作用；同时纳米控释系统中纳米载体聚酯类生物可降解高分子材料与泊洛沙姆188或泊洛沙姆407或聚乙二醇类共混物可控制药物的缓慢释放，从而达到缓释长效的目的，另外由于体液的存在，泊洛沙姆188或泊洛沙姆407或聚乙二醇类在纳米载体的表面形成微孔结构，增加纳米载体中紫杉醇的释放，维持肿瘤组织中紫杉醇的有效治疗浓度。
附图说明
图1为紫杉醇纳米粒对小鼠H22腹水瘤的抑制效果；
图2为紫杉醇纳米粒对小鼠实体肿瘤局部注射后分散在肿瘤组织中。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
聚ε-己内酯可以使用市售商品也可以采用自己制备的。
聚ε-己内酯的制备方法：
1.在氮气保护下将己内酯和辛酸亚锡按比例(1-12∶0.001-0.1)投入三口烧瓶中，密闭后搅拌混合均匀，抽真空脱气：室温，真空度＜80Pa，时间5-15分钟，然后再充入高纯氮气；
2.混合的原料在氮气保护下，转移到聚合釜中，重复上述真空脱气和氮气置换过程，最后一次充入氮气后封闭通气阀门，将聚合釜放入100-300℃的恒温烘箱中聚合24-96小时。
聚合完成后，将聚合物由聚合釜底部的出料阀门挤出，于室温冷却固化。
实施例2
紫杉醇缓释纳米粒的制备方法：
制备纳米控释系统的方法有聚合反应法和聚合材料分散法，前者如使用不同单体通过聚合反应进行制备的乳液聚合和界面聚合技术；后者如利用高分子聚合物采用乳化-溶剂挥发法进行制备的方法。本发明中，采用溶剂替代法制备纳米粒。同常用的乳化-溶剂挥发法比较，溶剂替代法操作方法简便，不需高速搅拌乳化或超声，所需能耗低。
(1)将63克的分子量为2万～3万的聚ε-己内酯、6克的泊洛沙姆188和25克的紫杉醇溶于4000毫升丙酮中；
(2)按体积比1∶1的比例，将步骤(1)制成的溶液加入到质量百分比浓度为2％的分子量为3万～7万的聚乙烯醇水溶液，加入速度为0.5ml/min；
(3)15℃，减压除去丙酮；
(4)0℃，15000rpm，离心30min，收集固化的纳米微粒，用蒸馏水洗涤、离心2次除去纳米微粒悬液中的聚乙烯醇；
(5)冷冻干燥即得到一种紫杉醇缓释纳米粒。
实施例3
紫杉醇缓释纳米粒的制备方法：
(1)将90.25克的分子量为2万～3万的聚乳酸、2克的泊洛沙姆407和5克的紫杉醇溶于3000毫升丙酮中；
(2)按体积比1∶4的比例，将步骤(1)制成的溶液加入到质量百分比浓度为0.5％的分子量为11万的泊洛沙姆188水溶液，加入速度为5ml/min；
(3)10℃，减压除去丙酮；
(4)0℃，20000rpm，离心20min，收集固化的纳米微粒，用蒸馏水洗涤、离心1次除去纳米微粒悬液中的泊洛沙姆188；
(5)冷冻干燥即得到一种紫杉醇缓释纳米粒。
实施例4
紫杉醇缓释纳米粒的制备方法：
(1)将50克的分子量为2万～3万的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、10克的聚乙二醇1000和30克的紫杉醇溶于9500毫升丙酮中；
(2)按体积比1∶3的比例，将步骤(1)制成的溶液加入到质量百分比浓度为2.5％的分子量为3万～7万的聚乙烯醇水溶液，加入速度为0.5ml/min；
(3)30℃，减压除去丙酮；
(4)10℃，25000rpm，离心40min，收集固化的纳米微粒，用蒸馏水洗涤、离心3次除去纳米微粒悬液中的聚乙烯醇；
(5)冷冻干燥即得到一种紫杉醇缓释纳米粒。
实施例5
紫杉醇缓释纳米粒的制备方法：
(1)将95克的分子量为2万～3万的聚ε-己内酯、3.5克的聚乙二醇2000和25克的紫杉醇溶于3150毫升丙酮中；
(2)按体积比1∶2的比例，将步骤(1)制成的溶液加入到质量百分比浓度为2％的分子量为3万～7万的聚乙烯醇水溶液，加入速度为3ml/min；
(3)20℃，减压除去丙酮；
(4)10℃，20000rpm，离心30min，收集固化的纳米微粒，用蒸馏水洗涤、离心2次除去纳米微粒悬液中的聚乙烯醇；
(5)冷冻干燥即得到一种紫杉醇缓释纳米粒。
实施例6
紫杉醇缓释纳米粒的制备方法：
(1)将95.25克的分子量为2万～3万的聚ε-己内酯、9.5克的聚乙二醇4000和15克的紫杉醇溶于9025毫升丙酮中；
(2)按体积比1∶2的比例，将步骤(1)制成的溶液加入到质量百分比浓度为2％的分子量为泊洛沙姆188水溶液，加入速度为3ml/min；
(3)20℃，减压除去丙酮；
(4)10℃，20000rpm，离心30min，收集固化的纳米微粒，用蒸馏水洗涤、离心2次除去纳米微粒悬液中的泊洛沙姆188；
(5)冷冻干燥即得到一种紫杉醇缓释纳米粒。
实施例7
紫杉醇缓释纳米粒的制备方法：
(1)将63克的分子量为2万～3万的聚乳酸、6.5克的聚乙二醇6000和25克的紫杉醇溶于5000毫升丙酮中；
(2)按体积比1∶2的比例，将步骤(1)制成的溶液加入到质量百分比浓度为2％的分子量为3万～7万的聚乙烯醇水溶液，加入速度为3ml/min；
(3)20℃，减压除去丙酮；
