CN101757718B - 植入式磁控药物微芯片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种植入式磁控药物微芯片的制备方法，首先通过聚二甲基硅氧烷凸板制备带有储药池的聚乳酸药物芯片，然后向储药池中加载药物并在药物上方覆盖高纯度四氧化三铁纳米颗粒，最后将储药池通过核孔聚碳酸酯膜封闭即可；本发明的制备方法操作简单，实施容易，成本低廉，所得载药聚乳酸芯片植入人体后，利用四氧化三铁的磁性，通过脉冲对加载药物进行定点、定时、定量控制药物的释放，真正实现对药物释放行为的主动控制，在组织工程和药物缓释领域具有广阔应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物芯片，特别涉及一种植入式磁控药物微芯片的制备方法。
背景技术
药物治疗中，过量的药物容易引起过多副作用，微量的药物投递会降低治疗效果，因而如何实现药物的最优化治疗是临床医学面临的一个重大难题。尽管口服药物仍然是目前病人和医生最愿意接受的治疗方式，但是由于口服药在体内的瞬时药物浓度过高，而过后药物浓度又过低，降低了医疗效果；同时许多大分子药物水溶性差、降解速度快、毒副作用大，所以许多研究人员和临床医生都尝试去探索另外一些药物给药方式(Nature Biotechnology 2003；21：1184-1191)。理想的药物释放是能根据不同病人个体的需要，适时、智能的定量释放出药物，达到既有效的抑制病情，又不造成副作用。所以采用何种方式实现药物释放是能否实现最有效药物投递的关键问题之一。
过去十多年发展历程，许多研究小组采用纳米微球水凝胶、微机电机械器件等作为药物载体，从而提高药物投递效率(Small 2007；3：944-955；Biomaterials 2008；29：2527-2534)。但是研究表明，在药物投递中，在原位进行药物给药、投递更能优化药物治疗效果。
微制造技术革命化的改变了生物和医学等多种技术。最近，许多研究人员均报道了用微制造技术制备出可释放多种药物的微芯片。其中，基于硅光刻技术，制造出的药物释放微芯片能实现临床微创治疗，既可减少病人的痛苦，又能提高药物投递。Santini Jr.J T等报道通过硅光刻技术制备出的植入式硅机电机械器件，可在体外用无线电通信技术控制硅器件中的药物释放。MicroCHIPS公司的研究小组Prescott J H等人报道已经研制出一种可植入式 芯片，可在狗等动物体内可实现长期、可编程释放多肽药物，取得了重要的临床应用前期探索结果(Nature Biotechnology 2006；24：437-438)。但是这些基于硅光刻技术的药物释放微芯片有两个明显的缺陷：
1.硅机电机械器件是不可降解的，在人体内不能永久驻留；必须在治疗结束后，移除硅机电机械器件。
2.硅机电机械器件的设计和控制都是基于微电子技术，通过电化学、电热特性等，只能一次性实现药物的释放，不能进行开与关的反复操作。一旦封装药物的薄膜(一般是金，厚度只有几个纳米)被腐蚀，储存的药物就会通过扩散作用释放出来，直至全部释放。
目前，许多研究小组都在探索用聚乳酸等可降解高分子化合物做基质，制备出聚乳酸药物释放芯片，克服硅机电机械器件不能降解等缺点。2003年，Robert langer研究小组的Grayson A C R等人报道了以聚乳酸做为基质，制备出有多个药物储存池的聚乳酸药物释放芯片，然后用不同分子量的PLGA(聚丙交酯)封装药物储存池，可通过不同分子量聚丙交酯的降解时间不同，来实现药物的脉冲释放(Nature Material 2003；21：767-772)。另外一种技术是用带有药物微储存器的微针，经皮肤实现微创药物投递。
但是完全基于高分子化合物设计的聚乳酸微芯片，丧失了硅机电机械器件的优点，只能根据高分子化合物的自然降解特性来控制芯片的释放行为。
