CN112569258A - 一种肿瘤靶向性纳米砷剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肿瘤靶向性纳米砷剂及其制备方法和应用，所述纳米砷剂包括转铁蛋白（Transferrin，Tf）载体和As2O3药物，所述转铁蛋白载体具有肿瘤细胞靶向及跨膜转运功能；As2O3为砒霜的主要成分，对于白血病在内的多种肿瘤细胞具有抑制作用。本发明利用还原剂打开转铁蛋白中的二硫键，利用砷‑硫键的亲和作用，制得了粒径分布均匀并具有还原敏感释药及肿瘤细胞特异性的纳米砷剂，与游离药物相比，纳米砷剂具有显著增强的肿瘤细胞杀伤功能，并具备良好的体内安全性。本发明属于药物制剂领域与生物医药技术领域，对于白血病在内的肿瘤治疗，具有很高的临床应用价值。

Description

一种肿瘤靶向性纳米砷剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域与生物医药技术领域，具体来说涉及一种肿瘤靶向性纳米砷剂及其制备方法和应用。
背景技术
砷剂是我国一味历史悠久的传统药物，无机砷分为三种形式：红砷（As4S4，俗称“雄黄”），黄砷（As2S3，俗称“雌黄”）以及白砷或氧化砷（As2O3，俗称“砒霜”）。近几十年来，临床实践和基础研究证实砷剂在白血病等肿瘤治疗方面具有显著的效果和广泛的应用前景。但是，传统砷制剂的临床应用受到一些问题的制约，如肿瘤细胞选择性差、毒副作用大、生物利用度低等。近年来，有研究人员将纳米技术应用于砷剂的制备，目前纳米砷剂的制备方法主要有：机械粉碎、球磨法、水飞及化学法等，获得的纳米砷剂与传统砷剂相比在药物代谢动力学、生物利用度等生物学效应方面具有明显优势。但这些已报道的纳米砷剂制备工艺复杂，费时耗力；药物颗粒尺寸大且分布不均，大小难以控制；难以靶向肿瘤细胞。因此，纳米砷剂的制备工艺亟需改进和完善。
转铁蛋白（Transferrin，Tf）是内源性蛋白，体内的主要功能为：携带Fe3+ 到细胞表面，与细胞表面的转铁蛋白受体（Transferrin receptor, TfR）结合，利用自身的跨膜性能将铁送入细胞内。近年来，转铁蛋白的体内功能引起了药学研究领域的广泛关注。由于肿瘤组织生长旺盛，对铁的需求量大，其表面转铁蛋白受体大量表达，而且与转铁蛋白的亲和性也高于正常组织。因此，转铁蛋白具有肿瘤主动靶向和跨膜转运的功能，是一个理想的靶向载体。利用该特点，可以使药物靶向递送到肿瘤细胞，提高疗效并降低对正常组织的毒性。
然而，利用装铁蛋白进行砷的肿瘤靶向递送，尚未见相关报道。本发明将为改善砷药物的生物学效应及临床应用提供重要依据。
发明内容
发明目的：为了解决砷剂肿瘤选择性差、毒副作用大、生物利用度低的问题，本发明提供了一种肿瘤靶向性纳米砷剂。
本发明还要解决的技术问题是提供了肿瘤靶向性纳米砷剂的制备方法。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种肿瘤靶向性纳米砷剂，所述纳米砷剂包括转铁蛋白和As2O3制成。
本发明所述转铁蛋白具有肿瘤细胞靶向及跨膜转运功能。
其中，所述As2O3与转铁蛋白的质量比为1~4：100。
本发明内容还包括所述的纳米砷剂的制备方法，包括以下步骤：
1）将转铁蛋白溶解于超纯水中，配置成1-5 mg/mL的溶液，加入还原剂，37℃条件下，搅拌5-60 min，得到断开二硫键的转铁蛋白溶液；
2）将As2O3粉末溶解于1M的NaOH溶液中，再用1 M的HCL溶液调节pH至5.0~7.0，配置成浓度为1-5 mg/mL的As2O3溶液；
3）将As2O3溶液逐滴加到步骤1）的断开二硫键的转铁蛋白溶液中，37℃搅拌5~30min，制备转铁蛋白-砷纳米颗粒溶液；
4）将步骤3）的转铁蛋白-砷纳米颗粒溶液进行超滤；去除残留的还原剂及As2O3得到纳米砷剂。
