CN1857728A - 磁性聚乳酸－羟基乙酸氧化酚砷纳米微球及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有磁响应性的磁性聚乳酸－羟基乙酸氧化酚砷纳米微球及其治疗肝癌方面的应用。首先通过超声乳化—溶剂挥发法制备磁性聚乳酸－羟基乙酸氧化酚砷纳米微球，微球以四氧化三铁、氧化酚砷为内核，以聚乳酸－羟基乙酸共聚物包裹层为壳层，氧化酚砷与聚乳酸－羟基乙酸共聚物的重量比例为1∶50至25∶50，微球粒径在20℃时为140－500纳米。由于在肝癌病变区外加磁场，使得磁性纳米药物大部分集中在肝癌区，达到体内靶向给药效果，可较大的提高肝脏靶点的药物浓度，提高氧化酚砷抗肝癌疗效，减少其他脏器的药物含量，从而减少药物全身毒副反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型药物剂型及其用途，具体为磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球及其在治疗肝癌方面的应用。
背景技术
原发性肝癌仍是我国最常见的恶性肿瘤之一，发现时多属于晚期，一年与五年的成存率均较低。近十余年来，不能手术的肝癌治疗已取得一些进展，包括栓塞化疗、局部无水酒精注射治疗等，但临床应用有一定的局限性；新的化疗药物虽已得以开发，由于全身应用效果不理想且副作用大，缺乏肝靶向性，目前临床基本不采用。
新近Konig和Koshiuka等人分别报道有机砷类药物在体内外对于抑制白血病和乳腺癌具有较好的治疗效果，且毒副作用较少，但迄今未见有机砷制剂用于肝癌治疗的研究报道。
最近，基于纳米技术发展起来的纳米载体介导的磁性载药系统，在外加磁场的作用下，能实现位点特异的靶向给药目的，有利于提高病灶部位的局部药物浓度，同时使非治疗部位的药物浓度降低，从而进一步提高疗效，减少毒副作用，该磁性给药系统具有体外可控性，是肝癌靶向治疗的研究方向。
本发明通过超声乳化-溶剂挥发法制备磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球，用于抗肝癌治疗研究，在外加磁场的条件下，可较好的提高局部氧化酚砷的药物浓度，增强治疗效果，且可极大的减少全身毒副作用，迄今国内外未见报道。
发明内容
本发明的目的在于运用磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球，在肝癌病变区外加磁场，可较好的提高病变区的药物溶度，增强治疗效果，减少全身毒副反应。
本发明提出的上述磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球采用超声乳化-溶剂挥发法制备合成，其组成包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、四氧化三铁、氧化酚砷(PAO)，其特征在于以四氧化三铁、氧化酚砷为内核，以聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹层为壳层，氧化酚砷与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比例为1∶50至25∶50，微球粒径在20℃时为140-500纳米。
具体制备步骤如下：
将氧化酚砷和聚乳酸-羟基乙酸共聚物按一定重量比例，完全溶解在二氯甲烷中，再加入无机磁性四氧化三铁纳米颗粒，超声分散形成油相。将油相加入4％聚乙烯醇水溶液中，超声乳化5分钟后呈现均匀乳状。在搅拌条件下，将上述乳液缓缓滴加到0.3％聚乙烯醇水溶液中，持续搅拌5小时，整个搅拌过程在37℃水浴下进行。搅拌结束后，将所得混悬液置于磁铁上，除去上清夜，再用蒸馏水洗涤，高速离心，反复3次。将所得沉淀物冷冻干燥、真空干燥、灭菌，即得磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球。
本发明的纳米药物是以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为包裹层，以四氧化三铁纳米微粒和氧化酚砷分散体系为核的聚合物微球。该种纳米微球通过超声乳化-溶剂挥发法合成，其粒径在20℃为140-500纳米，且具有较好的磁性，在外加磁场的条件下具有较好的磁靶向性。
上述微球的聚合物包裹层为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
上述的内核为四氧化三铁纳米微粒和氧化酚砷分散体系。
上述纳米微球具有磁性核心，具有较好的磁响应性，故在外加磁场的条件下，可实现药物的靶向治疗作用。
本发明中，所用的磁性纳米颗粒可以是四氧化三铁、r-三氧化二铁等其中的一种。
本发明中，所用的油相为二氯甲烷，水相为聚乙烯醇水溶液。
