CN103987378A - 硅氧烷涂覆的植入物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于传递治疗剂(诸如阿片类药物)的植入物、以及这种植入物的制造和用途。具体地，本发明提供皮下药物传递系统以及制造该药物传递系统的方法；该药物传递系统具有生物相容性的热塑性弹性聚合物基质、均匀包埋在所述基质中的治疗剂、和用于涂覆所述基质的生物相容性药物不可渗透交联硅氧烷聚合物。

Description

硅氧烷涂覆的植入物
相关申请的交叉引用
本申请是基于2011年9月9日提交的美国临时专利申请序列号61/533,131并要求其本国优先权，该临时专利申请的全部内容明确地通过引用并入本文中。
技术领域
本文中公开的主题涉及用于传递治疗剂(诸如阿片类药物(opioids))的植入物、以及这种植入物的制造和用途。具体地，本发明涉及一种皮下药物传递系统；该药物传递系统包括生物相容性的热塑性弹性聚合物基质、均匀包埋在所述基质中的治疗剂、和用于涂覆所述基质的生物相容性的药物不可渗透的交联硅氧烷聚合物。出乎意料地，硅氧烷基粘合剂或分散体可以用作皮下药物传递系统构造中的涂层。
背景技术
授予Grossman等人的美国专利5,633,000、5,858,388和6,126,956(各专利明确地通过引用并入本文中)涉及含有活性剂(诸如阿片类药物)的药物传递系统。这些植入物具有如下几何形状：使得在延长的时间段内活性剂释放是连续的。这些专利还涉及这些植入物的制造和各种用途。
Grossman等人的专利中所描述的聚合物植入物传递系统揭示了一种在制造时将活性化合物与Elvax 40W(EVA)混合的共混物。厚度、直径和中心通道表面积提供治疗获益所需的释放动力学和血浓度。Grossman等人教示了用于制造内部药物储库基质以及药物不可渗透的外涂层(例如聚甲基丙烯酸甲酯)这两者的基于溶剂的方法。聚甲基丙烯酸甲酯是一种结晶物质。聚甲基丙烯酸甲酯的溶剂处理通常形成脆性的结晶涂层，该涂层在处理期间易受到开裂的影响和制成品中易受冲击断裂的影响。
美国专利申请2010/0303883(其内容通过引用并入本文中)揭示将热塑性聚合物用作涂层材料，该涂层材料是利用溶剂处理技术来施涂、或者在制造皮下药物传递系统之前以熔融处理(挤制)薄膜的形式而制备。
WO 2010/120389涉及包括热塑性弹性体基质、治疗剂、和治疗剂不可渗透热塑性聚合物涂层的传递系统。
发明内容
根据某些实施方案，提供一种皮下传递系统，该系统包括：
(i)生物相容性的热塑性弹性体基质，
(ii)均匀分散在所述基质中的治疗剂，和
(iii)用于涂覆所述基质的、生物相容性的治疗剂不可渗透的硅氧烷聚合物，
其中该传递系统具有如下几何形状：存在外部涂覆壁和形成用于释放所述治疗剂的开孔的内部未涂覆壁，并且在整个传递系统中未涂覆壁和与未涂覆壁相对的涂覆壁之间的距离是基本上恒定的。
附图简述
图1是显示以如下面实施例4中所描述方式进行处理的经涂覆药物储库基质的平均氢吗啡酮释放结果的图表。所有基质均含有约70% w/w的盐酸氢吗啡酮。用19G不锈钢管钻出一个中心孔。从n=6的样本量确定氢吗啡酮的释放百分率。
图2是显示以如下面实施例5中所描述方式进行处理的经涂覆药物储库基质的平均氢吗啡酮释放结果的图表。所有基质均含有约70% w/w的盐酸氢吗啡酮。利用高速旋转工具用19G不锈钢管钻出中心孔。基于n=3的样品量来确定氢吗啡酮的释放百分率。
图3和图4分别是根据下面实施例6的、作为植入后天数的函数的雄性和雌兔的氢吗啡酮血清水平的图表。
详述
本文中公开的实施方案涉及一种皮下药物传递系统，该传递系统包括生物相容性的热塑性聚合物基质、均匀包埋在所述基质中的治疗剂、和用于涂覆所述基质的生物相容性的药物不可渗透的交联硅氧烷聚合物；其中所述传递系统具有如下几何形状：存在外部涂覆壁和形成用于释放所述治疗剂的开孔的内部未涂覆壁(或通道)，并且在整个传递系统中未涂覆壁和与未涂覆壁相反的涂覆壁之间的距离是基本上恒定的。本发明还涉及制造和使用这种传递系统的方法。
交联的聚合物涂层(特别是硅氧烷基粘合剂或分散体)可以用作皮下药物传递系统构造中的涂层基质。出乎意料的是，硅氧烷粘合剂(通常用作粘合剂构造助剂)可以起生物相容性不可渗透交联聚合物涂层的整体组件(integral component)的作用。
另外，该植入物的制造方法非常简单，因为可以使用单处理步骤，例如通过采用已知用于制造薄膜和透皮装置的网格涂覆技术(web-coating technique)来制造皮下药物传递系统。
一些实施方案涉及允许通过皮下植入物进行治疗剂的受控释放的植入物装置。这些装置提供长时间(即2周、4周、8周、12周、16周或6个月)的具有接近恒定的活性剂释放的无突释全身传递。在该装置的具体实施方案中，可以传递多于一种的药物，其中两种药物的传递是全身性的，或者一种药物的传递是全身性且没有突释而另一药物的传递是具有突释或无突释的局部传递。“接近恒定的”释放被定义为目标传递速率(体内或体外)中的正或负五倍(500%)、有利地两倍(200%)、最有利地单倍(100%)的变化。
共同拥有的美国专利5,858,388和WO 2010/120398中公开了植入物的几何形状、制造和用途，各专利的全部内容通过引用并入本文中。该植入物有利地具有圆柱形形状。该圆柱形植入物具有5-100 mm的直径和1-20 mm的高度。单个50微米-3 mm直径的圆形开孔沿着圆柱体的轴线而延伸，产生释放出药物的内部圆柱形未涂覆区。就癌痛的治疗而言，伴随药物(诸如氢吗啡酮)，植入物被设计成产生0.1至25 mg/hr、有利地0.1-10 mg/hr的药物释放速率。厚度(高度)、直径和中心通道表面积提供治疗益处所需的释放动力学和血浓度。在一个新的实施方案中，将一个或多个开孔加到圆柱形的圆周壁中(例如圆盘植入物)。
采用皮下植入物形式的聚合物药物传递装置可以将若干类型的树脂用于：
(i)药物储库受控释放基质，和/或
(ii)药物不可渗透的涂层。所述皮下植入物用于治疗剂(诸如阿片类药物，包括氢吗啡酮)的储存和受控稳态释放。
该涂层，其主要目的是限制药物释放到中心通道中未涂覆聚合物的表面，允许无突释效应的均匀的受控流出。在防止活性阿片类药物(或其它药物) 可能的渗漏和植入物使用时可能地不受控制且致死的突释效应方面，该涂层是一个重要因素。在本发明中，该涂层包含硅氧烷聚合物。
核基质
塑料树脂