(4)10℃，20000rpm，离心30min，收集固化的纳米微粒，用蒸馏水洗涤、离心2次除去纳米微粒悬液中的聚乙烯醇；
(5)冷冻干燥即得到一种紫杉醇缓释纳米粒。
实施例8
紫杉醇缓释纳米粒的制备方法：
(1)将63千克的分子量为2万～3万的聚乳酸、6.5千克的聚乙二醇6000和25千克的紫杉醇溶于5000升丙酮中；
(2)按体积比1∶2的比例，将步骤(1)制成的溶液加入到质量百分比浓度为2％的分子量为3万～7万聚乙烯醇水溶液，加入速度为3ml/min；
(3)20℃，减压除去丙酮；
(4)10℃，20000rpm，离心30min，收集固化的纳米微粒，用蒸馏水洗涤、离心2次除去纳米微粒悬液中的聚乙烯醇；
(5)冷冻干燥即得到一种紫杉醇缓释纳米粒。
实施例9
紫杉醇缓释纳米粒在制备治疗恶性肿瘤药物的应用。
为了更好地理解本发明的实质，以下用紫杉醇缓释纳米粒(用实施例2的紫杉醇缓释纳米粒配制注射剂使用)同现在临床中应用的紫杉醇注射液在小鼠肝癌细胞H22细胞系腹水瘤模型中的试验及其结果比较来说明紫杉醇纳米粒在治疗恶性腹水中的有效性。
实验结果显示：紫杉醇纳米粒剂型对肝癌细胞H22细胞系腹水瘤模型有较好抑瘤作用。紫杉醇缓释纳米粒剂型(紫杉醇剂量为60mg/kg)与紫杉醇注射液剂型(紫杉醇剂量为30mg/kg)相比，毒性较小，且疗效持久，不需频繁间断给药。在治疗恶性腹水时，可采用腹腔内注射给药；治疗实体肿瘤时，可局部注射给药。

Claims (6)

1.一种紫杉醇缓释纳米粒，其特征是用下述方法制成：
(1)将50～95克的聚酯类生物可降解高分子材料、2～10克的泊洛沙姆188或泊洛沙姆407或聚乙二醇1000或聚乙二醇2000或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000和5～30克的紫杉醇溶于3000～9500毫升丙酮中；
(2)按体积比1∶1～4的比例，将步骤(1)制成的溶液加入到质量百分比浓度为0.5～2.5％的分子量为3万～7万的聚乙烯醇水溶液或泊洛沙姆188水溶液，加入速度为0.5～5ml/min；
(3)10℃～30℃，减压除去丙酮；
(4)0℃～10℃，15000～25000rpm，离心20～40min，收集固化的纳米微粒，用蒸馏水洗涤、离心1～3次除去纳米微粒悬液中的聚乙烯醇或泊洛沙姆188；
(5)冷冻干燥即得到一种紫杉醇缓释纳米粒。
2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇缓释纳米粒，其特征是所述聚酯类生物可降解高分子材料为63～90.25克，所述泊洛沙姆188或泊洛沙姆407或聚乙二醇1000或聚乙二醇2000或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000为3.5～9.5克，所述丙酮为3150～9025毫升。
3.根据权利要求1或2所述的一种紫杉醇缓释纳米粒，其特征是所述聚酯类生物可降解高分子材料的分子量为2万～3万，所述聚酯类生物可降解高分子材料为聚ε-己内酯或聚乳酸或聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物。
4.一种紫杉醇缓释纳米粒的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)将50～95克的聚酯类生物可降解高分子材料、2～10克的泊洛沙姆188或泊洛沙姆407或聚乙二醇1000或聚乙二醇2000或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000和5～30克的紫杉醇溶于3000～9500毫升丙酮中；
(2)按体积比1∶1～4的比例，将步骤(1)制成的溶液加入到质量百分比浓度为0.5～2.5％的分子量为3万～7万的聚乙烯醇水溶液或泊洛沙姆188水溶液，加入速度为0.5～5ml/min；
(3)10℃～30℃，减压除去丙酮；
(4)0℃～10℃，15000～25000rpm，离心20～40min，收集固化的纳米微粒，用蒸馏水洗涤、离心1～3次除去纳米微粒悬液中的聚乙烯醇或泊洛沙姆188；
(5)冷冻干燥即得到一种紫杉醇缓释纳米粒。
5.根据权利要求4所述的一种紫杉醇缓释纳米粒的制备方法，其特征是所述聚酯类生物可降解高分子材料为63～90.25克，所述泊洛沙姆188或泊洛沙姆407或聚乙二醇1000或聚乙二醇2000或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000为3.5～9.5克，所述丙酮为3150～9025毫升。
6.根据权利要求4或5所述的一种紫杉醇缓释纳米粒的制备方法，其特征是所述聚酯类生物可降解高分子材料的分子量为2万～3万，所述聚酯类生物可降解高分子材料为聚ε-己内酯或聚乳酸或聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物。
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