CN110859821A - 一种含砷纳米颗粒的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，公开了一种含砷纳米颗粒的药物，包含过渡金属、砷和蛋白质，所述蛋白质为载体，负载所述过渡金属与砷。本发明合成的含砷纳米颗粒的药物以单一的蛋白质为模板，合成得到的药物粒径小于15nm，粒径小可以延长体内循环时间，增加肿瘤对药物的摄取。所述含砷纳米颗粒的药物具有酸响应性释放特性，可以靶向性针对肿瘤微环境和肿瘤细胞释放药物，既减轻了由于药物非特异性释放导致的副作用，又可以提高肿瘤局部药物浓度，增强肿瘤杀伤效果。同时所述含砷纳米颗粒的药物的合成方式简单，反应条件温和，反应原料廉价易得，不需要使用有机溶剂，纯化成本低，环境污染小，具有临床转化潜力，可大规模扩大生产。

Description

一种含砷纳米颗粒的药物及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，特别涉及一种含砷纳米颗粒的药物及其制备方法。
背景技术
砷是一种常见的自然存在的物质，以有机和无机形式存在。砷的无机形态有三种：红砷 (As4S4，又称雄黄)、黄砷(As2S3)和砒霜(As2O3)。砷是众所周知的毒药，也是中西医中应用最古老的治疗药物。
三氧化二砷(ATO，As2O3)是治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的一线抗肿瘤药物，临床治疗完全缓解率为83-95％。ATO可以影响许多细胞内信号转导通路，改变细胞功能，导致细胞凋亡，抑制血管生成，促进细胞分化。因此，随着ATO在APL治疗中的成功，含砷药物在其他血液性肿瘤和实体瘤治疗中的应用也得到了积极的研究。然而，与APL细胞相比，含砷药物被实体肿瘤细胞吸收不良，因此需要使用更高的剂量来治疗这些癌症。但是增加药物浓度会存在毒副作用强，高剂量药物在体内分布不良的问题。为了解决这些问题，人们设想了各种给药系统来改善ATO的治疗指标，典型的例子是载ATO的脂质体系统，另一种则是ATO通过与过渡金属离子或铂基药物形成不溶性亚砷酸盐化合物而被包裹在二氧化硅内部。但是，由于不溶性砷化合物的不完全释放，与游离ATO相比，包埋的ATO表现出较弱的细胞毒性，无法很好的达到治疗效果。同时，采用无机纳米材料，其生物相容性差，且在生物体内很难降解并排出体外，存在长期生物毒性的隐患。
因此希望提供一种含砷的药物，既能得到很好的释放，达到治疗效果，又对生物体毒副作用低，很有必要。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种含砷纳米颗粒的药物，能够在生物体内得到很好的释放，达到治疗效果，又对生物体毒副作用低。
另外，本发明还提供所述含砷纳米颗粒的药物的制备方法。
一种含砷纳米颗粒的药物，包含过渡金属、砷、蛋白质；所述蛋白质为载体，所述含砷纳米颗粒的药物由过渡金属与砷共沉淀于蛋白质载体上而形成。
所述过渡金属为铁、锰、镍、锌或钆中的至少一种。
所述含砷纳米颗粒的药物的粒径小于15nm。
优选的，所述蛋白质为白蛋白；
优选的，所述白蛋白为人血清白蛋白(HSA)或牛血清白蛋白；更优选的，所述白蛋白为人血清白蛋白。
当为人血清白蛋白时，所述铁与砷共沉淀于人血清白蛋白上形成的含砷纳米颗粒的药物为FeAs/HSA；
所述锌与砷共沉淀于人血清白蛋白上形成的含砷纳米颗粒的药物为ZnAs/HSA；
所述镍与砷共沉淀于人血清白蛋白上形成的含砷纳米颗粒的药物为NiAs/HSA；
所述锰与砷共沉淀于人血清白蛋白上形成的含砷纳米颗粒的药物为MnAs/HSA；