可用于(i)药物储库基质和(ii)不可渗透涂层的塑料树脂的例子包括：
未改性的均聚物
低密度聚乙烯
线性低密度聚乙烯
无定形聚丙烯
聚异丁烯
共聚物
特别重要的是乙烯的共聚物。
乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)，乙酸乙烯酯(VA)含量高达40%
丙烯酸乙酯(EAA)-乙烯丙烯酸树脂
乙烯-甲基丙烯酸酯 (EMA)
乙烯-丙烯酸乙酯 (EEA)
乙烯-丙烯酸丁酯
热塑性弹性体 (TPE)
热塑性弹性体诸如(i)热塑性聚氨酯、(ii)热塑性共聚酯类、和(iii)热塑性聚酰胺类可用于本发明的实施方案。
可采用具有PEG、PPG和PTMEG二醇软链段的热塑性聚氨酯，包括但不限于基于以下的树脂：
甲苯二异氰酸酯(TDI)
亚甲基二异氰酸酯(MDI)
聚异氰酸酯(PMDI)
氢化亚甲基二异氰酸酯
热塑性共聚酯类，例如:具有PEG、PPG和PTMEG二醇软链段的HYTREL®热塑性聚酯弹性体
具有PEG、PPG和PTMEG软链段的热塑性聚醚嵌段酰胺类
可生物降解聚合物
可生物降解聚合物，诸如聚酯类、聚醚-酯类、聚原酸酯类、聚(氨基酸)类、聚酸酐类、聚酰胺类、聚磷腈类(polyphophazene)、聚磷酸酯类、以及本领域技术人员所知的共聚物。对本文中揭示的某些实施方案特别优选的是具有显著低于治疗剂释放速率的降解速率的可生物降解聚合物，该聚合物包括但不限于：
聚己内酯
聚(L-交酯)
聚(DL-交酯)
聚(L-交酯-共-乙交酯) 比率=85:15
聚(L-交酯-共-己内酯) 比率=70:30
聚二氧环己酮
聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)
从熔融共混和挤制的聚合物基质中释放出药物的释放动力学是以下的函数：
-药物组分的化学结构和水溶解度和聚合物溶解度；
-药物粒径，就阿片类药物而言有利地是在25和250微米的范围内；
-药物载量(添加到、共混和混合入配方的热塑性聚合物组分中的药物的量)，有利地为50%-80%；
-聚合物基质的聚合物类型、聚合物形态(Tg)、亲水性；
-添加剂，包括赋形剂和增塑剂，和
-重要地，聚合物基质的物理互连性(导入和导出聚合物储库组件的通道)与亲水性的适当平衡，使得通道允许体液经过中心通道的暴露表面进入基质并且接近分散在植入物的核/储库组件内部的活性药物颗粒。
在聚合物/药物基质内部的互连孔隙对于植入物的功能是重要的。必须存在从中心通道的暴露表面进入并贯穿核组件的多条互连的物理通路。这些互连的通路是允许体液接近储存在基质中的可溶药物组分同时允许溶剂化药物离开基质进入循环的聚合物的功能特性之一。
决定药物扩散性的另一个功能特性是聚合物的亲水性质。根据药物在软链段中的溶解度，一部分活性剂进入聚合物中的溶液同时剩余的载量悬浮于基质中。通过选择聚合物基质来优化并控制活性剂(例如盐酸氢吗啡酮)在聚合物自身内部的溶解度。考虑到盐酸氢吗啡酮是高度水溶性化合物，该聚合物必须具有性质为亲水性的高无定形组分或软链段组分。这提高聚合物中的含水量，并且也提高药物在聚合物中的溶解度以及药物从聚合物中扩散入在植入物周围的体液的扩散性。
所述装置的释放动力学以及治疗效能取决于具有以下性质的聚合物储库的设计和选择：
-容纳高达80重量%(例如50-80重量%)的活性剂(例如盐酸氢吗啡酮)的能力。
-无定形的亲水性软链段(对于热塑性弹性体而言)，含量为30-80重量%的热塑性弹性体(即30-80%的丙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、或聚四亚甲基乙二醇(PTMEG))，这确保活性剂(例如氢吗啡酮)在聚合物的无定形或软链段内部的受控的溶解性、和离开聚合物和进入体液的受控的扩散性。在此传递系统的功能中，溶解性和扩散性(储库聚合物的化学组成的直接功能)是重要的问题。
-20-70%的硬链段(对于热塑性弹性体而言)：异氰酸酯(用于聚氨酯)、聚酯(用于共聚酯类)、或聚酰胺(用于聚醚嵌段酰胺类)，硬链段的含量与软链段的含量平衡使得一部分(约50%)的活性药物与聚合物在溶液中同时将剩余部分的药物分散在基质中(并非在溶液中)。此设计的功能意义是聚合物溶液中的活性药物通过扩散入体循环中而传递该药物。
-赋予植入物足够的稳定性和物理完整性的硬链段(对于热塑性弹性体而言)：异氰酸酯(用于聚氨酯)、聚酯(用于共聚酯类)、或聚酰胺(用于聚醚嵌段酰胺类)。
-硬链段(对于热塑性弹性体而言)：异氰酸酯、聚酯或聚酰胺，其在预定的植入物治疗使用期内是无毒的。
-活性剂在储库共聚物或聚合物的无定形组分(软化学段)中的溶解度，对于在植入物的功能寿命期间受控的药物传递速率而言也是重要的。
本领域技术人员可以选择适当的聚合物或聚合物共混物和添加剂(例如赋形剂)而获得给定活性剂的期望治疗血浓度。
就不同的活性药物或药物的组合、或者在人或动物对象中的不同治疗适应症而言，本领域技术人员将规定不同组的释放动力学。可以从一系列聚合物树脂或树脂共混物中加以选择，以获得氢吗啡酮以及其它所选药物或药物组合的用于特定人或动物适应症的期望的动力学和最佳治疗血浓度。
热塑性聚氨酯类 (TPU)
TECHOFLEX®医用级热塑性聚氨酯(等级EG-80A、EG-85A、EG-93A和EG-60D)包括一组脂肪族的基于聚醚的树脂，其已经确立用于植入物的凭证，包括已通过以下的标准筛选测试：MEM洗脱、溶血、USP Class VI、30天植入、和Ames致突变性。
已在要求具备对湿气的高渗透率的若干医疗装置应用中，对这些氨基甲酸酯树脂进行了评估。它们是高度无定形的化合物，这允许将这些化合物用于要求具备高载量和流动速率的药物传递系统。
TECHOFLEX® EG-80A和Tecoflex EG-85A均是由相同的二异氰酸酯(HMDI)和相同的分子量为2000的PTMEG多元醇所制成，但多元醇与二异氰酸酯(硬链段与软链段)的比率是不同的。较低模量、较低Tg形式-Tecoflex EG-80A-无定形程度较大且在其形态中结晶程度较低，从而形成具有更高通量的药物传递制剂。Tecoflex EG-60D是基于相同的HMDI二异氰酸酯和分子量为1000的PTMEG多元醇，获得不同的形态、结晶度和药物通量。
可以利用上述Tecoflex树脂的各种组合来制造一系列特定配方。
