CN115317462A - 一种铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒及其制备方法与协同治疗的应用 - Google Patents
一种铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒及其制备方法与协同治疗的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒及其制备方法与协同治疗的应用。本发明首次采用两步制备方法,成功制备了砷剂矿化蛋白质纳米粒,制得的纳米粒分散均匀、粒径均一;砷剂矿化蛋白质纳米粒具有良好的肿瘤细胞毒性作用,IC50为9.0µM。本发明提供铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒包括亚砷酸盐与蛋白质,其显著的优势在于具有制备工艺简单、尺寸均一、粒径可控、生物相容性良好、水溶性好、血液中循环时间长、肿瘤靶向性高等特点,实现了化疗和铜离子治疗的有机结合。解决了砷剂在治疗实体肿瘤中面临的靶向性不足、毒副作用大等问题,为高效的实体肿瘤治疗奠定了基础。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术,具体涉及铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒及其制备方法和应用。
背景技术
三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)的水溶液,即亚砷酸或亚砷酸盐注射液(砷剂),是用于急性早幼粒细胞白血病的一线抗癌药物。ATO参与肿瘤细胞胞内多种信号通路并影响细胞功能,诱导细胞凋亡、改变体内氧化还原状态、参与调控分子伴侣蛋白的作用、影响蛋白激酶和蛋白磷酸酶、抑制血管生成、促进细胞分化。随着ATO在治疗急性早幼粒细胞白血病中的成功,ATO治疗其它血液肿瘤和实体瘤的研究也逐渐受到关注。研究发现,砷剂对肝癌等实体瘤具有一定的疗效,但需要更高的剂量才能达到治疗效果,而高剂量砷剂易导致严重的毒副作用。因此,设计具有肿瘤靶向性的砷剂纳米载体,对降低三氧化二砷的毒副作用、提高其在实体瘤治疗中的疗效具有重要意义。纳米药物载体(如聚合物胶束、脂质体、介孔硅等)可改善砷剂的抗肿瘤作用,然而,目前尚未有砷剂纳米药物进入临床应用。
发明内容
针对现有技术,本发明的目的在于提供一种铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒及其制备方法和应用。本发明采用临床可注射的白蛋白等作为单分子蛋白质载体,通过金属离子与白蛋白氨基酸残基的相互作用形成成核中心;进一步诱导亚砷酸根在蛋白质内腔中的生长,构建出砷剂矿化蛋白质纳米粒,实现砷剂的实体肿瘤靶向递送及高效治疗。
为达到此发明目的,本发明采用以下技术方案:
一种铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒,包括砷铜化合物和蛋白质。
本发明中,所述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒由砷铜化合物和蛋白质组成;载药量为1%~20%,优选为10%~20%;载药量是指纯化后样品中,砷的质量/(铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒的质量),用ICP测定样品中As的含量,并据此计算纳米粒载药量,对应的,铜载药量为1%~10%,优选为4%~10%;本发明所述矿化是蛋白质模板指导下的砷剂与金属离子的形成反应,本发明的蛋白质纳米粒具有良好的细胞毒作用,对4T1乳腺癌细胞的IC50为9.0 µM(以砷计)。