其中，所述步骤1）的还原剂包括二硫苏糖醇、谷胱氨肽或β-巯基乙醇中的一种。
其中，所述步骤1）的还原剂为二硫苏糖醇时，所述二硫苏糖醇与转铁蛋白质量比为1~10：100，所述步骤1）的还原剂为谷胱氨肽时，所述谷胱氨肽与转铁蛋白质量比为1~2：5，所述步骤1）的还原剂为β-巯基乙醇时，所述β-巯基乙醇与转铁蛋白体积质量比为1~4：1μL/ mg。
其中，所述步骤1）的还原剂与转铁蛋白孵育时间如下，当还原剂为二硫苏糖醇时，孵育时间为5~10 min，当还原剂为谷胱氨肽时，孵育时间为30 min~60 min，当还原剂为β-巯基乙醇，孵育时间为5~15 min。
其中，所述步骤3）的As2O3与转铁蛋白的质量比为1~4：100。
本发明内容还包括所述的纳米砷剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
有益效果：与现有技术相比，本发明的优点是：转铁蛋白为纳米砷剂的制备提供了有力保障，转铁蛋白/转铁蛋白受体的特异性作用保证了纳米砷剂的肿瘤细胞靶向，在发挥治疗作用的同时最大限度的降低毒性，提高纳米砷剂的生物利用度。本发明制备的纳米砷剂制备过程简单可控，生产成本低，重复性好，适合大规模生产；载体稳定性好，安全性高。该纳米砷剂有望用于包括白血病在内的多种肿瘤靶向治疗。
附图说明
图1：本发明的纳米砷剂制备原理示意图；
图2：本发明的纳米砷剂表征；图2A：本发明的纳米砷剂粒径分布；图2B：本发明的纳米砷剂透射电镜表征；图2C：本发明的纳米砷剂在PBS中的稳定性；图2D：本发明的纳米砷剂药物释放情况；
图3：本发明的纳米砷剂细胞摄取情况；图3A：本发明纳米砷剂细胞摄取的平均荧光强度统计；图3B：本发明纳米砷剂细胞摄取的阳性细胞率统计；
图4：本发明的纳米砷剂对肿瘤细胞的抑制作用；图4A：本发明的纳米砷剂对人急性早幼粒白血病细胞株NB4细胞的抑制作用；图4B：本发明的纳米砷剂对人急性髓系白血病细胞株HL60细胞的抑制作用；图4C：本发明的纳米砷剂对人慢性髓系白血病细胞株K562细胞的抑制作用；图4D：本发明的纳米砷剂对NB4细胞、HL60细胞及K562细胞的IC50统计；
图5：本发明的纳米砷剂体内安全性；图5A：本发明的纳米砷剂对小鼠体重变化的影响；图5B：本发明的纳米砷剂对小鼠白细胞含量的影响；图5C：本发明的纳米砷剂对小鼠谷丙转氨酶（ALT）的影响；图5D：本发明的纳米砷剂对小鼠谷草转氨酶（AST）的影响。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进一步说明，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些也应视为属于本发明的保护范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的实验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
材料与设备：
（1）转铁蛋白（CAS：11096-37-0）与As2O3购自美国Sigma公司；
（2）二硫苏糖醇、谷胱氨肽、β-巯基乙醇、盐酸、氢氧化钠及FITC购自南京晚晴化玻仪器有限公司；
（3）CCK-8试剂购自江苏碧云天生物技术有限公司；
实施例1 纳米砷剂的制备
（1）将100 mg转铁蛋白溶解于超纯水中，配置成5 mg/mL的溶液，加入10 mg/mL的二硫苏糖醇200 μL，37℃条件下，搅拌5 min，得到断开二硫键的转铁蛋白溶液；
（2）将As2O3粉末溶解于1 M的NaOH溶液中，再用1 M的HCL溶液调节pH至5.0~7.0，配置成浓度为5 mg/mL的As2O3溶液；
（3）将0.5 mL As2O3溶液逐滴加到（1）的断开二硫键的转铁蛋白溶液中，37℃搅拌10 min，制备转铁蛋白-砷纳米颗粒（Tf-As NPs）；