其它热塑性聚氨酯(包括Tecoflex EG-85A、EG-93A或EG-60D)可以单独使用或者与盐酸氢吗啡酮或其它药物共混以形成用于内部聚合物基质的原料，或者在无药物的情况下形成药物不可渗透涂层。Tecoflex EG-80A是硬度计值为72A的医用级基于脂肪族聚醚的热塑性聚氨酯弹性体。Tecoflex EG-85A是硬度计值为77A的医用级基于脂肪族聚醚的热塑性聚氨酯弹性体。CARBOTHANE® PC-3575A TPU是硬度计值为73A的医用级基于脂肪族聚碳酸酯的热塑性聚氨酯弹性体。CARBOTHANE® PC-3585A是硬度计值为84A的医用级基于脂肪族聚碳酸酯的热塑性聚氨酯弹性体。
已开发出了用于包含延长释放药物传递系统的长期(90天以上)人植入物的某些热塑性聚氨酯。这些聚合物(单独使用或者以共混物形式使用)是有利的储库组分，并且包括但不限于以下：
通过聚氧丁撑(polytetramethyleneoxide)与芳香族二异氰酸酯的反应所形成的氨纶(elasthane)热塑性聚醚聚氨酯树脂。它们可以定制合成从而具有影响该装置均匀传递速率的所选定的官能性化学端基。可以赋予热塑性聚氨酯类(TPU)的一个重要特征是增强的亲水性，这导致体液更高效地接近水溶性药物(例如盐酸氢吗啡酮)、均匀分散在整个TPU基质中。
该亲水性的功能性增强是一个重要的配制措施，该措施可用于通过包围并包覆活性药品(API)的颗粒以限制与体液的接近从而纠正并改善热熔系统减小对活性药物组分的利用度的倾向。提升TPU的亲水性可改善体液进入并穿过中心通道的表面并向下进入整个聚合物基质中的传输。
BIONATE®热塑性聚碳酸酯聚氨酯类是一类热塑性弹性体，该热塑性弹性体是通过末端为羟基的聚碳酸酯、芳香族二异氰酸酯和低分子量二醇发生反应而形成软链段的反应产物。此类产品非常适合于长期(90天或以上)形式的药物传递植入物。
BioSPAN®嵌段聚醚聚氨酯是第三类的TPU树脂，该树脂尤其可用于利用基于溶液的方法来制造植入物。此材料是经过最广泛测试的人植入物级聚氨酯中的一种，并且已被特别地开发用于溶液系统。
用于核基质的组合物是与盐酸氢吗啡酮或其它阿片类药物相容的脂肪族、基于聚醚的热塑性聚氨酯。一种特定等级的脂肪族、基于聚醚的热塑性聚氨酯(称为Tecoflex EG80A)具有足够的在处理溶剂(二氯甲烷)中溶解度，从而能够高效率地制造核基质。
参见WO 2010/120389(其全部内容通过引用并入本文中)，其中对热塑性树脂共混物以及功能性赋形剂和增塑剂进行了讨论。
硅氧烷涂层
本发明的涂层对于治疗剂诸如镇痛药(例如阿片类药物)是不可渗透的。该涂层(其目的是限制药物释放到在中心通道中的未涂覆聚合物的表面)允许无突释效应的均匀受控流出。在防止在植入物使用期间活性阿片类药物(或其它药物)的可能渗漏和潜在地不受控制的致死性突释效应方面，该涂层是一个重要因素。在本发明中，该涂层包括硅氧烷聚合物。
美国专利3,035,016、3,077,465、3,274,145、3,636,134、3,647,917和4,115,356中公开了可用于涂覆本发明植入物的硅氧烷材料的例子，各专利的全部内容通过引用并入本文中。
用于涂覆的材料是医用级的硅氧烷粘合剂和分散体。已发现硅氧烷粘合剂和分散体自身可以用作涂层材料或者涂层的部分。这些硅氧烷粘合剂是净粘合剂(例如Applied Silicone公司，产品编号40064和40076)、或者硅氧烷预聚物在药学上可接受溶剂(例如Applied Silicone公司，产品编号40000、40021和40130，或者从其它供应商获得的它们的等效物)中的分散体。
在使用时，这些预聚物发生交联而形成不能再溶解的延伸的聚合物网络。根据该特定组合物，硅氧烷粘合剂或分散体可以在室温下发生交联。此交联过程从根本上不同于含不发生交联的聚合物溶液的溶剂处理。交联聚合物(诸如上面定义的硅氧烷)的使用通常不被认为是由药品配制者使用。药品配制者通常选择可以在药学上可接受处理溶剂中进行溶剂处理的热塑性聚合物、或者以前经过处理的聚合物结构(诸如挤制膜)。
硅氧烷分散体
与制成品特性特别相关，硅氧烷分散体被制备成有限聚合度(DP)的聚二甲基硅氧烷预聚物在疏水性有机溶剂中的分散体。就用于本公开中所描述的皮下药物传递系统的硅氧烷分散体样品而言，(有机溶剂是二甲苯例如 Applied Silicone公司，产品编号40000和40021)或全氯乙烯/乙酸丁酯(例如Applied Silicone公司，产品编号40130)。根据特定的等级，这些产品的总固体含量是在18和40%之间。作为用硅氧烷分散体涂覆核基质的结果，残留的有机溶剂可以滞留在核基质中。
硅氧烷粘合剂
作为硅氧烷分散体的替代物，不在有机溶剂中提供硅氧烷粘合剂。硅氧烷粘合剂经常是由高分子量聚二甲基硅氧烷(硅酮橡胶)、和由(CH3)3SiO和SiO2单元所组成的硅酸酯树脂制成。硅酮橡胶与硅酸酯树脂的比率为100/50至100/150(重量)。
粘合剂中的总固体内容物为100%的有限聚合度(DP)的聚二甲基硅氧烷预聚物。当用于皮下药物传递系统的制造时，硅氧烷粘合剂不将任何残余溶剂加入到核基质中并且不影响核基质的固有抗扩散性。对此的支持可随后从使用硅氧烷粘合剂所制备的皮下药物传递系统样品的体外溶出试验结果中观察到，所述硅氧烷粘合剂与基于类似核基质尺寸且可用含亲水性有机溶剂的涂层系统制备的皮下药物传递制剂所预测的一致。
对于本领域技术人员而言，硅氧烷粘合剂在整体组件的组装中用作构造助剂。由于它们的粘合性质，因而硅氧烷粘合剂固有地难以用于除预定目的以外的目的。然而，已开发出如下的制造技术，其中将异丙醇用作所用叶片的润湿剂，以一致地形成硅氧烷粘合剂并将其平滑成用于制造皮下药物传递系统样品的涂层(见实施例)。
使用交联硅氧烷作为涂层材料的优点是但不限于以下：
-交联的硅氧烷固有地是不可渗透的。无中心孔的交联硅氧烷涂覆的样品的上述溶出结果已显示在42天中氢吗啡酮的释放为零。
-依照cGMP的用于制造皮下药物传递系统的制造技术被简化。研究表明，一层的交联硅氧烷实现对氢吗啡酮的抗渗性。药物传递系统的制造包括：利用溶剂处理技术制造核，接着利用网格涂覆技术通过在室温下固化使硅氧烷涂覆发生交联而将核包封在硅氧烷涂层的内部，最后在制成的药物传递系统中钻出中心孔。
-对无缺陷制造的更大保证。硅氧烷涂层构成在核基质周围的连续包层，并且不存在会在其它制造技术中所发生的边缘缺陷的可能性。
-硅氧烷粘合剂和分散体具有在医疗器械行业中的广泛使用历史、确定的毒理学特征、和经验证的管理部门认可。