本发明采用蛋白质作为载体,使砷剂药物在蛋白质内腔中可控生长,实现砷剂药物在蛋白质中的装载,从而制得砷剂矿化蛋白质纳米粒。本发明与传统纳米载体包载药物不同,并有效解决了现有技术认为砷剂药物通常为水溶性的化合物,无法实现其在蛋白质疏水空腔中反应合成纳米粒的难题。本发明提供的砷剂矿化蛋白质纳米粒具有体内长循环和肿瘤靶向性的特点,促进了砷剂和金属离子在肿瘤组织的蓄积及肿瘤细胞摄取,可有效对肿瘤进行监测或抑制。
本发明提供了上述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒的制备方法,包括以下步骤:
(1)将铜离子水溶液与蛋白质水溶液混合,得到混合液1;
(2)将砷剂药物水溶液与所述混合液1混合,得到混合液2,然后调节混合液2的pH值为6~12,再于25~65 ℃搅拌反应2~8小时,然后纯化,得到铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒。
一种铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒冻干粉的制备方法,将所述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒冻干,得到铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒冻干粉。
本发明的铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒可制成注射剂,并进一步制成各类半固体制剂、固体制剂等,具体剂型为常规技术。
本发明中,步骤(1)中,在搅拌下,将氯化铜水溶液滴入蛋白质水溶液,得到混合液1;步骤(2)中,纯化为在超滤管中离心处理,优选的,离心的转速为1000~3000 rpm,时间为3~8分钟。
本发明中,砷剂与蛋白质的摩尔比为30:1~200:1;砷剂与铜离子的摩尔比为0.25:1~8:1;所述蛋白质水溶液的浓度为2.5~20 mg/mL。优选砷剂与蛋白质的摩尔比为80~100:1;砷剂与铜离子的摩尔比为2:1;所述蛋白质水溶液的浓度为5~10 mg/mL。
本发明中,冻干时保护剂包括甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖等的一种或几种。
本发明中,所述蛋白质包括白蛋白、转铁蛋白、血红蛋白、低密度脂蛋白中的一种或几种;所述砷剂药物为亚砷酸钠,可以采用化合物形式引入铜离子做作配体。
本发明公开了上述砷剂矿化蛋白质纳米粒或者砷剂矿化蛋白质纳米粒冻干粉在制备肿瘤治疗药物中的应用。
本发明中,作为溶剂的水优选去离子水。
本发明中,用NaOH水溶液或HCl溶液调节混合液的pH值,优选NaOH水溶液或HCl溶液的浓度为2 M。
本发明的砷剂矿化蛋白质纳米粒可制成注射剂,用于静脉注射,还可进一步冷冻干燥制成冻干粉针。
本发明提供了上述砷剂矿化蛋白质纳米粒在制备肿瘤治疗药物中的应用。
本发明成功制备了砷剂矿化蛋白质纳米粒,制得的纳米粒分散均匀、粒径均一;纳米粒具有良好的肿瘤细胞毒作用,IC50为9.0 μM。本发明将金属离子稳定的进入白蛋白水空腔作为前体配合物,亚砷酸或亚砷酸盐诱导砷剂药物矿化物在蛋白质内腔中形成,从而制得纳米粒,解决了砷剂药物难以有效包覆的问题;通过限定合成条件如投料比、反应时间等调控其粒径、载药行为等理化特性,获得具有可控释药特性和靶向性的砷剂矿化蛋白质纳米粒。与其他载砷剂药物纳米粒相比,本发明提供的砷剂矿化蛋白质纳米粒,其显著的优势在于制备工艺简单、尺寸均一、粒径可控、生物相容性良好、水溶性好、血液中循环时间长、肿瘤靶向性高等特点,为高效的实体肿瘤治疗奠定了基础。
附图说明
图1为实施例一中砷剂矿化蛋白质纳米粒的电镜图;
图2为实施例二中砷剂矿化蛋白质纳米粒的电镜图;
图3为本发明中实施例一制备的砷剂矿化蛋白质纳米粒在Balb/c荷瘤小鼠体内给药后24小时的砷和铜组织分布结果;
图4为本发明中实施例一制备的砷剂矿化蛋白质纳米粒对原位乳腺癌模型荷瘤小鼠在24天内的抑瘤曲线图和体瘤重图;
图5为本发明中实施例一制备的砷剂矿化蛋白质纳米粒和游离亚砷酸和铜离子治疗后血清中谷丙转氨酶(ALT),谷草转氨酶(AST),碱性磷酸酶(ALP),血清肌酐(CREA)以及尿素氮(Urea)含量。
