CN104415348A - 一种放疗增敏剂及其制备方法 - Google Patents

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张立英
张俊玲
王晓磊
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Abstract

本发明涉及一种放疗增敏剂及其制备方法，能够改善实体瘤的放射抗拒问题，本放疗增敏剂包括50％-80％的PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒、5％-8％的HIF-1α-siRNA、12％-45％的透明质酸，其中所述的透明质酸分子量可以为11000、6600、800中任意一种，首先通过乳液溶剂挥发法制备PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒，然后滴加HIF-1α-siRNA，最后用HA进行包裹，制备工艺简单易行。

Description

一种放疗增敏剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种放疗增敏剂及其制备方法，尤其涉及一种能够改善实体瘤的放射抗拒问题的药物制剂及其制备方法。
背景技术
放射治疗是恶性肿瘤治疗的重要手段之一。影响放疗疗效的因素很多，如肿瘤细胞对射线的敏感性、细胞周期、肿瘤干细胞的存在等。而在临床实践中发现，肿瘤细胞的乏氧是放射抗拒、导致临床疗效欠佳的最主要原因，常规放射剂量不能有效杀死这部分细胞，成为肿瘤复发和转移的根源。现有的放疗增敏药物不能直接到达乏氧细胞处，即使到达了也很快被清除，在肿瘤细胞处不能维持足够的浓度和较长的时间，因而疗效不显著。
中草药贯叶连翘中最具生物活性的物质金丝桃素是一个疏水的小分子非卟啉坏死亲和剂，具有坏死亲和性。这种化合物能够特异性的积聚在坏死区域或者缺血区域。目前，金丝桃素的研究主要是作为坏死亲和造影剂。鉴于此，我们利用金丝桃素的坏死亲和性，使放疗增敏药物向坏死组织聚集并维持稳定，同时不增加周围正常组织细胞的放射损伤风险。
体内递送siRNA至靶组织是一个复杂的过程，因为体内递送的主要目的是向靶细胞内递送有活性的siRNA，提高siRNA的稳定性以适应全身给药后细胞内外环境的差异是体内递送过程中最有挑战性的问题。siRNA载体修饰主要目标是提高体内生物稳定性，基本概念是限制底物与酶的相互作用，通常的做法是对核苷酸进行化学修饰：核苷酸的糖环、碱基和磷酸骨架都可以成为修饰位点。但是，已有的修饰方法对siRNA的稳定性的改进十分有限。故以传统非病毒载体连接的siRNA还不能满足临床安全性和长效性的需要；而化学修饰的siRNA多采用亲脂性化学基团或融合蛋白等修饰siRNA，具有某些优点，如提高siRNA的稳定性和RNA干扰活性、能抵抗核酸酶的降解作用、利于被细胞摄取、不具有病毒载体潜在的风险性等，而逐渐引起人们的重视。
透明质酸(HA)是一种在细胞外基质、结缔组织和高等动物的器官中广泛分布的天然蛋白多糖。广泛存在于细胞外间质，其平均相对分子质量(Mw)一般都大于1×106。CD44是一种分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，主要参与异质性粘附，即肿瘤细胞与宿主细胞和宿主基质的粘附，异质性粘附在肿瘤细胞侵袭转移中起促进作用。CD44可与硫酸软骨素、纤维素、糖原以及层黏蛋白、纤连蛋白和胶原蛋白等黏附，但却是细胞表面最重要的透明质酸受体。CD44作为一种细胞表面的细胞外基质分子，通过与细胞、细胞粘附因子及与细胞因子的相互作用，调控着细胞的多种生物学行为，包括细胞增殖、分化、ECM的分泌和积聚等，在疾病的发生发展过程中起重要的作用。恶性肿瘤细胞与正常细胞相比，CD44与HA表达均明显上调，HA与CD44靶向性结合，调节多种生物行为，包括细胞粘附、迁移、增殖、分化以及侵袭转移等，利用HA与CD44特异性结合的特点可以介导抗肿瘤药物与恶性肿瘤细胞的特异性结合，并促进药物在肿瘤细胞内的浓聚和释放。