-所获得的交联硅氧烷涂层是固有地牢固和柔性的。因为该涂层是交联的，所以硅氧烷涂层也可能地对热较不敏感，这与由不包括交联的溶剂处理技术中所采用的涂层材料是不同的。
用于本发明实施的硅氧烷粘合剂和分散体可以利用铂-催化(诸如Applied Silicone公司，产品编号40000和40130)或者乙酰氧基-催化(诸如Applied Silicone公司，产品编号40021、40064、和40076)而发生交联。另外，根据硅氧烷粘合剂或分散体的具体组成，用于本发明实施的硅氧烷粘合剂或分散体可以在高温下发生热固化或者在室温下固化(即室温硬化或RTV)。
硅氧烷的替代物包括药学上可接受的交联粘合剂的使用，该交联粘合剂包括氰基丙烯酸酯粘合剂、丙烯酸酯基树脂系统、一组分或二组分环氧树脂系统、以及光或紫外线可固化丙烯酸酯或环氧树脂系统。
可生物降解聚合物
在又一个实施方案中提供一种皮下药物传递系统，该系统包括生物相容性的可生物降解的热塑性聚合物基质、均匀包埋在所述基质中的治疗剂、和用于涂覆所述基质的生物相容性的生物可降解药物不可渗透的聚合物；其中所述传递系统具有如下几何形状：使得存在外部涂覆壁和形成用于释放所述治疗剂的开孔的内部未涂覆壁(或通道)，并且在整个传递系统中未涂覆壁和与未涂覆壁相对的涂覆壁之间的距离是基本上恒定的。还提供制造和使用这种传递系统的方法。
在又一个实施方案中提供一种皮下药物传递系统，该系统包括生物相容性的可生物降解的热塑性聚合物基质、均匀包埋在所述基质中的治疗剂、和用于涂覆所述基质的生物相容性的药物不可渗透的聚合物，其中所述传递系统具有如下几何形状：使得存在外部涂覆壁和形成用于释放所述治疗剂的开孔的内部未涂覆壁(或通道)，并且在整个传递系统中未涂覆壁和与未涂覆壁相对的涂覆壁之间的距离是基本上恒定的。本发明还涉及制造和使用这种传递系统的方法。
在又一个实施方案中涉及一种皮下药物传递系统，该系统包括生物相容性的热塑性聚合物基质、均匀包埋在所述基质中的治疗剂、和用于涂覆所述基质的生物相容性的可生物降解的药物不可渗透的聚合物；其中所述传递系统具有如下的几何形状：使得存在外部涂覆壁和形成用于释放所述治疗剂的开孔的内部未涂覆壁(或通道)，并且在整个传递系统中未涂覆壁和与未涂覆壁相对的涂覆壁之间的距离是基本上恒定的。本发明还涉及制造和使用这种传递系统的方法。
本领域技术人员可以通过选择适当的可生物降解聚合物或聚合物共混物和添加剂(例如赋形剂)而获得给定活性剂的期望治疗血浓度。
就不同的活性药物或药物组合、或者在人或动物对象中的不同治疗适应症而言，本领域技术人员将规定不同组的释放动力学。可以从一系列聚合物树脂或树脂共混物中加以选择，以实现用于特定人或动物适应症的氢吗啡酮和其它所选药物或药物组合的期望的动力学和最佳治疗血液水平。
使用生物相容性的可生物降解聚合物作为基质和/或涂层材料的优点是但不限于以下：
-通过选择具有显著慢于治疗剂的目标释放速率的体内降解速率的可生物降解聚合物，该可生物降解聚合物(无论用作核基质的组分或者作为不可渗透聚合物涂层)的降解将不会对治疗剂的释放速率造成影响。
­-用该可生物降解聚合物所制备的皮下药物传递系统，无论是用作核基质的一个组分或者用作不可渗透的聚合物涂层并且被选择而具有显著慢于治疗剂的目标释放速率的体内降解速率，都将会在延长的传递期期间保持完整且是可收回的，以方便在治疗过程期间在需要的情况下取出。
­-在预定的传递期之后，用该可生物降解聚合物所制备的皮下药物传递系统，无论用作核基质的一个组分或者用作不可渗透聚合物涂层且被选择而具有显著慢于治疗剂的目标释放速率的体内降解速率，都将会完全或部分地降解。
-当在体内完全降解时，可以无需在给药后取出耗尽的皮下药物传递系统。
-当在体内部分降解时，无论是作为核基质的一个组分或者作为不可渗透聚合物涂层，将会发生剩余残留治疗剂的释放。在皮下药物传递系统的重复给予的情况下，体内降解可生物降解聚合物，无论作为核基质的一个组分或者作为不可渗透聚合物涂层，将会防止释放出剩余治疗剂的多个耗尽的皮下药物传递系统的累积，该累积随着时间推移将会产生不完全被新近给予的皮下药物传递系统的目标释放速率所限定的治疗剂血浓度。
-可生物降解聚合物具有在医疗器械行业中的广泛使用历史、确立的毒理学特征、和经验证的管理部门认可。
制造的方法
能够大规模制造本文中所描述药物/聚合物制剂的制造方法可以包括用于制造药物储库基质以及随后对在药物储库基质周围的抗扩散不可渗透涂层进行涂覆或成层的以下步骤。该制造方法还包括形成经过药物储库基质中心的药物释放孔。不用抗扩散涂层对由药物释放孔的形成所产生的药物储库基质中的表面积进行涂覆或成层。可以在涂覆或成层之前和之后，在药物储库基质周围的抗扩散涂层中形成药物释放孔。
药物储库基质：
-将药物储库基质的各组分溶液(溶剂)浇铸到规定尺寸的模具中。
-将药物储库基质的组分进行溶液浇铸以及网格涂覆膜。
抗扩散 ( 不可渗透的 ) 涂层：
-通过随后施涂单个或多个药物储库基质，而网格涂覆抗扩散涂层
-单个或多个药物储库基质的浸涂
-将涂料喷雾涂覆在单个或多个药物储库基质上
-将涂料热熔涂覆在单个或单个药物储库基质上
-将涂料粉末涂覆在单个或多个药物储库基质上并进行退火。
中心孔形成：
-利用机械钻孔
-利用模具冲压
-利用激光钻孔
-利用浇铸模具
基于溶液的聚合物药物传递装置 ( 溶液或溶剂浇铸 )
也可通过将基于溶剂的配方倾倒或注射入模具或多腔模具中，而实现药物传递装置的三维组成和制造。此方法消除了与多次通过涂覆和干燥有关的大部分热问题。利用此方法，可以允许已填充入模具中的基于溶液的配方在降低的温度或环境温度下缓慢地干燥，由此减小或消除与高温有关的聚合物或活性药物组分的降解。
更具体地，将聚氨酯、共聚酯或聚醚嵌段酰胺与极性溶剂(诸如DMF或二氯甲烷)加以混合以形成聚合物溶液。然后将活性剂(例如氢吗啡酮)添加到该溶液中。将该溶液或悬浮液倾倒入或导入形成植入物的三维形状的模具中。将植入物干燥从而除去溶剂。可替换地，将该溶液以平直薄片的形式干燥，然后对该薄片进行模切以形成期望的形状，例如圆盘。然后涂覆该植入物。
核基质的涂覆
根据工业生产所需的体积，涂覆工艺可以是分批的或连续的。
下面描述了一种有利的连续工艺。
1. 通过浇铸和干燥含有药物和核聚合物基质的处理悬浮液，而制备含药物的核。可利用连续网格涂覆法制备核膜并将其干燥，然后切割成单独的植入物核。