（4）将步骤（3）的Tf-As NPs溶液进行超滤（M w 8 kDa）去除残留的还原剂及As2O3得到纳米砷剂。
取制备好的纳米砷剂通过粒径分析仪和透射电镜进行表征观察，如图2A所示，纳米砷剂平均粒径大小为35.5 nm，多分散系数（PDI）为0.12，表面电位为-8.5 mV；如图2B所示，纳米砷剂的形态为球形。将纳米砷剂置于PBS中，连续两周检测其粒径及PDI变化，如图2C所示，纳米颗粒大小基本保持稳定。通过与谷胱甘肽（GSH）孵育，模拟肿瘤细胞内还原环境，如图2D所示，Tf-As NPs在与10 nM GSH孵育时，药物释放率可达90%以上。
实施例2
与实施例1基本相同，所不同的在于，所述步骤1）的二硫苏糖醇与转铁蛋白的质量比为1:10，孵育时间为10 min，所述步骤3）的As2O3与转铁蛋白的质量比为1：100。
实施例3
与实施例1基本相同，所不同的在于，所述步骤1）的二硫苏糖醇与转铁蛋白的质量比为1:100，所述步骤3）的As2O3与转铁蛋白的质量比为4：100。
实施例4
与实施例1基本相同，所不同的在于，所述步骤1）的还原剂为谷胱甘肽，孵育时间为30 min，所述谷胱甘肽与转铁蛋白质量比为1：5。
实施例5
与实施例1基本相同，所不同的在于，所述步骤1）的还原剂为谷胱甘肽，孵育时间为60 min，所述谷胱甘肽与转铁蛋白质量比为2：5。
实施例6
与实施例1基本相同，所不同的在于，所述步骤1）的还原剂为谷胱甘肽，孵育时间为45 min，所述谷胱甘肽与转铁蛋白质量比为1：5。
实施例7
与实施例1基本相同，所不同的在于，所述步骤1）的还原剂为β-巯基乙醇，孵育时间为5 min，所述β-巯基乙醇与转铁蛋白体积质量比为1：1（体积（μL）/质量（mg））。
实施例8
与实施例1基本相同，所不同的在于，所述步骤1）的还原剂为β-巯基乙醇，孵育时间为15 min，所述β-巯基乙醇与转铁蛋白体积质量比为4：1（体积（μL）/质量（mg））。
实施例9
选用急性人早幼粒白血病细胞株NB4细胞、人急性髓系白血病细胞株HL60细胞、人慢性髓系白血病细胞株K562细胞及小鼠成纤维细胞L929细胞（中国科学院上海细胞库）作为正常细胞对照，进行细胞摄取实验。将实施例1中制备的纳米砷剂Tf-As NPs用FITC标记，上述4种细胞分别按2×105个每孔接种于12孔板中，分为纳米砷剂Tf-As NPs处理组与纳米砷剂Tf-As NPs加游离转铁蛋白（与纳米砷剂竞争性结合转铁蛋白受体，终浓度10 mg/mL)处理组，与各细胞孵育3 h后，用PBS洗涤3次并收集细胞，利用流式细胞术检测细胞摄取情况。如图3所示，3株白血病细胞对纳米砷剂Tf-As NPs都具有较强的细胞摄取能力，加入游离转铁蛋白后，其平均荧光强度与阳性细胞率均有显著下降（P < 0.005），说明转铁蛋白/转铁蛋白受体的相互作用在纳米颗粒的细胞摄取中起到重要作用。此外，由于低表达转铁蛋白受体，正常细胞L929对Tf-As NPs摄取显著低于肿瘤细胞，说明本发明的纳米砷剂具有肿瘤细胞的选择性。
实施例10
通过CCK-8实验检测实施例1的纳米砷剂对白血病细胞的杀伤作用。按每孔5×104个的密度将细胞铺于96孔板，12～18h后，加入不同浓度的纳米砷剂与传统As2O3剂型(将As2O3粉末溶解于NaOH溶液中，再用HCL溶液调节pH至5.0～7.0)，终浓度为0.5、1.0、2.0、4.0、8.0及16.0μM，孵育24h后，加入CCK-8染色试剂，根据酶标仪读数分析计算细胞活力的变化，比较传统砷剂与纳米砷剂的药效差异。如图4A～C 所示，在2.0～16.0μM范围内，Tf-As NPs均比传统As2O3剂型具有显著增强的细胞杀伤活力(P＜0.05，P＜0.01)，Tf-As NPs对NB4细胞、HL60细胞及K562细胞的IC50分别为4.9μM、5.8μM及2.2μM，而传统As2O3剂型的IC50分别为15.3μM、27.9μM 及5.3μM(图4D)。