所述钆与砷共沉淀于人血清白蛋白上形成的含砷纳米颗粒的药物为GdAs/HSA。
一种含砷纳米颗粒的药物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
向蛋白质溶液中，加入过渡金属的盐溶液和亚砷酸盐，搅拌，调节溶液pH，反应，离心去上清，沉淀重悬，超滤去滤液即制得所述含砷纳米颗粒的药物。
优选的，所述蛋白质溶液的溶剂为纯水或磷酸缓冲盐溶液。
优选的，所述蛋白质溶液的浓度为0.1-1g/L；进一步优选的，所述蛋白质溶液的浓度为 0.4-0.8g/L。
优选的，所述超滤过程使用的超滤离心管的截留分子量为30-80KD(千道尔顿)。
优选的，所述pH调节剂选自盐酸、氨水或NaOH溶液。
优选的，所述离心的转速为8000-14000r/min；进一步优选的，所述离心的转速9000-12000r/min。
优选的，所述离心的时间为9-18分钟；进一步优选的，所述离心的时间为10-15分钟。
具体来说，一种含砷纳米颗粒的药物的制备方法，步骤如下：
将蛋白质溶解于纯水或PBS溶液(磷酸缓冲溶液)中，向其中逐滴加入过渡金属的盐溶液和亚砷酸盐，在25-40℃下搅拌0.5-1.5小时，向反应体系中逐滴加入pH调节剂，调节反应溶液pH为5-10，继续在25-40℃下搅拌反应6-10小时，再离心去上清，沉淀用纯水重悬后，用30-80KD超滤离心管超滤去除未反应的离子和白蛋白，清洗数次后冻干，即制得所述含砷纳米药物。
所述含砷纳米颗粒的药物可进一步修饰RGD(RGD序列由精氨酸、甘氨酸和天门冬氨酸组成，存在于多种细胞外基质中，可与11种整合素特异性结合，能有效地促进细胞对生物材料的粘附)、叶酸、多肽等靶向分子，使之具有生物靶向功能；同时，所述含砷纳米颗粒的药物也可以共同搭载荧光标记染料，如FITC(异硫氰酸荧光素)、CY5.5、ICG等荧光染料等。
一种治疗血液性肿瘤和实体瘤的药物，包含所述含砷纳米颗粒的药物。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明合成的含砷纳米颗粒的药物以单一的蛋白质为模板，合成得到的纳米颗粒粒径小于15nm，粒径小可以延长体内循环时间，增加肿瘤对药物的摄取。本发明合成的含砷纳米颗粒的药物除了载砷外，过渡金属离子也能给最终产物纳米颗粒带来新的理化性能，如锰与钆离子释放后具有磁共振T1增强成像效果，铁离子则具有磁共振T2增强成像效果等；并且锰离子与锌离子等在生物体内具有免疫增强作用，因此合成的过渡金属与砷共载纳米颗粒具有多功能特性。
本发明中MnAs/HSA在酸性条件下，锰和砷的释放量均可达到了80％以上，且在5h内即可达到50％以上的释放量。ZnAs/HSA、NiAs/HSA、GdAs/HSA具有相似的酸响应性释放能力。由于肿瘤微环境为微酸性的，肿瘤细胞内溶酶体的pH更是可以达到了5.0-6.0，本发明含砷纳米颗粒的药物的酸响应性释放特性，可以靶向性针对肿瘤微环境和肿瘤细胞释放药物，这一特性既减轻了由于药物非特异性释放导致的副作用，又可以提高肿瘤局部药物浓度，增强肿瘤杀伤效果。
本发明含砷纳米颗粒的药物的合成方式简单，反应条件温和，反应原料廉价易得，不需要使用有机溶剂，纯化成本低，环境污染小，具有临床转化潜力，可大规模扩大生产。
附图说明
图1为实施例1-5和对比例1-5制得的药物的电镜图；
图2为实施例1-5制得的药物的丁达尔效应图；
图3为(a)凝胶排阻色谱分析标准曲线，(b)实施例1-5的凝胶排阻色谱图；
图4为实施例1-5制得的药物与细胞孵育后的凝胶排阻色谱图；