具体实施方式
下面结合附图和实施例,对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
现有技术蛋白质结合砷剂的数量非常有限,临床给药会对正常组织产生很强的毒副作用,目前只能应用于血液肿瘤治疗,对实体瘤的靶向效果较差且疗效不足;本发明中,白蛋白、转铁蛋白等蛋白质是一类生物相容性良好的载体材料,可以诱导无机金属及其复合物在其内部沉淀,形成无机纳米晶的单分子白蛋白纳米粒,通过蛋白质模板的氨基酸残基与金属离子形成成核中心,引入水溶性亚砷酸根并用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH,铜离子与亚砷酸根发生沉淀反应生成亚砷酸铜沉淀,制备出砷剂矿化蛋白质纳米粒。解决了水溶性药物亚砷酸钠难以形成沉淀,无法有效包覆于蛋白质中的问题。同时,砷剂与具有肿瘤治疗功能的金属离子药物可协同增强肿瘤治疗效果。本发明所述的砷剂矿化蛋白质纳米粒的制备方法如下:
(1)将铜离子水溶液与蛋白质水溶液混合,得到混合液1;
(2)将砷剂药物水溶液与所述混合液1混合,得到混合液2,然后调节混合液2的pH值为6~12,再于25~65 ℃搅拌反应2~8小时,然后纯化,得到铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒;
进一步的,将所述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒冻干,得到铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒冻干粉。
实施例一
取450 μL氯化铜水溶液(200 mM)与5 mg/mL人血清白蛋白(HSA)水溶液混合,然后加入450 μL亚砷酸钠水溶液(400 mM),亚砷酸钠与人血清白蛋白的摩尔比为80∶1,亚砷酸根离子与铜离子的摩尔比为2∶1;用NaOH溶液调节混合溶液pH至10,然后将混合的溶液在55℃、500rpm搅拌4小时,然后将所得混合液加入超滤管中,2000 rpm离心5分钟除去杂质,制得铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒。
将上述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒采用5wt%甘露醇作为保护剂冻干,得到铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒冻干粉,冻干的条件为:将样品置于-80 ℃预冻10小时,然后转移至冷阱温度降至-20 ℃的冻干机,真空度10 Pa,干燥12小时,然后升温至30 ℃,继续干燥2小时。
对制备的铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒进行电镜拍摄,结果如图1所示,制得的纳米粒分散均匀、粒径均一,通过120 kV透射电镜对纳米粒的宏观形貌进行扫描,平均粒径(药物粒径)为4.6±0.7 nm,砷载药量为15%。
实施例二
本实施例步骤与实施例一相同,其区别在于:将混合液置于37 ℃加热反应4小时,通过120 kV透射电镜对纳米粒的宏观形貌进行扫描(图2),制得的纳米粒平均粒径为3.6±0.4 nm。
实施例三
本实施例步骤与实施例一相同,其区别在于:将混合液置于55 ℃加热反应2小时,通过120 kV透射电镜对纳米粒的宏观形貌进行扫描,制得的纳米粒平均粒径为2.6±0.3nm。
实施例四
本实施例步骤与实施例一相同,其区别在于:将混合液置于55 ℃加热反应8小时,通过120 kV透射电镜对纳米粒的宏观形貌进行扫描,制得的纳米粒平均粒径为15.6±3.1nm。
实施例五
本实施例步骤与实施例一相同,其区别在于:将混合液pH调节至8,通过120 kV透射电镜对纳米粒的宏观形貌进行扫描,制得的纳米粒平均粒径为3.2±2.3 nm。