2. 在连续网格涂覆操作中，用辊式刮刀涂布机或等效的站将未固化的聚二甲基硅氧烷施涂于合适的制造基体上。该制造基体被确定为具有足够的不粘性能以防止所制成的固化的聚二甲基硅氧烷膜发生粘附并且释放所制成的膜用于其它处理。利用限定在制造基体和刀片之间的湿间隙来控制涂层厚度。
3. 将含药物的核置于未固化的聚二甲基硅氧烷膜上。在连续网格涂覆操作中可以利用机械拾取和放置站完成放置，以实现在未固化聚二甲基硅氧烷膜上的对齐。
4. 在连续网格涂覆操作中，用第二辊式刮刀涂布机或等效的站将第二未固化的聚二甲基硅氧烷膜施涂于合适的制造基体上，以完全地包围核。
5. 使制成的RTV(室温可硬化)硅氧烷粘合剂等级的、膜/核/膜在合适的温度-室温下固化。如果使用非RTV硅氧烷粘合剂等级，则在固化中将需要高温。
6. 一旦固化，将单独的所制成的植入物切割成膜/核/膜并进行包装。
涂层的热熔涂覆和植入物的混合制造
在一个实施方案中，将经热熔处理(挤制)的膜用作药物传递系统的涂层。为了使此方法成功地用于皮下药物传递系统的制造，需要一种在挤制膜和核基质之间形成牢固结合的方法。通过使用硅氧烷粘合剂粘结层，可以实现膜对核基质的紧密结合。可用于本发明的膜材料具有：针对氢吗啡酮的抗渗性的特性、药学上可接受的处理柔性和韧性，并且能够获得管理部门的认可。高硬度计值的TPU具备这些特性并且利用用于溶解测试的混合制造技术来制备样品。见美国专利申请2010/0303883和WO 2010/120389(通过引用并入本文中)。在这些样品的制备中获得了挤制的膜样品，并且利用实质上是聚合物浸涂溶液的硅氧烷粘着粘结层来制备皮下药物传递系统样品。被研究的膜样品是纯TPU树脂与TPU树脂的混合物，该混合物中含有由提供挤制膜的供应商所专有的纳米复合材料。
共挤出能够实现：(i)多层外部聚合物结构，从而确保防止由于针孔所导致的渗漏；(ii)多层复合外部聚合物的制造，其中在该结构中包括特定的聚合物药物载体，确保防止活性组分的不受控制的扩散从而防止使用期间的突释效应；和(iii)多层复合外部聚合物的制造，该外部聚合物包括经特别选择的硅氧烷粘着粘结层，以便通过增强各组分之间的结合来确保和优化植入物的物理和结构完整性。
不透辐射的标记物
可以方便地将不透辐射的颜料(例如TiO2或硫酸钡)添加到外部或内部聚合物(或两者)中，从而在需要取出或取出是有用的情况下能够容易地用X射线来定位植入物。其它嵌入的标记物能够一旦定位在患者中便提供关于植入物的重要信息，包括活性镇痛药(盐酸氢吗啡酮)的剂量(ug/hr)、预计的释放时间和植入日期。这种信息可以连接到可被医生利用的数据库。
植入物的示例性用途
本文中公开的传递系统可用于治疗药的延长时间(例如2天至6个月、或者1或2周至6个月)的传递。
阿片类药物的传递
某些其它实施方案还包括通过含有镇痛药有利地阿片类药物(诸如氢吗啡酮)的传递系统的皮下给药来治疗疼痛(例如癌痛)的方法。
可用于本发明的其它阿片类药物包括：吗啡类似物、吗啡喃类、苯并吗啡烷类、和4-苯基哌啶类，以及开链镇痛药、内啡肽类、脑啡肽(encephalin)类、和麦角生物碱。
由于它们的效力，有利的化合物是埃托啡和二氢埃托啡，这些化合物在产生对疼痛的耐受性(镇痛)方面的活性是吗啡的1,000至3,000倍。6-亚甲基二氢吗啡属于此类型，其活性也是吗啡的80倍。丁丙诺啡(效力是吗啡的20-40倍)和氢吗啡酮(效力是吗啡的6-7倍)也属于此类型化合物。这5种化合物和许多更多的化合物是吗啡类似物。
吗啡喃类的类型包括左啡诺(效力是吗啡的5倍)。来自此组的一个化合物的效力是左吗喃的30倍且是吗啡的160倍。芬太尼(不遵循4-苯基哌啶类的所有规则的一种化合物)，其效力是吗啡的约100倍。
苯并吗啡烷类包括Win 44,441-3、布马佐辛(bremazocine)和MR 2266(见Richards等人，Amer. Soc. for Pharmacology and Experimental Therapeutics，第233卷，第2期，第425-432页，1985年)。部分的这些化合物的活性是吗啡的4-30倍。
其中突释是危险的其它活性剂的传递
本发明的传递系统的优点是它提供全身传递、无突释、恒定释放、长时间。因此，该系统对于突释可能是危险的(例子是抗高血压药和抗心率失常药的传递)的情况而言是有利的。
其中在突释中药物被浪费的活性剂的传递
另一种情况是在突释中药物被浪费。例子是：传染病的抗生素、抗病毒药、抗疟药、抗结核病药、激素或激素阻断剂、雄激素类药、雌激素类药、抗甲状腺药、他莫昔芬、抗癫痫发作药、精神病药、抗癌药、抗血管形成药、和疫苗。
其中顺应性是重要的活性剂的传递
该植入物可用于其中顺应性是重要(诸如在通过给予美沙酮或氢吗啡酮来治疗阿片类药物成瘾性的情况)的活性剂的传递。
在兽类中的应用
如上所述，本发明植入物也可如上所述用于相应的兽类用途，例如用于将活性剂例如镇痛药(诸如氢吗啡酮或埃托啡)传递给狗或猫。
下面的实施例是说明性的，但并非意图限制本发明的组合物和方法。对本领域技术人员是显而易见的通常会遇到的对多种条件和参数的其它合适的修改和调整是在本发明的精神和范围内。
实施例
实施例 1 ：氢吗啡酮释放速率测定
利用以下分析方法来确定氢吗啡酮从未涂覆或经涂覆药物储库基质中释放的释放速率。
释放介质是通过将2.62 g磷酸二氢钠和11.50 g无水磷酸氢二钠溶解于1 L去离子水中所制备的pH=7.4磷酸钠缓冲液。将该制品充分混合，直到所添加的各组分溶解。
通过将一个基质(在称重后)置于25 mL螺盖离心管中，而对未固化或固化的药物储库基质的氢吗啡酮释放速率进行分析。向该管中添加10 mL的0.1 M磷酸钠(pH=7.4)的释放介质。将一片柔性试验膜(诸如Parafilm®)盖在并包在离心管盖的周围。将所有离心管置于维持在约37℃的水浴中并打开计时器。
在经过期望量的时间后，用注射器和插管从离心管中取出释放介质，将该释放介质置于清洁的试管中。向样品试管中添加新鲜的10 mL释放介质，如果需要将试管放置回水浴中以继续释放速率测定。
将氢吗啡酮标准品制备成约0.5 mg/mL的浓度。准确地称量约25 mg的盐酸氢吗啡酮，转移到50 mL容量瓶中。用pH=7.4的释放介质清洗并稀释到刻度。此溶液在环境条件下在工作台上的稳定期达约7天。