本发明中，采用超声乳化-溶剂挥发法制备磁性聚乳酸羟基乙酸氧化酚砷纳米微球，超声时间不应过短，5分钟以上为好。
本发明研制的具有磁性的磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球，其直径在20℃为140-500纳米。可通过调节超声时间，聚乳酸-羟基乙酸的用量，油水比例来控制其粒径的大小。一定范围内超声时间延长，粒径增大；聚乳酸-羟基乙酸用量增加，粒径增大；油水比例增大，粒径增大。
本发明研制的具有磁性的磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球，其包封率、载药量可以通过改变氧化酚砷、聚乳酸-羟基乙酸的用量、油水比例、聚乙烯醇的溶度来调控。
本发明在上述投料范围内，研制的共聚物包裹四氧化三铁、氧化酚砷的微球是一种具有磁性的纳米微粒，其直径在140-500纳米，载药量及包封率均可控。
该药物具有较好的磁靶向性与缓释性，可用于体内定位给药，在外加磁场的条件下，可极大的减少了氧化酚砷的全身毒副作用及给药次数，同时可较好的增加靶点药物浓度，提高治疗效果。
我们进行了如下的研究工作，通过流式细胞技术、MTT法验证磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球体外抗肝癌效果。建立昆明小鼠肝癌模型，磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球组在外加磁场条件下，与单纯氧化酚砷药物组相比，可较好提高小鼠的生存期。
我们采用聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球抗肝癌治疗，其具体步骤如下：
(1)通过超声乳化-溶剂挥发法制备磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球。
(2)肝脏靶向性研究：12只SD大鼠随机分成2组，每组6只，雌雄各半。戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后，将大鼠固定在固定板。尾静脉注射21毫克磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球，1组大鼠肝区外加一大小4500高斯磁场，另一组不加磁场。30分钟后，处死大鼠，分别取心、肝、肺、肾脏器，检测氧化酚砷含量。
(3)磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球体外抗肝癌细胞作用研究：采用MTT法、流式细胞技术观察磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球对肝癌细胞(SMMC-7721)增殖的抑制作用。
(4)肝癌模型昆明小鼠存活期观察：抽取肝癌腹水模型昆明种鼠(上海医学工业研究所提供)腹水，将腹水与生理盐水按1∶1稀释后，每只小鼠腋下注射0.1ml混合液体。十天后，将已长出癌块的小鼠分两组，一组肝癌区外加4500高斯磁场，尾静脉给予磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球，另一组给予纯氧化酚砷药物，观察小鼠小鼠存活期。
研究表明本发明的磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球，其药物有效成份为氧化酚砷，本发明药物可较好提高肝癌区药物浓度，减少全身毒副作用，用于肝癌治疗。
附图说明
图1为磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球在外加磁场条件下与单纯给予氧化酚砷药物相比肝癌模型昆明小鼠存活期观察
具体实施方式
下面的试验例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
试验例1.肝脏靶向性研究
实验动物：SD大鼠，雌雄各半，鼠龄4-6周，体重175-200克，数量12只，由第二军医大学实验动物中心提供。
试验方法：12只SD大鼠随机分成2组，每组6只，雌雄各半。戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后，将大鼠固定在固定板。尾静脉注射21毫克磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球，1组大鼠肝区外加一大小4500高斯磁场，另一组不加磁场。30分钟后，处死大鼠，分别取心、肝、肺、肾脏器，检测氧化酚砷含量，结果如表1。
表1氧化酚砷药物浓度(n＝6)
| 心(mg/kg) | 肝(mg/kg) | 肺(mg/kg) | 肾(mg/kg) | |