图5为实施例1-5制得的药物的药物释放曲线图；
图6为(a)MnAs/HSA在酸性环境下弛豫率的变化曲线图，(b)MnAs/HSA磁共振造影成像图。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
实施例1
FeAs/HSA的合成
10mg人血清白蛋白溶解于pH＝3的20mLPBS溶液，37℃条件下搅拌同时逐滴加入无水氯化铁40μL(0.1M)和亚砷酸钠40μL(0.1M)，1小时后逐滴加入氨水和盐酸(0.1M)调节反应pH为5.5-7.4。此条件下继续反应8小时后结束反应，离心10分钟去上清液，离心的转速10000r/min，沉淀用纯水重悬后用50KD超滤离心管超滤去除未反应的离子和HSA。如此清洗三次后冻干，即得FeAs/HSA。
实施例2
MnAs/HSA的合成
将10mg人血清白蛋白溶解于20mL纯水中，向其中逐滴加入乙酸锰80μL(0.1M)和亚砷酸钠40μL(0.1M)，37℃条件下搅拌反应1小时。1小时后向反应体系中逐滴加入氨水或NaOH(1M)，调节反应溶液pH为8.0-9.5。继续在37℃下搅拌反应8小时后，离心12分钟去上清液，离心的转速12000r/min，沉淀用纯水重悬后用50KD超滤离心管超滤去除未反应的离子和HSA。如此清洗三次后冻干，即得MnAs/HSA。
实施例3
NiAs/HSA的合成
将10mg人血清白蛋白溶解于20mL纯水中，向其中逐滴加入乙酸镍80μL(0.1M)和亚砷酸钠40μL(0.1M)，37℃条件下搅拌反应1小时。1小时后向反应体系中逐滴加入氨水或NaOH(1M)，调节反应溶液pH为7.5-9.5。继续在37℃下搅拌反应8小时后，离心10分钟去上清液，离心的转速10000r/min，沉淀用纯水重悬后用50KD超滤离心管超滤去除未反应的离子和HSA。如此清洗三次后冻干，即得NiAs/HSA。
实施例4
ZnAs/HSA的合成
将10mg人血清白蛋白溶解于20mL纯水中，向其中逐滴加入乙酸锌80μL(0.1M)和亚砷酸钠40μL(0.1M)，37℃条件下搅拌反应1小时。1小时后向反应体系中逐滴加入氨水或NaOH(1M)，调节反应溶液pH为7.5-9.5。继续在37℃下搅拌反应8小时后，离心10分钟去上清液，离心的转速10000r/min，沉淀用纯水重悬后用50KD超滤离心管超滤去除未反应的离子和HSA。如此清洗三次后冻干，即得ZnAs/HSA。
实施例5
GdAs/HSA的合成
将10mg人血清白蛋白溶解于20mL纯水中，向其中逐滴加入乙酸钆80μL(0.1M)和亚砷酸钠40μL(0.1M)，37℃条件下搅拌反应1小时。1小时后向反应体系中逐滴加入氨水或NaOH(1M)，调节反应溶液pH为7.0-9.0。继续在37℃下搅拌反应8小时后，离心12分钟去上清液，离心的转速12000r/min，沉淀用纯水重悬后用50KD超滤离心管超滤去除未反应的离子和HSA。如此清洗三次后冻干，即得GdAs/HSA。
对比例1
在实施例1的PBS溶液中不加入人血清白蛋白，其余试剂及制备方法同实施例1。
对比例2
在实施例2的20mL纯水中不加入人血清白蛋白，其余试剂及制备方法同实施例2。
对比例3
在实施例3的20mL纯水中不加入人血清白蛋白，其余试剂及制备方法同实施例3。
对比例4
在实施例4的20mL纯水中不加入人血清白蛋白，其余试剂及制备方法同实施例4。
对比例5
在实施例5的20mL纯水中不加入人血清白蛋白，其余试剂及制备方法同实施例5。
产品效果测试
对实施例1-5与对比例1-5所制备的药物进行观察、光学分析，对实施例1-5所制备的药物进行凝胶排阻色谱分析、酸响应性释放能力分析和磁共振造影性能分析。