通过使用分光光度计组且采用0.2 cm池光程长度的分光光度法，在280 nm波长处对释放介质样品进行分析。用pH=7.4磷酸盐缓冲液将分光光度计初始化。对氢吗啡酮标准溶液进行5次分析并测量吸光度。计算吸光度测量中的相对标准偏差，并且在继续对释放介质样品进行分析之前确认该值小于2.0% RSD。必要时，如果初始吸光度过高，则可用pH=7.4磷酸盐缓冲液稀释该释放介质样品溶液。对释放介质样品的支架分析以及对氢吗啡酮标准品的分析具有不多于12个的与标准品读数进行比较的样品读数，并且用氢吗啡酮标准读数来完成测试。经证实%RSD仍然小于2.0%。
实施例 2 ：热塑性聚氨酯基质
以药物储库基质的形式对热塑性聚合物进行研究。将盐酸氢吗啡酮(制造70% wt/wt的盐酸氢吗啡酮到脂肪族基于聚醚的热塑性聚氨酯(Tecoflex® EG80A))悬浮于约22%(w/w)的Tecoflex EG80A/二氯甲烷溶液中。具体地，将4.90 g盐酸氢吗啡酮悬浮于通过将2.10 g Tecoflex EG80A溶解于25.0 g二氯甲烷中所制备的溶液中。在添加盐酸氢吗啡酮之前，应当留出足够的时间使Tecoflex EG80A完全溶解。在此实施例中，在不对悬浮浇铸过程造成负面影响的情况下，允许Tecoflex EG80A溶解于二氯甲烷中达约3天。将该悬浮物混合至少4小时，然后在室温下浇铸入100 mm玻璃陪替氏培养皿中。在不施加真空的情况下，让该浇铸膜在室温下风干。在不到24小时之后，所得浇铸物是干燥的、柔性的，可容易地从培养皿中取出。切割该浇铸膜，以制造重量在124和203 mg之间平均为151 mg且厚度在0.68和1.29 mm之间平均为0.895 mm的9/16”药物储库基质。
实施例 3 ：热塑性聚氨酯基质
以药物储库基质的形式对热塑性聚合物进行研究。将盐酸氢吗啡酮(产生70% wt/wt的盐酸氢吗啡酮至脂肪族聚醚基热塑性聚氨酯(Tecoflex® EG80A))悬浮于约22% w/w的Tecoflex EG80A/二氯甲烷溶液中。具体地，将12.95 g盐酸氢吗啡酮悬浮于通过将5.55 g Tecoflex EG80A溶解于66.0 g二氯甲烷中所制备的溶液中。在添加盐酸氢吗啡酮之前，应留出足够的时间使Tecoflex EG80A完全溶解。在此实施例中，在不对悬浮浇铸过程产生负面影响的情况下，让Tecoflex EG80A溶解于二氯甲烷中达约4天。将该悬浮液混合约2-4小时，然后在室温下浇铸入150 mm玻璃陪替氏培养皿中。在不施加真空的情况下，让该浇铸膜在室温下风干。在不到24小时之后，所得浇铸物是干燥、柔性的，可容易地从培养皿中取出。切割该浇铸膜以产生 ½"的药物储库基质，该基质具有在126和191 mg之间平均为151 mg的重量、以及在0.92和1.32 mm之间平均为1.13 mm的厚度。
实施例 4 ：具有硅氧烷分散体涂层的热塑性聚氨酯基质
以上述实施例2中的方式，制造含盐酸氢吗啡酮的核基质。
为了形成底涂层，用已知厚度的玻璃框架将在二甲苯中的未固化的硅氧烷分散体和5 wt% BaSO4(Applied Silicone公司，基于产品编号40021定制)网格涂覆在聚四氟乙烯基体上，以形成涂层间隙。利用不锈钢直边将硅氧烷分散体成膜于聚四氟乙烯基体上，以使硅氧烷分散体平滑成未固化的膜。在进一步处理之前，让该膜固化最少1小时。将少量未固化的硅氧烷分散体置于具有适当目标药物载量的药物储库基质的一个表面上，手动地将该基质置于第一层的未固化的硅氧烷分散体膜上，并且嵌段硅氧烷分散体侧朝下并向下挤压，以确保硅氧烷膜与药物储库基质之间完全接触。置于药物储库基质上的其它硅氧烷分散体的功能是促进对底部硅氧烷分散体膜的粘附。
将其它层的玻璃框架加到现有的框架上以增加涂覆间距，从而便于形成涂层间隙的已知厚度顶涂层的形成。为了形成顶涂层，将在二甲苯中的未固化的硅氧烷分散体和5 wt% BaSO4网格涂覆在已粘附有药物储库基质的底部氧烷分散体层上。用不锈钢直边将硅氧烷分散体成膜于底部硅氧烷分散体层上，以使硅氧烷分散体变平滑。在进一步处理之前，让底部和顶部硅氧烷分散层在室温下固化最少24小时，之后将这些样品在部分真空下放置最少4小时，以便于除去残余的二甲苯。样品的总平均厚度为2.73 mm。
一旦固化，用5/8”拱形冲压器手动地从网格薄片中切出样品，从而使药物储库基质的中心位于该拱形冲压器的内部并且确保在药物储库基质的圆周中切出均匀厚度的固化的硅氧烷分散体。最后，利用冲压技术用19G不锈钢管手动地切出经过该样品的中心孔，其中不使用高速旋转工具来帮助中心孔的切出。
利用实施例1中描述的分析方法，测定获得目标重量的涂覆药物储库基质的氢吗啡酮释放。将结果示于图1。
实施例 5 ：具有硅氧烷粘合剂涂层的热塑性聚氨酯基质
以如上述实施例3中的方式，制造含盐酸氢吗啡酮的核基质。
为了形成底涂层，用已知厚度(约0.5 mm)的玻璃框架将未固化的硅氧烷粘合剂(Applied Silicone公司，产品编号40076)网格涂覆在聚四氟乙烯基体上，以形成涂层间隙。利用不锈钢直边使硅氧烷粘合剂成膜于聚四氟乙烯基体上，以使湿硅氧烷粘合剂平滑成约0.5 mm的未固化膜厚度。将少量未固化的硅氧烷粘合剂置于具有适当目标载药量的药物储库基质的一个表面上。随后，手动地将该基质置于第一层的未固化硅氧烷粘合剂膜上，嵌段硅氧烷粘合剂侧向下并向下挤压以确保硅氧烷膜与药物储库基质之间完全接触。置于药物储库基质上的其它硅氧烷粘合剂的功能是促进对硅氧烷粘合剂膜的粘附。
将其它层的玻璃框架加到现有的框架上以增大涂层间隙从而促进用于形成涂层间隙的已知厚度(总间隙约为2 mm)顶涂层的形成。为了形成顶涂层，将未固化的硅氧烷粘合剂(Applied Silicone公司，产品编号40076)网格涂覆在已粘附有药物储库基质的底部硅氧烷粘合剂层上。利用不锈钢直边使硅氧烷粘合剂成膜于底部硅氧烷粘合剂层上，以使硅氧烷粘合剂平滑成总样品厚度约为2 mm的未固化膜。在进行其它处理之前，让底部和顶部硅氧烷粘合剂层在室温下固化最小24小时。样品的总平均厚度为1.95 mm。
一旦固化，用9/16”拱形冲压器从网格薄片中手动切出样品，使得药物储库基质的中心位于拱形冲压器的内部并且确保在药物储库基质的圆周附近切出均匀厚度的固化的硅氧烷粘合剂。最后，利用19G不锈钢管手动地切出经过样品的中心孔。为了便于切出中心孔，将该管附接到高速旋转工具并在高速下旋转。
利用实施例1中描述的分析方法，测定获得目标重量的涂覆药物储库基质的氢吗啡酮释放。将结果示于图2。
实施例 6 ：兔植入研究