因而通过整合高分子化学、医学、生物等学科和微制造技术，提供一种能够定量、定时、定点、主动控制多种药物释放行为的原位药物释放芯片，已成为一种趋势。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供一种植入式磁控药物微芯片的制备方法，以聚乳酸作为药物微芯片的基体，将药物与四氧化三铁纳米颗粒加载于药物微芯片的储药池内，利用四氧化三铁的磁性，对药物释放进行定点、定时和定量控制，不仅操作简单，而且易于实施，制得的植入式磁控药物微芯片集利用微 机电系统制造的药物芯片与传统聚乳酸芯片的优点为一体，能够充分实现对药物释放行为主动控制。
本发明所述的植入式磁控药物微芯片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚乳酸置于设有凸起的聚二甲基硅氧烷凸板上并加热，待聚乳酸熔融完全形成聚乳酸层后冷却，将所得聚乳酸层从聚二甲基硅氧烷凸板剥离，得带有储药池的聚乳酸药物芯片，所述凸起与储药池形状相适形；
(2)将药物与四氧化三铁纳米颗粒装载到所述聚乳酸药物芯片的储药池中，再通过带核孔的可植入生物降解膜将储药池封闭，得所需植入式磁控药物微芯片，所述核孔的孔径不大于四氧化三铁纳米颗粒的粒径。
进一步，步骤(2)所述四氧化三铁纳米颗粒的纯度不低于98％，颗粒粒径为240nm±10nm；
进一步，步骤(2)所述四氧化三铁纳米颗粒的表面覆有二氧化硅；
进一步，步骤(1)所述聚二甲基硅氧烷凸板由如下方法制得：将二甲基硅氧烷与交联剂浇注到所述模板基体上并于常温真空的环境中放置至少1小时，然后于70-80℃真空条件下进行交联，得表面覆有聚二甲基硅氧烷层的模板基体，将聚二甲基硅氧烷层从模板基体上剥离，得聚二甲基硅氧烷凸板，所述模板基体上设置储药池形状的凹槽，模板基体的表面误差为±0.4um；
进一步，步骤(3)所述可植入的生物降解膜为核孔聚碳酸酯膜，核孔聚碳酸酯膜的厚度为0.1-1.2um，核孔孔径为225nm±5nm，核孔密度为每30um2面积上的核孔孔数为170±40个。
本发明的有益效果是：
本发明的植入式磁控药物微芯片的制备方法：首先通过聚二甲基硅氧烷凸板制备带有储药池的聚乳酸药物芯片，然后向聚乳酸芯片的储药池中加载药物和四氧化三铁纳米颗粒，最后再用具有纳米核孔的可植入生物降解膜封装储药池；载药后的聚乳酸芯片植入人体后可通过外界磁场作用对药物释放进行控制，当四氧化三铁纳米颗粒移至靠近可植入生物降解膜的一侧时，堵住膜上的核孔，迫使储药池关闭，药物释放停止；当卸载四氧化三铁纳米颗粒或 者颗粒由于受重力作用或磁场的作用力而重新沉积到储药池的底部时，可植入生物降解膜上的核孔打开，药物经多孔的可植入生物降解膜扩散到周边组织，从而通过磁场控制实现药物释放的定量、定时、定点和主动控制。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到启迪。
附图说明
图1为实施例所得植入式磁控药物微芯片在磁场控制条件下，DNA的脉冲释放图。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明进行详细的描述。应当理解，所选实施例仅为了说明本发明，而不是为了限制本发明的保护范围。
实施例：
①利用MGK7350型数控高精度卧轴圆台平面磨床加工磨平超细晶超高碳钢(碳含量为 1％)，然后用三菱慢走线切割机(仪器精度为±0.02um)在高碳钢表面加工出凸起，所述凸起成9×9阵列均布，每个凸起的形状均为500um×500um×500um的立方体结构；
②购买一般商用分析纯锡板，用台湾快捷精密重型立式铣床(VS型)切割出1.5cm×1.5cm×5mm的立方体锡块，磨平锡块表面；再用5T数控液压机将高碳钢模板压印于锡模板上，得到具有凹槽结构的锡模板，所述凹槽成9×9阵列分布，每个凹槽均为500um×500um×500的立方体结构；