实施例六
本实施例步骤与实施例一相同,其区别在于:亚砷酸根与铜离子的摩尔比为4∶1,通过120 kV透射电镜对纳米粒的宏观形貌进行扫描,制得的纳米粒平均粒径为5.6±0.8nm,砷载药量为7.6%。
实施例七
本实施例步骤与实施例一相同,其区别在于:亚砷酸根与铜离子的摩尔比为8∶1,通过120 kV透射电镜对纳米粒的宏观形貌进行扫描,制得的纳米粒平均粒径为6.7±0.6nm,砷载药量为8.6%。
实施例八
本实施例步骤与实施例一相同,其区别在于:亚砷酸钠与蛋白质的摩尔比为80∶1,制得的纳米粒平均粒径为1.8±0.3 nm,砷载药量为3.6%。
实施例九
取450 μL氯化锰水溶液(200 mM)与5 mg/mL人血清白蛋白(HSA)水溶液混合,然后加入450 μL亚砷酸钠水溶液(400 mM),亚砷酸钠与人血清白蛋白的摩尔比为80∶1,亚砷酸根离子与锰离子的摩尔比为2∶1;用NaOH溶液调节混合溶液pH至10,然后将混合的溶液在55℃、500rpm搅拌4小时,然后将所得混合液加入超滤管中,2000 rpm离心5分钟除去亚砷酸、锰离子、钠离子和氯离子等杂质,制得锰/砷剂矿化蛋白质纳米粒(亚砷酸锰)。通过120 kV透射电镜对纳米粒的宏观形貌进行扫描,制得的纳米粒平均粒径为5.3±1.2 nm,砷载药量为8.7%。
实施例十
本实施例步骤与实施例一相同,其区别在于:人血清白蛋白(HSA)溶液的浓度为2.5 mg/mL,对制备得到的纳米粒进行电镜拍摄,制得的纳米粒平均粒径为16.8±3.5 nm,砷载药量为10.8%。
实施例十一
本实施例步骤与实施例一相同,其区别在于:人血清白蛋白(HSA)溶液的浓度为10mg/mL,对制备得到的纳米粒进行电镜拍摄,制得的纳米粒平均粒径为4.8±0.6 nm,砷载药量为12%。
实施例十二
其区别在于:人血清白蛋白(HSA)溶液的浓度为20 mg/mL,对制备得到的纳米粒进行电镜拍摄,制得的纳米粒平均粒径为4.8±0.6 nm,砷载药量为7.6%。
实施例十三
本实施例步骤与实施例一相同,其区别在于:以牛血清白蛋白(BSA)溶液为蛋白溶液,制得BSA包载的砷剂矿化蛋白质纳米粒,其平均粒径为5.1±1.2 nm。
实施例十四
本实施例步骤与实施例一相同,其区别在于:以人转铁蛋白(Trf)溶液为蛋白质溶液,制得的亚砷酸铜转铁蛋白纳米粒,其平均粒径为4.5±0.9 nm。
对比例一
步骤与实施例一相同,其区别在于:亚砷酸根离子与铜离子摩尔比为0.5: 1,其余工艺不变,制得纳米粒砷载药量低于5%。
对比例二
步骤与实施例一相同,其区别在于:亚砷酸钠与人血清白蛋白的摩尔比为240:1;制得纳米粒尺寸为9.9±0.9 nm,砷载药量为5%。
对实施例一和十二制备的亚砷酸铜和亚砷酸锰白蛋白纳米粒细胞毒性进行测试,具体步骤为:取对数生长期的4T1细胞铺入96孔板培养,接种密度为4×103/孔,每孔100 μL,放入细胞培养箱恒温培养12小时使细胞生长贴壁,确定细胞贴壁后,去除培养基,用磷酸盐缓冲液洗1次,加入用培养基配好的砷剂蛋白纳米粒溶液,每孔100微升,亚砷酸铜或亚砷酸锰白蛋白纳米粒浓度梯度为5、7.5、10、15、20、25、30 μM(以砷计),每个浓度4个复孔,同时配制相同浓度的亚砷酸钠溶液作为对照组;放入培养箱培养24小时后,去除培养基,加200 µL浓度为0.5 mg/mL噻唑蓝的培养基,4小时后弃去培养基,加入150 µL的DMSO,将板震荡15分钟,然后使用酶标仪在492 nm 处测量吸光度。结果显示,以砷计,亚砷酸钠对4T1细胞株的IC50为13.4 µM,亚砷酸铜白蛋白纳米粒、亚砷酸锰白蛋白纳米粒对4T1细胞株的IC50分别为9.0 µM和14.1 µM。上述实验结果表明,亚砷酸铜矿化蛋白质纳米粒能有效抑制4T1细胞,产生砷剂和铜离子协同的抗肿瘤作用。
对实施例一中制备所得的亚砷酸铜白蛋白纳米粒进行小鼠体内实验:具体实验步骤如下所述:
(1)肿瘤模型的建立:4T1皮下乳腺癌模型:用剃毛器将6-8周Balb/c雌性小鼠右腿肌肉处的毛剃掉,涂脱毛膏,5 min后将脱毛膏擦洗干净。收集处于对数生长期的4T1细胞,1000 rpm离心3 min。弃上清,用PBS洗三遍,用预冷的PBS稀释成5×106个/mL,在小鼠右腿肌肉处皮下注射100 µL细胞悬液,量取肿瘤的长径和短径,待肿瘤长至70-100 mm3时进行给药处理。肿瘤体积的计算公式如下:肿瘤体积=(长径×短径×短径)/2;
(2)研究砷剂矿化蛋白质纳米粒在荷瘤小鼠体内的组织分布情况:通过尾静脉给药的方式分别注射游离药物氯化铜/亚砷酸钠,亚砷酸铜蛋白质纳米粒至小鼠体内,给药剂量以纳米粒中砷和铜的浓度计算游离药物组的给药浓度,给药标准是砷剂矿化蛋白质纳米粒组中砷为4 mg/kg,对应铜的给药剂量为1.7 mg/kg。分别在给药24 h后处死小鼠并解剖心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏和肿瘤,用酸硝解同时高温加热处理组织,处理后用水定容至5mL,经过0.22微米微孔滤膜处理后用电感耦合等离子体质谱仪测砷和铜的浓度,通过每克组织中总注射剂量的百分比(%ID/g)来计算砷和铜在各个组织中的分布情况。由图3可知本发明纳米粒对4T1皮下乳腺癌模型和具有较好的肿瘤靶向性。
(3)Balb/c小鼠体内原位乳腺癌抑瘤效果的考察:如上述建立肿瘤模型的方法构建4T1原位乳腺癌模型,待肿瘤体积至70-100 mm3时,按照以下设计给药:将小鼠随机分为3组,每组5只。包括PBS组,游离氯化铜/亚砷酸钠组,亚砷酸铜蛋白质纳米粒组。以尾静脉给药的方式注射药物,以纳米粒中砷和铜的量来计算游离药物的给药量,给药标准是砷剂矿化蛋白质纳米粒组中砷为4 mg/kg,铜的给药剂量按纳米粒中砷和铜的比例计算,给药剂量为1.7 mg/kg。PBS组注射200 µL PBS作为对照。每隔两天给药一次,共给药7次。由图4所示Balb/c小鼠肿瘤的变化效果可知,注射PBS组小鼠的肿瘤体积增加至原来的32.6倍,游离药物氯化铜/亚砷酸钠组小鼠的肿瘤体积增加至原来的17.0倍,砷剂矿化蛋白质纳米粒组小鼠的肿瘤体积只增至原来的6.0倍,对4T1肿瘤模型的生长具有明显的抑制作用,且在观察期间小鼠状态良好未出现死亡现象,说明本发明的蛋白质纳米粒能有效抑制肿瘤的生长。
(4)小鼠体内安全性的评价:选取6-8周Balb/c雌性小鼠,尾静脉注射游离药物氯化铜/亚砷酸钠和砷剂矿化蛋白质纳米粒,给药浓度是砷为4 mg/kg,铜的给药浓度按纳米粒中砷和铜的比例推算为1.7 mg/kg,分别在给药1、3、7、14、21、28天,用摘眼球取血的方式采集血液并处死小鼠,并解剖小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏。每组3只小鼠,同时设置PBS对照组。将血液放置于4度冰箱中过夜,4度,3000 rpm离心10 min,收集上层血清,检测小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT),谷草转氨酶(AST),碱性磷酸酶(ALP),尿素(UREA)和肌酐(CREA)的含量。ALT、AST 和ALP是肝脏功能的重要指标,而UREA和CREA是肾脏功能的重要指标。结果如图5所示,实验结果表明,游离药物氯化铜/亚砷酸钠在给药1 d后可能会引起暂时性的肝功能异常和肾功能异常,砷剂矿化蛋白质纳米粒没有引起任何生化指标的升高或降低,反映其不会引起肝脏和肾脏的功能的损伤,具有较高的安全性。
本发明中,白蛋白、转铁蛋白等蛋白质具有纳米尺寸的内部空腔,可作为纳米反应器或模板通过生物矿化原理诱导单组分或多组分物质的可控成核和生长,获得尺寸可调的载药矿化蛋白质纳米粒。阳离子化合物或者带正电的金属离子可以与蛋白质氨基酸残基上的众多具有负电荷的活性基团通过静电吸附、配位等作用互相结合,通过引入另一个在溶液中呈负电荷的化合物,在无机沉淀反应、还原反应和氧化反应等作用下,以简单可控的方法诱导药物在蛋白质空腔中的反应和生长,诱导溶液中离子蛋白质疏水空腔中沉淀,形成生物相容性良好的蛋白质基纳米药物。现有金属砷蛋白纳米粒虽具有一定的应用效果,但是本发明与之相比,出乎意料的发挥了高效治疗作用的同时保持生物安全性。
