CN1561988A

CN1561988A - 一种紫杉醇微球抗癌药物的制备方法

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Publication number: CN1561988A
Application number: CN 200410023746
Authority: CN
Inventors: 阎勇; 田景振; 郭敬兰
Original assignee: JUREN BIOLOGICAL MEDICNES TECH INST SHANDONG
Current assignee: JUREN BIOLOGICAL MEDICNES TECH INST SHANDONG
Priority date: 2004-03-18
Filing date: 2004-03-18
Publication date: 2005-01-12

Abstract

本发明提供一种紫杉醇微球抗癌药物的制备方法，紫杉醇与缓释聚合物重量配比为0.1－10∶1－10，制备步骤为：在避光的条件下，紫杉醇与缓释聚合物按比例混合搅拌均匀，通过超声分散制成混悬液，将混悬液缓慢滴加到浓度为3.5％聚乙二醇水溶液中，在室温下搅拌2－3h，通过抽滤收集微球，用蒸馏水洗涤微球，于室温真空干燥48h制成紫杉醇缓释微球半成品，将缓释微球半成品与注射用水混合灌瓶包装即为成品。紫杉醇微球抗癌药物在抑制癌细胞、肿瘤细胞生长的同时可避免对人体正常细胞产生毒副作用，可以提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其他组织中的药物浓度，不仅可以提高疗效，还可大大降低治疗过程中的严重毒副作用和不良反应。

Description

一种紫杉醇微球抗癌药物的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种抗癌药物的制备技术，具体地说是一种紫杉醇微球抗癌药物制剂及其制备方法。

(二)技术背景

恶性肿瘤是目前威胁人类生命的三大疾病之一，近年来发病率逐年上升，欧美许多国家的肺癌死亡率占男性全部恶性肿瘤的首位，治疗肺癌有多种方法，但化疗仍是治疗肺癌的主要方法之一。随着生物制药技术的深入研究，人们发现紫杉醇是目前临床治疗恶性肿瘤的强效广谱药物之一。紫杉醇(paclitaxel，taxol，TAX)是从红豆杉的树干或树皮中提取开发的天然抗癌新药的一种抗癌药，是目前唯一的具有独特抗微管作用机制的广谱抗癌药，现临床应用方面其注射液主要治疗乳腺癌、卵巢癌和恶性淋巴癌，并可望用于肺癌、食管癌、头颈癌、肠癌、肝癌、膀胱癌等多种肿瘤的治疗。

用药机理的研究

众所周知，微管是真核细胞的一种组成成份，它是由两条类似多肽(a和p)亚单位构成的微管蛋白二聚体形成的。正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡，紫杉醇可使两者之间失去动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合防止解聚，稳定微管，这些作用导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖从而发挥抗肿瘤作用。体外研究表明，紫杉醇的浓度依赖性地、可逆性地结合到微管上，尤其是结合到N端微管蛋白的p-IE单位上，这一作用降低了聚合所需要微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增加聚合的速率和产量。另外紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，防止正常的有丝分裂纺锤体的形成，防止染色体断裂并抑制细胞复制和移行。紫杉醇能改变细胞的有丝分裂过程，使有丝分裂持续时间从0.5h增加到15h，并抑制细胞质分裂。

在体内实验中，紫杉醇对动物移植性肿瘤Btólewis、肺癌、P338和C38等都有较强的生长抑制作用。对佃细胞和llil。细胞集落形成的抑制强度超过长春新碱和秋水仙碱。在14名患急性髓性或淋巴细胞白血病的病人中，紫杉醇治疗(剂量≤105mg/m²)前后，自然死亡的带有DNA链断裂特征的单核细胞的比例，从治疗前的0.4％-16％增加到治疗后的3.4％～45％。

医学界专家认为：紫杉醇的抗癌作用除稳定微管而阻止细胞分裂外，尚有明显的细胞周期非依赖性作用，他们发现紫杉醇与细菌性脂多糖(LPS)一样，可激活鼠巨噬细胞杀灭肿瘤的作用。此外，他们还发现在正常鼠的巨噬细胞中Y-干扰素、LPS、或紫杉醇单用仅可诱导出低度或中度浓度的一氧化氮合成酶基因表达及一氧化氮分泌，然而紫杉醇或LPS与r-干扰素合用则一氧化氮合成酶基因表达及一氧化氮分泌量均明显增加。一氧化氮分泌量与肿瘤细胞杀灭量呈正比例，并且紫杉醇在有一氧化氮合成酶竞争性抑制剂N₆-甲基-L-精氨酸存在下，经紫杉醇抑制的巨噬细胞不能杀灭肿瘤靶细胞。