| 无磁场组外加磁场组 | 0.510.43 | 1.451.87 | 0.230.14 | 0.310.19 |
试验表明，在外加磁场的条件下，磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球具有较好的靶向性，可较大的提高肝脏靶点的药物浓度，减少其他脏器的药物含量，从而减少药物全身毒副反应。
试验例2.磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球对肝癌细胞(SMMC-7721)抑制作用。
采用MTT法观察磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球对肝癌细胞增殖的抑制作用。试验药物组浓度分别为：1、氧化酚砷0.1umol/L、1.0umol/L、10umol/L、100umol/L；2、磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球有效浓度0.1umol/L、1.0umol/L、10umol/L、100umol/L，用助悬剂稀释，肝癌细胞以5×104/ml接种于96孔板，200ul/孔，每组设3个复孔，接种24h后换加有药液的完全培养液，100ul/孔，阴性对照组只加聚乳酸-羟基乙酸空白微球。加药后分别于24、48、72h加MTT溶液20ul/孔，继续培养4h后，加DMSO100ul/孔，37℃放置后，以多孔酶标仪检测各孔在570nm处的吸光度值(A)，计算抑制率。抑制率＝(对照组吸光度—实验组吸光度)/对照组的吸光度值。结果见表2。
表2磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球对肝癌细胞的抑制作用
| 药物种类 | 药物浓度(umol/L) | 药物作用时间 | ||
| 1天 | 2天 | 3天 | ||
| 氧化酚砷磁性聚乳酸羟基乙酸氧化酚砷纳米微球 | 0.11.0101000.11.010100 | 3.8％10.4％21.7％35.6％1.3％4.6％10.6％25.4％ | 12.4％22.5％37.5％50.3％5.6％11.4％21.1％38.5％ | 18.4％36.8％51.6％71.4％9.3％19.2％33.1％49.9％ |
试验表明，磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球在体外具有对肝癌细胞的抑制作用，其抑制程度随作用时间、药物浓度而变化。
试验例3：肝癌模型昆明小鼠存活期观察
试验动物：昆明小鼠，雌雄各半，体重16-20克，数量40只，昆明小鼠由第二军医大学动物研究所提供。
实验方法：抽取肝癌腹水模型昆明种鼠(上海医学工业研究所提供)腹水，用生理盐水按1∶1比例稀释，每只小鼠腋下注射0.1ml混合液体。十天后，将已长出癌块的小鼠分两组，一组肝癌区外加4500高斯磁场，按3.6mg/kg有效氧化酚砷含量，尾静脉给予磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球；另一组按同样含量，仅尾静脉给予氧化酚砷药物，观察小鼠存活期，记录如图1所示。
实验结果表明，本发明磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球在外加磁场条件下与单纯给予氧化酚砷药物相比，由于在肝癌病变区外加磁场，使得磁性纳米药物大部分集中在肝癌区，达到体内靶向给药效果，减少氧化酚砷的毒副作用及给药次数，增加肝癌区药物溶度，提高氧化酚砷抗肝癌疗效，可明显延长小鼠存活时间。
Claims (3)
1.一种磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球，其组成包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、四氧化三铁、氧化酚砷，其特征在于以四氧化三铁、氧化酚砷为内核，以聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹层为壳层，氧化酚砷与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比例为1∶50至25∶50，微球粒径在20℃时为140-500纳米。
2.根据权利要求1所述的一种磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球，其特征在于微球制备采用超声乳化-溶剂挥发法。
3.根据权利要求1所述的一种磁性聚乳酸-羟基乙酸氧化酚砷纳米微球在外加磁场条件下，用于体内靶向给药治疗肝癌。
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