一个理想的放射增敏剂必须具备以下特点：①不易和其他物质起反应、性质稳定；②有效剂量没有毒性或毒性较低；③易溶于水，便于给药；④针对肿瘤细胞，特别是肿瘤乏氧细胞有较强的放射增敏作用；⑤有较长的生物半衰期，并在体内能保持其药物特性，足以渗入整个肿瘤；⑥在常规分次放疗中，较低的药物剂量即可有放射增敏作用。目前习惯将放疗增敏剂分类为：①硝基咪唑类②环氧化酶-2抑制剂③HIF-1抑制剂④黄金为基础的纳米。因此，迫切需要找到一种能够满足上述条件的在实体瘤缺血坏死组织附近的乏氧肿瘤细胞中发挥放疗增敏作用，同时避免增加周围正常组织细胞的放射损伤风险的药物，这正是本专利需要迫切解决的问题。
发明内容
本发明为了解决现有技术中的不足而提供一种在实体瘤缺血坏死组织附近的乏氧肿瘤细胞中发挥放疗增敏作用的制剂，同时避免增加周围正常组织细胞的放射损伤风险的药物。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种放疗增敏剂，包括：50％-80％的PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒、5％-8％的HIF-1α-siRNA、12％-45％的透明质酸，其中所述的透明质酸分子量可以为11000、6600、800中任意一种。其制备过程包括以下步骤：
(1)通过乳液溶剂挥发法制备PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒，旋转蒸发仪下制作PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒，将金丝桃素包裹在PLGA-PEI纳米胶粒中。
(2)将HIF-1α-siRNA缓慢滴加到所述的PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒中制备不同N/P比的PLGA-PEI/金丝桃素/HIF-1α-siRNA的复合物，优选的PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒与HIF-1α-siRNA比例为5_40：1，更优选的PLGA-PEI与HIF-1α-siRNA比例为10：1。
(3)在PLGA-PEI/金丝桃素/HIF-1α-siRNA纳米混合物内缓慢滴加HA，使HA在PLGA-PEI/金丝桃素/HIF-1α-siRNA纳米混合物外围形成包衣。
制备成的HA包裹的PLGA-PEI/金丝桃素/HIF-1α-siRNA纳米混合物通过冻干机冻干24-48h，成粉末状，使用前复溶。也可以直接制备成生理盐水溶液进行使用及储存。
有益效果：
本发明所述的放疗增敏剂与现有的放疗增敏剂相比，具有如下优点：不易和其他物质起反应，性质稳定，对肿瘤细胞有放射增敏作用，而对正常细胞不增敏，能够有效改善肿瘤区的乏氧细胞缺氧状态，降低肿瘤细胞放射敏感性；在有效剂量下没有毒性或者毒性较低；易溶于水，便于给药；有较长的生物半衰期，并在体内能保持其药物特性，足以渗透整个肿瘤；使用剂量小。
具体实施方式
下面具体实施方式对本发明作进一步详细说明，在未特殊说明情况下本发明涉及到的组分比例均为质量分数，本发明中涉及到的一些试剂及药品具体规格如下：
PLGA(LA：GA=50：50，Mw=10000)  济南岱罡生物工程有限公司
PEI  (Mw=1800)      美国Sigma-Aldrich
泊洛沙姆188         德国BASF公司
二氯甲烷(分析纯)    江苏强盛功能化学股份有限公司
丙酮(分析纯)        天津市富宇精细化工有限公司
吐温-80             南京威尔化工有限公司
甲醇                山东禹王实业有限公司氯
HIF-1α-siRNA       上海吉玛制药技术有限公司
氯仿                上海凌峰化学试剂有限公司
超声细胞粉碎仪  型号SCIENTZ-IID  宁波新芝生物科技有限公司
旋转蒸发仪   型号RE-52AA   上海亚荣生化仪器厂
实施例1