③对所得带有凹槽的锡模板进行抛光打磨，使锡模板的表面误差 
±0.04um；
④将锡模板置于一容器内，然后取7g二甲基硅氧烷和0.7g交联剂浇注到锡模板上，在真空环境中常温放置1小时后升高环境温度至70℃以使二甲基硅氧烷聚合并在锡模板上形成聚二甲基硅氧烷层，将聚二甲基硅氧烷 层从锡模板上剥离，得聚二甲基硅氧烷凸板，所得聚二甲基硅氧烷(PDMS)凸板上具有成9×9阵列分布凸起，每个凸起均为500um×500um×500um的立方体结构，本步骤中，二甲基硅氧烷与交联剂浇注到锡模板上之后于真空环境中放置一小时的目的在于将液状二甲基硅氧烷与交联剂中的气泡排净，故而放置时间为1小时及以上均可，以1-3小时为宜；
⑤将聚乳酸粉末(本实施例中，聚乳酸粉末的分子量≥8万)放于PDMS模板上，然后于真空条件下缓慢加热至160℃，真空条件一则可以促进聚乳酸溶液中溶剂的挥发，加快成型过程，二则有利于避免在聚乳酸芯片成型过程中形成泡状结构，影响其机械性能，三则避免高温条件下，空气中的氧气促使聚乳酸氧化分解；待聚乳酸粉末完全熔融成聚乳酸层后冷却，再将聚乳酸层从PDMS模板上剥离，得具有陈列式储药池的聚乳酸药物芯片；聚乳酸生物相容性好、可降解，并且可塑性好，应用于人体植入安全性高；本步骤中，加热温度以能够实现聚乳酸粉末熔融并不会使聚乳酸发生降解为宜；
⑥每100ml乙二醇中添加2.7g三氯化铁和7.2g醋酸钠并充分溶解，搅拌至三氯化铁与醋酸钠充分分散后再加入1.0g聚乙二醇(分子量为10000)，继续搅拌1个小时，得到红棕色的透明液体；将红棕色透明液体倒入高压反应釜的容腔中，于200℃条件下反应8个小时，冷却得黑色液体；将黑色液体用80ml的乙醇溶液(此处乙醇溶液中，V三蒸水∶V无水乙醇为1∶1)超声洗涤7次，得黑色固体微粒，所得黑色固体微粒在60℃的真空条件下干燥10小时后，得纯度为98％的四氧化三铁纳米颗粒，其粒径为240nm±10nm。
⑦将0.5ml质量分数为37％的浓盐酸用50ml三蒸水稀释，然后加入0.1g步骤⑦所得纯度为98％的四氧化三铁纳米颗粒并充分混匀，所得溶液超声处理8分钟后，用适量乙醇溶液(此处乙醇溶液中，V三蒸水∶V无水乙醇为1∶1)洗涤三次，得处理过的四氧化三铁纳米颗粒，本步骤中，浓盐酸与三蒸水的体积比为V∶V≤1∶50、超声处理时间为8-12分钟均可实现本发明的目的；
⑧将步骤⑦所得处理过的四氧化三铁纳米颗粒充分分散于适量乙醇溶液 (此处乙醇溶液中，V三蒸水∶V无水乙醇为2∶3)中，然后加入占0.2倍四氧化三铁重量的正硅酸四乙酯，然后于常温下搅拌反应至完全，所得产物用适量乙醇溶液(此处乙醇溶液中，V三蒸水∶V无水乙醇为1∶1)洗涤5次，得固体产物，所得固体产物在60℃条件下的真空干燥后，得表面包裹有二氧化硅的四氧化三铁纳米颗粒，二氧化硅可避免四氧化三铁与空气接触而被氧化，便于四氧化三铁纳米颗粒存放及使用；
⑨每1ml无水乙醇中溶解20mgDNA后再加入5ul醋酸并过夜溶解，得药物溶液；分次将药物溶液加载于聚乳酸芯片的储药池中，加载方式为：每储药池中每次加载0.12ulDNA溶液，待前次加载的DNA溶液变干后进行下次加载，共加载三次，待最后一次加载的药物溶液变干后，向储药池中装入0.05mg表面包裹有二氧化硅的四氧化三铁纳米颗粒；四氧化三铁纳米颗粒无毒、生物相溶性好，能通过循环系统安全的排出人体；可以理解的是，本实施例中加载的药物也可以为除DNA以外的其它类适于进行体内植入并释放的药物(如核黄素等)，加载量以临床实际需要为准；