在Covance Laboratories有限公司，进行氢吗啡酮圆盘植入物(“HDI”)的GLP级安全性和性能研究。在此研究中，10只雄性和10只雌性新西兰兔各自具有仅植入在它们背部(背侧)上的皮肤下的一个HDI。将雄兔和雌兔的五(5)只动物随机分入“毒性”组，将五(5)只动物随机分入“毒代动力学”组。以每日2次的方式在笼侧对所有动物进行检查，每天记录食物摄取量，以每周2次的方式收集体重增加数据。也定期对“毒性”组中的动物进行临床检查，并且在终末期处死时或者在任何临时死亡时进行宏观和微观病理检查。按照实验计划采集“毒代动力学”组中的动物血样并测定这些血样中的血清氢吗啡酮浓度。“毒代动力学”动物不接受常规临床检查或者详细的宏观或微观病理检查。
将许多动物(植入的20只中的11只)切开或者将它们的植入部位破坏成必须进行手术修复的程度。下面的表提供这些动物的列表(应注意#F27849需要修复二次)：
切口部位修复
上述表格仅用于其植入部位被破坏到需要植入后手术修复程度的动物。在外科伤口部位的抓或扒是兔和许多其它动物属中的常见现象。应注意的是，如果这些动物中的约50%需要在其植入部位进行手术修复并且在伤口部位的抓和扒动作是兔中的常见现象，那么可以保证合理程度的科学确定使得在此研究中所有动物在其植入部位有抓和扒的动作。还应注意的是，最大比例(11中的9)的动物需要在植入后前4天内在其植入部位进行手术修复，11只动物中的5只需要在植入后第一(1)天进行这种修复。这表明在植入部位的抓和/或扒的动作在植入后第1周期间可能是极具攻击性的，然后有可能倾向于减少活动，因为这些动物变得更适应植入物的置入。
植入物不被固定在其植入腔中(根据设计，因为它并非意图在人应用中在将其置于植入腔内之前将植入物固定)并且甚至没有植入伤口的外显开孔(在20只动物的11只中发生)将会预计在植入部位有抓和/或扒的动作从而使植入物在植入腔内移动，考虑到HDI是硬塑料盘，那么这种移动预计将会引起与在腔自身内部的创伤相关的出血。因此，由于在植入伤口的外显开孔时所发生的出血(20只动物的11只中)或者植入腔内的内出血(有可能在所有动物中发生到一定程度)，预计植入物通道将会使血液进入其中随后血栓沉积在通道内部。实际上这是在可用于检查的所有移植的氢吗啡酮圆盘植入物(HDI)显示在中心通道内部有剩余血液和血栓时发生。
虽然存在动物养殖和植入部位保护的上述问题，但在“毒代动力学”动物中所植入的HDI在持续释放模式的传递中将氢吗啡酮释放入循环中。这可见于图3和图4，这些图分别是雄兔和雌兔中作为植入后天数的函数的氢吗啡酮血清水平的图。
在此研究中，平均血清氢吗啡酮升高到约15,000 ng/mL并且在植入后的最初数天内保持在该水平。然后开始缓慢下降，在移植后的10-15天内下降至约10,000 ng/mL，到植入后第30天下降至约5,000 ng/mL。基于来自所使用HDI的体外释放动力学，该平均血清氢吗啡酮的下降开始得比预计的快。在此研究中血清氢吗啡酮下降比预计的快可归因于血栓对中心通道的堵塞，这将逐渐减小来自HDI的氢吗啡酮的释放速率。来自所使用的HDI的体外氢吗啡酮释放速率基本上为零级(即：随时间推移为线性)，直到HDI的氢吗啡酮含量被耗尽到浓度梯度不足以驱动扩散释放的程度。预计的HDI体内性能下降是在25-30天窗口期中的某一时间开始，氢吗啡酮载量将会在植入后的约30天基本上被耗尽。实际上，在第30天约15%的氢吗啡酮载量仍然留在植入物中，这表明体内释放速率小于基于体外数据的预计。伴随这样的观点，中心通道的血栓堵塞所导致体内释放速率的逐渐减小(这相应地导致在兔植入研究中所观察到的缓慢下降)，此观察结果与图C1和图C2中所示的数据一致。[1]
就安全性而言，由于HDI或者其中所包含的氢吗啡酮，除了上述在植入部位的抓和/或扒的后遗症外并不存在对全身毒理学影响的表现，除了通常的预计的术后观察外并不存在对局部植入部位影响。
该研究的结果表明：
(a)HDI在皮下植入后可有效地持续释放氢吗啡酮；
(b)在释放性能中没有显著的性别差异；以及
(c)HDI对于这种植入是安全的并且在人体中的耐受性良好。
本领域技术人员将容易地理解的是，在不背离所公开的本发明的前提下，可对本发明、公开的装置、和相关系统作出许多修改和添加。
[1] 重要的是要指出这些数据不支持释放的完全终止，正如血清氢吗啡酮水平的下降将会被来自循环的氢吗啡酮的消除动力学所驱动且氢吗啡酮水平将会在1天内下降至基线的情况。这里所看到的缓慢下降仅与逐渐下降的氢吗啡酮自HDI的释放速率一致。

Claims (50)

1.一种皮下传递系统，包括：
(i)生物相容性的热塑性弹性体基质，
(ii)均匀分散在所述基质中的治疗剂，和
(iii)用于涂覆所述基质的、生物相容性的治疗剂不可渗透的硅氧烷聚合物，
其中所述传递系统具有如下几何形状：使得存在外部涂覆壁和形成用于释放所述治疗剂的开孔的内部未涂覆壁，并且在整个传递系统中在未涂覆壁和与所述未涂覆壁相对的涂覆壁之间的距离是基本上恒定的。
2.如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述传递系统具有圆柱形形状。
3. 如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述基质是聚氨酯基质。
4. 如权利要求3所述的皮下传递系统，其中所述聚氨酯基质具有异氰酸酯作为硬链段以及PEG、PPG或PTMEG二醇软链段。
5. 如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述基质是共聚酯基质。
6. 如权利要求5所述的皮下传递系统，其中所述共聚酯基质具有聚酯作为硬链段以及PEG、PPG或PTMEG二醇软链段。
7. 如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述基质是聚醚嵌段酰胺基质。
8. 如权利要求7所述的皮下传递系统，其中所述聚醚嵌段酰胺基质具有聚酰胺作为硬链段以及PEG、PPG或PTMEG软链段。
9. 如权利要求4、6或8所述的皮下传递系统，其中所述硬链段占所述基质聚合物的20-70重量%并且剩余部分的是软链段。
10. 如权利要求4、6或8所述的皮下传递系统，其中约50%的所述治疗剂与所述基质聚合物的软链段是在溶液中，同时剩余部分的治疗剂分散在所述基质中而不是在溶液中。