研究表明紫杉醇除有抗有丝分裂的作用外，尚有激活巨噬细胞介导的抗肿瘤作用。

但是，现有技术的紫杉醇抗癌药物与其他化疗抗癌药物一样在各种癌症的临床治疗过程中虽然表现有较好的疗效，同样也表现出有较强的毒副作用，特别是在杀灭癌细胞的同时对正常细胞也同样有较强的杀灭作用，其毒副作用具体表现在肾毒性、神经系统毒性、骨髓抑制性、心脏毒性及胃肠道反应，会使患者产生恶心、呕吐腹泻、食欲不振、室性心律不齐、关节痛、肌肉痛等严重过敏不良反应，迫使治疗化疗停止，由于患者顺从性差，往往导致治疗失败，严重影响该药物在临床上深入推广和应用。

(三)发明内容

本发明的目的是克服现有技术的紫杉醇制剂在临床应用中所存在的毒副作用和严重不良反应，提供一种五毒副作用和不良反应的紫杉醇靶向制剂或紫杉醇微球抗癌药物及其制备方法。

本发明的紫杉醇微球抗癌药物在抑制癌细胞、肿瘤细胞生长的同时可避免对人体正常细胞产生毒副作用，不仅能提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其他组织中的药物浓度提高治疗效果，还可大大降低治疗过程中的严重毒副作用和用药的不良反应。

紫杉醇与缓释聚合物重量配比为0.1-10∶1-10，制备步骤为：在避光的条件下，紫杉醇与缓释聚合物按比例混合搅拌均匀，通过超声分散制成混悬液，将混悬液缓慢滴加到浓度为3.5％聚乙二醇水溶液中，在室温下搅拌2-3h，通过抽滤收集微球，用蒸馏水洗涤微球，于室温真空干燥48h制成紫杉醇缓释微球半成品，将缓释微球半成品与注射用水混合灌瓶包装即为成品。

紫杉醇和缓释聚合物的重量配比是0.3-5∶4-8。

紫杉醇和缓释聚合物的重量配比还可以是2.5∶6。

该药物制剂可制成药剂学中所说的注射剂与植入剂。

缓释聚合物是浓度为7％的聚乳酸或乳酸-羟基乙酸共聚物与二氯甲烷溶液的混合物，其中二氯甲烷为挥发性溶剂。

该药物制剂用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、食管癌、头颈癌、肠癌、肝癌等多种肿瘤的治疗。

该药物制剂还有用于肿瘤的化疗和辅助化疗。

(四)实施方式

配方一、

紫杉醇3份，缓释聚合物7份。

缓释聚合物采用浓度为7％的聚乳酸与二氯甲烷溶液的混合物。

配方二、

紫杉醇4份，缓释聚合物10份。

缓释聚合物采用浓度为7％的乳酸-羟基乙酸共聚物与二氯甲烷溶液的混合物。

配方三、

紫杉醇3.8份，缓释聚合物9份。

制备步骤：

在避光条件下按配方比例称取紫杉醇加入到浓度为7％的聚乳酸或乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液中，超声分散60秒制成混悬液，然后将混悬液缓慢滴加到浓度为3.5％聚乙二醇水溶液中，在室温下2小时使二氯甲烷挥发完全，通过真空抽滤收集微球，用蒸馏水洗涤5次，于室温下真空干燥48小时得紫杉醇微球半成品，所得紫杉醇微球半成品与其他溶剂复配即可制成注射剂或或植入剂。