(1)外观与光学分析
分别使用HSA和不使用HSA为模板合成药物，使用HSA为模板合成的药物(即实施例1-5制得的药物)在纯水能形成均一透明的澄清溶液，分散性能好；不使用HSA为模板合成的药物(即对比例1-5制得的药物)在纯水中产生沉淀，无法形成均一透明的溶液。
对使用HSA(表示为HSA+)或不使用HSA(表示为HSA-)为模板合成的药物，分别采用透射电子显微镜(TEM)进行观察，图1为电镜图，图1上排分别为FeAs/HSA、 MnAs/HSA、NiAs/HSA、ZnAs/HSA、GdAs/HSA(即实施例1-5)的电镜图，下排分别为Fe、 Mn、Ni、Zn、Gd与As不以HSA为模板合成的药物(即对比例1-5)，由图1可知，使用 HSA为模板合成的药物出现均一的纳米颗粒；而未使用HSA为模板合成的物质，虽然也能得到一些超小的共沉淀纳米颗粒，但是显然与使用HSA为模板合成的产物有较大的差距，不能形成均一且形貌规则的球形纳米颗粒。
将FeAs/HSA、MnAs/HSA、ZnAs/HSA、NiAs/HSA、GdAs/HSA(实施例1-5制得的药物)分别分散于纯水中，用激光进行照射，由图2可知，在激光的照射下实施例1-5制得的药物均会出现明显的丁达尔效应。
(2)凝胶排阻色谱分析
对实施例1-5制得的药物，使用凝胶排阻色谱(GFC)进行大小表征，该检测方法既精确又稳定，特别适用于检测粒径较小的由单个蛋白质为模板形成的纳米颗粒。在测量样品前，首先使用标准蛋白来标定标准峰的位置，其中标准蛋白包括维生素B12(VitaminB12： 1.35kDa，1.5nm)，醇脱氢酶(Alcohol dehydrogenase：150kDa，10.1nm)，卵清蛋白(Ovalbumin： 44kD，6.13nm)，HSA(66kDa，9nm)，出峰位置如图3a所示。图3b为实施例1-5制得的药物的凝胶排阻色谱图，由图可知，实施例1-5制得的药物体积大小一致，出峰位置介于醇脱氢酶与卵清蛋白之间，均与HSA出峰基本一致。由此可知，实施例1-5制得的药物为以单个HSA为模板的纳米颗粒。
将实施例1-5制得的药物分别在含20％血清的细胞培养基中孵育4h，然后再进行凝胶排阻色谱分析，由图4可知，与细胞共同孵育后的药物，出峰时间依然与HSA出峰时间基本一致，其大小没有发生明显的变化，由此可见，实施例1-5制得的药物不会与血清中的有机成分发生非特异性吸附或交联，产生团簇或者沉淀。
(3)酸响应性释放能力分析
分别对FeAs/HSA，MnAs/HSA，ZnAs/HSA，NiAs/HSA，GdAs/HSA在pH为6.4和7.4 下药物释放能力进行分析，图5a为FeAs/HSA的药物释放情况；图5b为MnAs/HSA的药物释放情况；图5c为ZnAs/HSA的药物释放情况；图5d为NiAs/HSA的药物释放情况；图5e 为GdAs/HSA的药物释放情况。图5中纵坐标为释放百分量，横坐标为时间，由图可知，药物的释放趋势都与FeAs/HSA相似，在酸性环境下的释放程度大于在中性偏碱环境，具有酸响应性释放能力。但是各药物对酸性环境响应释放的程度略有差异，FeAs/HSA纳米颗粒的酸响应释放较慢，见图5a；而MnAs/HSA纳米颗粒在pH＝6.4的条件下，锰和砷的释放量分别达到了83±8.7％和80±8.3％，且在5h内即可达到50％以上的释放量，见图5b，相似的结果分别在ZnAs/HSA(图5c)、NiAs/HSA(图5d)、GdAs/HSA(图5e)中也得到了体现。可见实施例1-5制得的药物具有良好的酸响应性释放能力。由于肿瘤微环境为微酸性的，肿瘤细胞内溶酶体的pH更是可以达到了5.0-6.0。因此实施例1-5制得的药物可以靶向性针对肿瘤微环境和肿瘤细胞，而释放药物，既减轻了由于药物非特异性释放导致的副作用，又可以提高肿瘤局部药物浓度，增强肿瘤杀伤效果。