实施例11
选用20±2 g的雄性C57BL/6小鼠，分为正常组、传统As2O3剂型及实施例1制备的纳米砷剂组，静脉给药，剂量为0.2 mg/Kg，每两天注射1次，共7次，正常组注射等体积生理盐水，连续监测小鼠体重变化及毛色、精神状态、进食进水等情况，给药结束2天后，眼眶静脉丛取血，对白细胞（WBC）、谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）情况进行分析。如图5A所示，各组小鼠随着时间的推移，体重缓慢增加。纳米砷剂组各血液学指标均在正常范围内，而传统As2O3剂型白细胞含量有所减少，提示，传统剂型存在一定血液毒性，而正常细胞对纳米砷剂摄取较少，且正常细胞内GSH含量显著低于肿瘤细胞，纳米砷剂在正常细胞内不具有还原刺激的药物释放性，生物相容性好（图5B~D）。因此，所制备的的纳米砷剂可以选择性的杀伤肿瘤细胞，并具有良好的安全性。

Claims (10)

1.一种肿瘤靶向性纳米砷剂，其特征在于，所述纳米砷剂包括转铁蛋白和As2O3制成。
2.根据权利要求1所述的纳米砷剂，其特征在于，所述As2O3与转铁蛋白的质量比为1~4：100。
3.权利要求1所述的纳米砷剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将转铁蛋白溶解于超纯水中，配置成1-5mg/mL的溶液，加入还原剂，37℃条件下，搅拌5-60 min，得到断开二硫键的转铁蛋白溶液；
2）将As2O3粉末溶解于1M的NaOH溶液中，再用1 M的HCL溶液调节pH至5.0~7.0，配置成浓度为1-5 mg/mL的As2O3溶液；
3）将As2O3溶液逐滴加到步骤1）的断开二硫键的转铁蛋白溶液中，37℃搅拌5~30 min，制备转铁蛋白-砷纳米颗粒溶液；
4）将步骤3）的转铁蛋白-砷纳米颗粒溶液进行超滤；去除残留的还原剂及As2O3得到纳米砷剂。
4.根据权利要求3所述的纳米砷剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1）的还原剂包括二硫苏糖醇、谷胱氨肽或β-巯基乙醇中的一种。
5.根据权利要求4所述的纳米砷剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1）的还原剂为二硫苏糖醇时，所述二硫苏糖醇与转铁蛋白质量比为1~10：100。
6.根据权利要求4所述的纳米砷剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1）的还原剂为谷胱氨肽时，所述谷胱氨肽与转铁蛋白质量比为1~2：5。
7.根据权利要求4所述的纳米砷剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1）的还原剂为β-巯基乙醇时，所述β-巯基乙醇与转铁蛋白体积质量比为1~4：1μL/ mg。
8.根据权利要求3或4所述的纳米砷剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1）的还原剂与转铁蛋白孵育时间如下，当还原剂为二硫苏糖醇时，孵育时间为5~10 min，当还原剂为谷胱氨肽时，孵育时间为30 min~60 min，当还原剂为β-巯基乙醇，孵育时间为5~15 min。
9.根据权利要求3所述的纳米砷剂的制备方法，其特征在于，所述步骤3）的As2O3与转铁蛋白的质量比为1~4：100。
10.权利要求1或2所述的纳米砷剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
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