Claims (10)
1.一种铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒,其特征在于,所述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒包括砷铜化合物和蛋白质。
2.根据权利要求1所述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒,其特征在于,所述蛋白质包括白蛋白、转铁蛋白、血红蛋白、低密度脂蛋白中的一种或几种;所述砷铜化合物为亚砷酸铜。
3.根据权利要求1所述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒,其特征在于,所述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒的载药量为1%~20%。
4.权利要求1所述砷铜化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将铜离子水溶液与蛋白质水溶液混合,得到溶液1;
(2)将砷剂水溶液与所述混合液1混合,得到混合液2,然后调节混合液2的pH值为6~12,再进行反应,然后纯化,得到铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒。
5.根据权利要求4所述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒的制备方法,其特征在于,反应的温度为25~65 ℃,时间为2~8小时。
6.根据权利要求4所述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒的制备方法,其特征在于,所述蛋白质包括白蛋白、转铁蛋白、血红蛋白、低密度脂蛋白中的一种或几种;所述砷剂为亚砷酸或亚砷酸钠;所述铜离子水溶液为氯化铜水溶液。
7.根据权利要求4所述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒的制备方法,其特征在于,砷剂与蛋白质的摩尔比为30:1~200:1;砷剂与铜离子的摩尔比为0.25:1~8:1;所述蛋白质水溶液的浓度为2.5~20 mg/mL。
8.一种铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒冻干粉,其特征在于,由权利要求1所述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒冻干得到。
9.权利要求1所述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒在制备肿瘤治疗药物中的应用或者权利要求8所述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒冻干粉在制备肿瘤治疗药物中的应用。
10.一种抗肿瘤药物,其活性成份包括权利要求1所述铜/砷剂矿化蛋白质纳米粒。
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CN113384555A (zh) * | 2021-07-01 | 2021-09-14 | 苏州大学 | 一种蛋白质包裹铜基纳米晶的药物及其制备方法与应用 |
-
2022
- 2022-08-12 CN CN202210967173.5A patent/CN115317462A/zh active Pending
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Title |
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