(4)磁共振造影性能分析
检测MnAs/HSA的体外磁共振成像效果，将MnAs/HSA置于pH＝6.0的缓冲液中，通过0.5T磁共振成像仪检测其在不同浓度(0.025、0.05、0.1、0.2、0.4mM)，不同时间点T1(0h、2h、4h、8h)的弛豫值r1。图6a纵坐标为时间的倒数1/T1，横坐标为Mn离子浓度，由图6a 可知，MnAs/HSA在微酸性环境中随着锰离子的缓慢释放，其r1值也随之慢慢增高，8小时后，MnAs/HSA的弛豫值由r1＝2.3Mm-1s-1增加到了r1＝13.7mM-1s-1。纳米材料的弛豫时间在酸性环境中逐渐升高的过程可以通过Solomon-Bloembergen-Morgan(SBM)理论来解释：磁性金属离子的纵向弛豫时间主要与其周围的水质子有关，当纳米颗粒处于中性环境时，锰离子与砷形成纳米复合物沉淀在HSA外周，这种不溶于水的纳米复合物形式限制了锰离子与水的化学交换，从而致使其r1值较低；而当纳米颗粒处于微酸性环境并且缓慢释放锰离子后，被释放出来的锰离子能自由地与周围的水分子发生化学交换，因此其r1值随之增高。利用这一原理，即可实现MnAs/HSA的酸响应性磁共振T1增强成像图，图6b纵坐标为时间，横坐标浓度，图中6b表示不同时间与浓度下，MnAs/HSA在pH＝6.0下的酸响应性磁共振T1增强成像图，由图可知，随着时间的增长和浓度的增加，成像越来越清晰。因此本申请中含砷纳米颗粒的药物除了载砷载砷外，过渡金属离子也能给最终产物纳米颗粒带来新的理化性能，这对药物在体内发挥作用是至关重要的。

Claims (10)

1.一种含砷纳米颗粒的药物，其特征在于，包含过渡金属、砷和蛋白质，所述蛋白质为载体，负载所述过渡金属与砷。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述过渡金属为铁、锰、镍、锌或钆中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述蛋白质为白蛋白。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白。
5.一种含砷纳米颗粒的药物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
向蛋白质溶液中，加入过渡金属的盐溶液和亚砷酸盐，搅拌，调节溶液pH，反应，离心去上清，沉淀重悬，超滤去滤液即制得所述含砷纳米颗粒的药物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述蛋白质溶液的溶剂为纯水或磷酸缓冲盐溶液。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述蛋白质溶液的浓度为0.1-1g/L。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述超滤的过程使用的超滤离心管的截留分子量为30-80KD。
9.权利要求1-4中任一项所述的含砷纳米颗粒的药物在修饰靶向分子中的应用。
10.一种治疗肿瘤的药物，其特征在于，包含权利要求1-4中任一项所述含砷纳米颗粒的药物。
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