11. 如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述基质和涂层是非可生物降解的。
12. 如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述硅氧烷是交联聚有机硅氧烷。
13. 如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述硅氧烷是交联聚二甲基硅氧烷。
14. 如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述治疗剂是阿片类药物。
15. 如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述治疗剂是选自氢吗啡酮、埃托啡和二氢埃托啡。
16. 如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述治疗剂是氢吗啡酮。
17. 如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述基质是聚氨酯并且所述涂层是交联聚二甲基硅氧烷。
18. 如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述基质是聚醚基聚氨酯并且所述涂层是交联聚二甲基硅氧烷。
19. 如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述硅氧烷聚合物 涂层是在所述聚合物基质和包含第二生物相容性治疗性弹性体基质的第二涂层之间的粘着粘结层。
20. 如权利要求19所述的皮下传递系统，其中所述第二涂层是共聚酯、聚醚嵌段酰胺、或热塑性聚氨酯。
21. 如权利要求19所述的皮下传递系统，其中所述第二涂层含有第二治疗剂。
22. 如权利要求19所述的皮下传递系统，其中各涂层具有24-48微米的厚度。
23. 如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述基质是乙烯乙酸乙烯酯(EVA)基质。
24. 如权利要求23所述的皮下传递系统，其中所述EVA基质具有28%至40%的乙酸乙烯酯含量和60%至72%的乙烯含量。
25. 如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述基质是乙烯/乙酸乙烯酯(EVA)共聚物基质，并且其中所述涂层是交联聚二甲基硅氧烷。
26. 一种皮下传递系统，包括：
(i)生物相容性的热塑性聚氨酯基质，
(ii)均匀包埋在所述基质中的阿片类药物，和
(iii)用于涂覆所述基质的、生物相容性的阿片类药物不可渗透的硅氧烷聚合物，
其中所述传递系统具有如下几何形状：使得存在外部涂覆壁和形成用于释放所述阿片药物的开孔的内部未涂覆壁，并且在整个传递系统中在所述未涂覆壁和与所述未涂覆壁相对的所述涂覆壁之间的距离是基本上恒定的。
27. 一种提供罹患疼痛的哺乳动物中的疼痛的延长缓解的方法，包括皮下给予如权利要求14所述的皮下传递系统。
28. 一种制造皮下植入物的方法，包括以下步骤：
(i)形成第一热塑性聚合物树脂的基质聚合物薄片，有治疗剂分散在所述基质中，
(ii)模切所述薄片以形成聚合物基质，和
(iii)用在固化后对所述治疗剂为不可渗透的未固化硅氧烷材料涂覆所述聚合物基质。
29. 如权利要求28所述的方法，其中硅氧烷是硅氧烷分散体。
30. 如权利要求28所述的方法，其中硅氧烷是硅氧烷粘合剂。
31. 如权利要求28所述的方法，其中步骤(i)是通过溶液浇铸而进行。
32. 如权利要求28所述的方法，其中在步骤(iii)之后是在所述涂覆的聚合物基质中形成通道的步骤。
33. 如权利要求28所述的方法，其中在步骤(iii)之后是用第二热塑性树脂涂覆所述植入物的步骤(iv)。
34. 如权利要求28所述的方法，其中所述第一和/或所述第二热塑性聚合物树脂是树脂共混物。
35. 如权利要求28所述的方法，其中涂覆的步骤(iii)是通过溶液涂覆而进行。
36. 如权利要求33所述的方法，其中涂覆的步骤(iv)是通过热熔挤出而进行。
37. 如权利要求28所述的方法，其中涂覆的步骤(iv)是通过粉末涂覆然后热熔而进行。
38. 如权利要求28所述的方法，其中将多于一层的涂层施涂于所述聚合物基质上。
39. 如权利要求38所述的方法，其中外涂层是含有第二治疗剂的第二热塑性基质或硅氧烷聚合物基质。
40. 如权利要求33所述的方法，其中所述第一热塑性聚合物树脂与所述第二热塑性聚合物树脂是相同的。
41. 一种制造皮下植入物传递系统的方法，包括以下步骤：
(i)对阿片类药物分散在其中的第一热塑性聚合物弹性体树脂进行溶液浇铸，以形成具有圆柱形形状的聚合物基质，
(ii)将聚合物硅氧烷树脂溶液涂覆在所述聚合物基质上，以形成阿片类药物不可渗透的涂层，和
(iii)在所述植入物中形成未涂覆的通道。
42. 一种制造皮下植入物的方法，包括以下步骤：
(i)将第一热塑性弹性体聚合物树脂与极性溶剂混合以形成聚合物溶液，
(ii)将治疗剂添加到所述溶液中，
(iii)将所述溶液导入模具中，
(iv)将所述溶液干燥以形成基质，和
(v)用对治疗剂为不可渗透的硅氧烷粘合剂或分散体涂覆所述基质。
43. 如权利要求42所述的方法，其中所述硅氧烷分散体包含聚有机硅氧烷。
44. 如权利要求42所述的方法，其中所述硅氧烷粘合剂包含聚有机硅氧烷。
45. 如权利要求42所述的方法，其中所述第一热塑性弹性体聚合物树脂是聚氨酯弹性体、共聚酯弹性体、聚醚嵌段酰胺弹性体、或者乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
46. 如权利要求42所述的方法，其中在步骤(v)之后是步骤(vi)：用选自聚氨酯、共聚酯或聚醚嵌段酰胺的第二热塑性弹性体聚合物树脂涂覆所述植入物。
47. 如权利要求42所述的方法，其中所述干燥步骤是以消除极性溶剂的方式而进行。
48. 如权利要求42所述的方法，其中所述极性溶剂是DMF或二氯甲烷。
49. 如权利要求42所述的方法，其中所述治疗剂是氢吗啡酮。
50. 如权利要求46所述的方法，其中所述第一热塑性聚合物弹性体树脂与所述第二热塑性聚合物弹性体树脂是相同的。
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