一种放疗增敏剂，包括：80％的PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒、8％的HIF-1α-siRNA、12％的透明质酸，其中所述的透明质酸分子量为11000。其制备过程包括以下步骤：
1.称取泊洛沙姆188 0.2g，溶于10mL去离子水中，待溶解。
2.PEI-丙酮储备液：称分子量为25000聚醚酰亚胺(PEI)0.2g、吐温800.05g、丙酮少许、超声溶解后倒入10mL容量瓶内，再滴加丙酮定容。
3.称分子量为10000的PLGA0.2g、吐温80 0.1g、PEI-丙酮储液1mL、丙酮6.5mL、二氯甲烷2.5mL，超声溶解。
4.将金丝桃素溶解在乙醇溶剂中制备成2.5mg/mL的溶液。
5.取40μL步骤4配制的金丝桃素溶液与10mL步骤1制备的泊洛沙姆188溶液、步骤3制备的溶液混合后置于超声细胞粉碎仪中，设置参数为：电伏杆03、功率75％、超声15min后取出。
6.将步骤5的溶液移入茄形瓶，开启旋转蒸发仪将有机溶剂全部蒸发。
7.用0.45μm水膜过滤，即得PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒。
8.将HIF-1α-siRNA与0.75％(W/V)的生理盐水配制成0.77mg/mL的HIF-1α-siRNA生理盐水溶液。
9.在磁力搅拌下将步骤8配置的溶液按照PEI：siRNA比例为10：1(即N：P摩尔比)缓慢逐渐滴加于PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒中。
10.在磁力搅拌下将HA与0.75％(W/V)的生理盐水配制成10mg/mL的HA生理盐水溶液，缓慢滴加到步骤9得到的溶液中，形成HA包衣的共载HIF-1α-siRNA和金丝桃素的PLGA-PEI纳米胶粒，其中HA按照PEI：siRNA：COOH摩尔比为10：1：2进行滴加。将制备成的HA包裹的PLGA-PEI/金丝桃素/HIF-1α-siRNA纳米混合物通过冻干机冻干24-48h，成粉末状，使用前复溶。
实施例2
一种放疗增敏剂，包括：50％的PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒、5％的HIF-1α-siRNA、45％的透明质酸，其中所述的透明质酸分子量为6600。其制备过程包括以下步骤：
1.称取聚乙烯吡咯烷酮(PVA)0.2g，在磁力搅拌下逐量加入10mL生理盐水中，得到成澄清的PVA溶液。
2.PEI-丙酮储备液：称分子量为25000聚醚酰亚胺(PEI)0.2g、吐温800.05g、丙酮少许、超声溶解后倒入10mL容量瓶内，再滴加丙酮定容。
3.称分子量为10000的PLGA0.2g、吐温80 0.1g、PEI-丙酮储液1mL、丙酮6.5mL、二氯甲烷2.5mL，超声溶解。
4.将金丝桃素溶解在乙醇溶剂中制备成2.5mg/mL的溶液。
5.取40μL步骤4配制的金丝桃素溶液与10mL步骤1制备的泊洛沙姆188溶液、步骤3制备的溶液混合后置于超声细胞粉碎仪中，设置参数为：电伏杆03、功率75％、超声15min后取出。
6.将步骤5的溶液移入茄形瓶，开启旋转蒸发仪将有机溶剂全部蒸发。
7.用0.45μm水膜过滤，即得PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒。
8.将HIF-1α-siRNA与0.75％(W/V)的生理盐水配制成0.77mg/mL的HIF-1α-siRNA生理盐水溶液。
9.在磁力搅拌下将步骤8配置的溶液按照PEI：siRNA比例为10：1(即N：P摩尔比)缓慢逐渐滴加于PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒中。
10.在磁力搅拌下将HA与0.75％(W/V)的生理盐水配制成10mg/mL的HA生理盐水溶液，缓慢滴加到步骤9得到的溶液中，形成HA包衣的共载HIF-1α-siRNA和金丝桃素的PLGA-PEI纳米胶粒，其中HA按照PEI：siRNA：COOH摩尔比为10：1：24进行滴加。将制备成的HA包裹的PLGA-PEI/金丝桃素/HIF-1α-siRNA纳米混合物配置成生理盐水溶液进行使用和储存。