⑩将三氯甲烷涂于装有药物和四氧化三铁纳米颗粒的聚乳酸芯片表面，再在表面上覆盖核孔聚碳酸酯膜，即得载有DNA的植入式磁控药物微芯片；聚碳酸酯无毒、生物相容性好，并且可生物降解，植入人体后对人体安全；本实施例中，核孔聚碳酸酯膜的厚度为0.1-1.4um，核孔孔径大小为225nm±5nm，核孔密度为每30um2面积上的核孔孔数为170±40个；当然，本实施例中，储药池采用其它带核孔的可植入生物降解膜(如聚乳酸膜、骨胶膜、壳多糖膜等)进行封闭同样可实现本发明的目的。
需要说明的是，本实施例所述三蒸水为三次蒸馏所得的水，所述乙醇溶液皆由三蒸水与无水乙醇混合而成。
所得植入式磁控药物微芯片被植入人体后，通过外界磁场作用使四氧化三铁纳米颗粒移动，当四氧化三铁纳米颗粒移至靠近聚碳酸酯薄膜的一侧时，堵住聚碳酸酯膜上的核孔，迫使储药池关闭，药物释放停止；当卸载四氧化 重新沉积到储药池的底部时，聚碳酸酯膜上的核孔打开，药物经多孔膜扩散到周边组织，从而通过磁场控制实现药物释放的定量、定时、定点和主动控制。
本发明的植入式磁控药物微芯片的制备方法，操作简单，实施容易，只需要在一般的数控机械设备就能满足需求，加工成本较低，采用本方法制备的植入式磁控药物微芯片的药物封堵率不低于95％，不仅具有良好的生物相容性、生物可降解性、可塑性等，而且能够通过磁场实现定点、定时、定量控制加载药物的释放，实现对药物释放行为的主动控制，真正达到药物的长效及缓释，在组织工程和药物缓释领域具有广阔应用前景。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (4)
1.植入式磁控药物微芯片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将聚乳酸置于设有凸起的聚二甲基硅氧烷凸板上并加热，待聚乳酸熔融完全形成聚乳酸层后冷却，将所得聚乳酸层从聚二甲基硅氧烷凸板剥离，得带有储药池的聚乳酸药物芯片，所述凸起与储药池形状相适形；
(2)将药物与四氧化三铁纳米颗粒装载到所述聚乳酸药物芯片的储药池中，再通过带核孔的可植入生物降解膜将储药池密闭，得所需植入式磁控药物微芯片，所述核孔的孔径不大于四氧化三铁纳米颗粒的粒径；所述四氧化三铁纳米颗粒的纯度不低于98％，颗粒粒径为240nm±10nm；所得植入式磁控药物微芯片被植入人体后，通过外界磁场作用使四氧化三铁纳米颗粒移动，当四氧化三铁纳米颗粒移至靠近可植入生物降解膜的一侧时，堵住可植入生物降解膜上的核孔，迫使储药池关闭，药物释放停止；当四氧化三铁纳米颗粒受重力作用或磁场的作用力而重新沉积到储药池的底部时，可植入生物降解膜上的核孔打开，药物经带核孔的可植入生物降解膜扩散到周边组织。
2.根据权利要求1所述植入式磁控药物微芯片的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述四氧化三铁纳米颗粒的表面覆有二氧化硅。
3.根据权利要求2所述的植入式磁控药物微芯片的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述聚二甲基硅氧烷凸板如下方法制得：将二甲基硅氧烷与交联剂浇注到模板基体上并于常温真空的环境中放置至少1小时，然后于70-80℃真空条件下进行交联，得表面覆有聚二甲基硅氧烷层的模板基体，将聚二甲基硅氧烷层从模板基体上剥离，得聚二甲基硅氧烷凸板，所述模板基体上设置储药池形状的凹槽，模板基体的表面误差为±0.4um。
4.根据权利要求3所述的植入式磁控药物微芯片的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述可植入生物降解膜为核孔聚碳酸酯膜，核孔聚碳酸酯膜的厚度为0.1-1.2um，核孔孔径为225nm±5nm，核孔密度为每30um2面积上的核孔孔数为170±40个。
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