紫杉醇微球不同用量在治疗卵巢癌临床上应用

用紫杉醇5-115mg/m²静滴1-2h，每3周重复治疗28例卵巢癌，有效率为36％。

用紫杉醇微球150-175mg/m²静滴3-5h，每3-4周重复治疗15例卵巢癌，有效率为40％。

用紫杉醇微球联合卡铂治疗卵巢癌33例，紫杉醇125-225mg/m²静滴3h后加卡铂250-400mg/m²静滴0.5h，有效率为71％。

用紫杉醇微球联合顺铂治疗卵巢癌44例，紫杉醇135mg/m²静滴3h，顺铂75mg/m²，每3周重复治疗共6周期，有效率为75％。

紫杉醇微球不同用量在治疗乳腺癌临床上应用

用紫杉醇治疗454名乳腺癌患者，每3周一次用紫杉醇175mg/m²静滴24h，有效率为29％。

用紫杉醇微球单药治疗晚期乳腺癌病人16例，紫杉醇150-175mg/m²静滴3h，每3-4周为一次，2-3周期为一疗程，有效率为62.5％。

用紫杉醇微球135mg/m²静滴，阿霉素40mg/m²静滴联合治疗乳腺癌病人14例，有效率为57.1％。

用紫杉醇微球联合阿霉素、5-Fu治疗常规化疗失败的乳腺癌病人，总有效率为33.33％。

紫杉醇微球治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)的临床应用肺癌中的75-80％为NSCLC，且大多数NSCLC首诊时已有转移，治疗25例III期-IV期NSCLC，紫杉醇200mg/m²持续滴注24h，3周后重复，总有效率为24％，平均生存时间40周。

用紫杉醇微球制剂治疗21例III期-IV期NSCLC，治疗方法，紫杉醇微球制剂175mg/m²静滴3h，联合组11例，紫杉醇微球135mg/m²静滴3h，顺铂70mg/m²静滴，第3天，水化3天或卡铂300rug/m²静滴第3天，单药及联合组应用紫杉醇微球制剂共28周期，结果，单药组有效率30％，联合组总有效率为43％。

紫杉醇微球治疗食道癌的临床应用

对42名晚期食道癌患者进行评价，其中原发部位和转移部位缓解者有12名(29％)，腺癌和磷状上皮细胞癌患者根据组织亚型而定的应答率相似，前者为30％，后者为25％；中位应答持续时间为9周。

临床应用展望

紫杉醇微球制剂对卵巢癌、乳腺癌、肺癌等有良好的疗效。由于紫杉醇微球制剂具有稳定微管结构的特异性作用，因此在类风湿性关节炎、先天性多囊肾病、中风与早老性痴呆等治疗方面也均有较好治疗效果

总之，紫杉醇微球制剂是一种新型抗微管药物。微管网的重组对细胞生命周期和细胞分裂都具有重要作用，紫杉醇可促进微管聚合，而后通过防止去聚合过程而使微管稳定化，此种稳定化作用可抑制微管网正常动力学重组，人们利用这一独特机制对癌症及某些其他疾病进行治疗。紫杉醇对其他疾病的治疗作用尚处于理论探索与动物实验阶段，随着该药药理学研究的深入，此将拓展其临床应用范围，以紫杉醇单用或与其他药物合用来治疗某些其他疾病有较大潜力。

Claims

1、一种紫杉醇微球抗癌药物的制备方法，其特征在于紫杉醇与缓释聚合物重量配比为0.1-10∶1-10，制备步骤为：在避光的条件下，紫杉醇与缓释聚合物按比例混合搅拌均匀，通过超声分散制成混悬液，将混悬液缓慢滴加到浓度为3.5％聚乙二醇水溶液中，在室温下搅拌2-3h，通过抽滤收集微球，用蒸馏水洗涤微球，于室温真空干燥48h制成紫杉醇缓释微球半成品，将缓释微球半成品与注射用水混合灌瓶包装即为成品。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于紫杉醇和缓释聚合物的重量配比是0.3-5∶4-8。

3、根据权利要求1-2所述的方法，其特征在于紫杉醇和缓释聚合物的重量配比还可以是2.5∶6。

4、根据权利要求1-3所述的方法，其特征在于该药物制剂可制成药剂学中所说的注射剂或植入剂。

5、根据权利要求1-4所述的方法，其特征在于缓释聚合物是浓度为7％的聚乳酸或乳酸一羟基乙酸共聚物与二氯甲烷溶液的混合物，其中二氯甲烷为挥发性溶剂。

6、根据权利要求1-5所述的方法，其特征在于该药物制剂用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、食管癌、头颈癌、肠癌、肝癌等多种肿瘤的治疗。

7、根据权利要求1-6所述的方法，其特征在于该药物制剂还有用于肿瘤的化疗和辅助化疗以及用于类风湿性关节炎、先天性多囊肾病、中风与早老性痴呆等方面治疗。