实施例3
一种放疗增敏剂，包括：80％的PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒、8％的HIF-1α-siRNA、33％的透明质酸，其中所述的透明质酸分子量为800。其制备过程包括以下步骤：
1.称取泊洛沙姆188 0.2g，溶于10mL去离子水中，待溶解。
2.PEI-丙酮储备液：称分子量为25000聚醚酰亚胺(PEI)0.2g、吐温800.05g、丙酮少许、超声溶解后倒入10mL容量瓶内，再滴加丙酮定容。
3.称分子量为10000的PLGA0.2g、吐温80 0.1g、PEI-丙酮储液1mL、丙酮6.5mL、二氯甲烷2.5mL，超声溶解。
4.将金丝桃素溶解在乙醇溶剂中制备成2.5mg/mL的溶液。
5.取40μL步骤4配制的金丝桃素溶液与10mL步骤1制备的泊洛沙姆188溶液、步骤3制备的溶液混合后置于超声细胞粉碎仪中，设置参数为：电伏杆03、功率75％、超声15min后取出。
6.将步骤5的溶液移入茄形瓶，开启旋转蒸发仪将有机溶剂全部蒸发。
7.用0.45μm水膜过滤，即得PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒。
8.将HIF-1α-siRNA与0.75％(W/V)的生理盐水配制成0.77mg/mL的HIF-1α-siRNA生理盐水溶液。
9.在磁力搅拌下将步骤8配置的溶液按照PEI：siRNA比例为10：1(即N：P摩尔比)缓慢逐渐滴加于PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒中。
10.在磁力搅拌下将HA与0.75％(W/V)的生理盐水配制成10mg/mL的HA生理盐水溶液，缓慢滴加到步骤9得到的溶液中，形成HA包衣的共载HIF-1α-siRNA和金丝桃素的PLGA-PEI纳米胶粒，其中HA按照PEI：siRNA：COOH摩尔比为10：1：18进行滴加。制备成的HA包裹的PLGA-PEI/金丝桃素/HIF-1α-siRNA纳米混合物通过冻干机冻干24-48h，成粉末状，使用前复溶。
虽然说明书中对本发明的实施方式进行了说明，但这些实施方式只是作为提示，不应限定本发明的保护范围。在不脱离本发明宗旨的范围内进行各种省略、置换和变更均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.一种放疗增敏剂，其特征在于，包括：50％-80％的PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒、5％-8％的HIF-1α-siRNA、12％-45％的透明质酸。
2.根据权利要求1所述放疗增敏剂，其特征在于：所述的透明质酸分子量为11000、6600、800中任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的放疗增敏剂，其特征在于：放疗增敏剂被制作成水溶剂或冻干粉。
4.一种制备权利要求1或2中放疗增敏剂的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)乳化溶剂挥发法制作PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒，将金丝桃素包裹在PLGA-PEI纳米胶粒中；
(2)将步骤1制备的PLGA-PEI/金丝桃素纳米胶粒与HIF-1α-siRNA混合，静置、孵育15-20分钟；
(3)在PLGA-PEI/金丝桃素/HIF-1α-siRNA纳米混合物内按比例缓慢滴加透明质酸，使HA在PLGA-PEI/金丝桃素/HIF-1α-siRNA纳米混合物外围形成包衣。
5.根据权利要求4所述的制备放疗增敏剂的方法，其特征在于：所述的乳化剂为聚乙烯吡咯烷酮、波洛沙姆、低分子量的聚氧乙烯、聚乙二醇等或其任意组合。
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