CN114796267A - 一种类普鲁士蓝纳米材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种类普鲁士蓝纳米材料及其制备方法和应用,所述类普鲁士蓝纳米材料的化学式为KxAy[Fe(CN)6]z,其中A选自钙、镁、锌、锰和铁中的至少一种,0≤x≤1,1≤y≤3,1≤z≤2。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有高生物相容性、水溶性和体内安全性的基于高效游离Fe2+化学结合的治疗体内Fe2+或Fe3+过多引发的疾病,包括但不限于肿瘤化疗中诱发的心脏损伤等疾病的类普鲁士蓝纳米材料及其制备方法,属于生物医药领域。
背景技术
体内不同部位Fe2+或Fe3+的含量显著提升可引发组织细胞铁死亡、凋亡、自噬等多种细胞死亡模式,从而引发多种疾病类型,包括心肌损伤等。目前此类疾病模型基本采用物理络合的方式来降低体内Fe2+含量从而缓解疾病症状,存在络合效率不足、治疗效果不理想或副作用较大的问题,亟需新型高效安全药物的研发。
临床化疗药物引起的心肌损伤是接受蒽环类化疗药物(如多柔比星)、抗代谢药物(如5-氟尿嘧啶)或者抗微管药物(如紫杉醇)的肿瘤化疗患者常见多发的严重毒副作用之一。其中尤以蒽环类化疗药物多柔比星(Doxorubicin,DOX)所造成的心肌损伤效应最为显著。临床上,使用阿霉素进行化疗的患者需定期服用/注射右雷佐生(Dexrazoxane,DEX)来减轻化疗带来的心肌毒性。然而大量临床数据表明DEX的使用会影响DOX的肿瘤治疗效果并引起严重的骨髓抑制效应,因而DEX作为化疗辅助药物的使用受到很大限制。
最近的基因谱测序研究发现,阿霉素处理的心肌组织表现出典型的细胞凋亡特征,并发现了游离Fe2+含量的明显提升。心肌组织中大量的病理Fe2+进一步造成心肌细胞/组织的氧化应激,并最终诱导了心肌细胞的细胞凋亡。临床上一些心脏保护剂虽然可以从一定程度上络合细胞内游离的Fe2+并缓解DOX所引发的心肌毒性,但并不能对Fe2+所引发的下游氧化应激进行清除,限制了其心肌保护作用。
发明内容
为了解决目前Fe2+或Fe3+过量引发的诸多疾病的治疗中使用的治疗效果不够理想、副作用大和安全性差的缺点,本发明的目的是提供一种可治疗该类疾病的纳米材料(纳米药物),其制备方法简单、纳米颗粒分散性好、粒径小、生物安全性高。
第一方面,本发明提供了一种类普鲁士蓝纳米材料,所述类普鲁士蓝纳米材料的化学式为KxAy[Fe(CN)6]z,其中A选自钙、镁、锌、铁、锰中的至少一种,0≤x≤1,1≤y≤3,1≤z≤2。
较佳的,所述类普鲁士蓝纳米材料具有球形结构或立方块结构,平均粒径可控制在5~40nm之间。优选地,所述类普鲁士蓝纳米材料中可合成平均粒径为36nm的CaPB,30nm的MgPB,8nm和40nm的ZnPB,以及由8nm的ZnPB形成的平均粒径为28nm的ZnPB纳米团簇。
较佳的,所述类普鲁士蓝纳米材料对Fe2+具有结合力和选择性,并与Fe2+发生置换反应,形成结构稳定的普鲁士蓝。
在本公开中,类普鲁士蓝纳米材料是采用金属离子A取代铁离子位置形成不稳定的类普鲁士蓝结构,可以在有游离Fe2+存在的条件下迅速发生置换反应,将Fe2+结合到类普鲁士蓝纳米材料的晶体结构中,形成稳定的普鲁士蓝。
第二方面,本发明还提供了一种上述的类普鲁士蓝纳米材料的制备方法,包括:
(1)将A的氯化物和有机化合物溶解在去离子水中,得到氯化物溶液;
(2)将铁氰化钾溶液通过注射泵逐滴加入到氯化物溶液中,在室温(例如,5~30℃)下反应0.5小时~3小时,再经透析和真空干燥,得到所述类普鲁士蓝纳米材料。
较佳的,所述有机化合物选自聚乙烯吡络烷酮、聚乙烯醇、柠檬酸钠中的至少一种,平均分子量为200Da~10kDa。
较佳的,所述铁氰化钾和A的氯化物的摩尔比为1:(1~5)。
较佳的,所述氯化物溶液的pH为1~7;所述铁氰化钾溶液的pH为1~7。
较佳的,所述注射泵的注射速度不超过2000mL/h(200-2000mL/h内可调)。
第三方面,本发明提供了一种类普鲁士蓝纳米材料注射液,包括:生物相容性溶液、以及分散于生物相容性溶液中类普鲁士蓝纳米材料;所述类普鲁士蓝纳米材料的化学式为KxAy[Fe(CN)6]z,其中A选自钙、镁和锌中的至少一种,0≤x≤1,1≤y≤3,1≤z≤2。
较佳的,所述类普鲁士蓝纳米材料具有球形结构或立方块结构,平均粒径在5~40nm之间。
较佳的,所述类普鲁士蓝纳米材料注射液中的浓度可为10~1000μg/mL,优选为100μg/mL~800μg/mL。若是浓度较低,心肌损伤治疗效果不明显。优选所述类普鲁士蓝纳米材料的浓度为400~800μg/mL。
较佳的,所述生物相容性溶液为生理盐水或磷酸盐缓冲液。
较佳的,所述生理盐水中溶质含有NaCl,浓度为0.9wt%。
较佳的,所述磷酸盐缓冲液通过商业购买所得。
第四方面,本发明提供了一种类普鲁士蓝纳米材料或类普鲁士蓝纳米材料注射液在制备用于治疗体内Fe2+或Fe3+过量导致的疾病(化疗药物(如盐酸阿霉素)导致的心肌损伤)的诊疗剂中的应用。在本公开中,类普鲁士蓝纳米材料(以MgPB为例)在心肌损伤的预防和治疗中表现出明显效果。将健康的小鼠分为四组,对照组(不处理组)、阳性对照组(DOX给药)、临床药物DEX治疗组(针对DOX给药小鼠)和MgPB治疗组(针对DOX给药)。所有小鼠在给药前进行心脏超声检查,在M超模式下测定并计算小鼠的射血分数及室壁厚度,作为心脏功能的评价依据,小鼠在接受不同处理后每周进行一次心脏超声检查,监测小鼠心功能的变化,对小鼠每天进行心电图监测,整体动物实验周期持续6周。结果发现MgPB作为心肌损伤的预防药物(在DOX化疗前进行MgPB给药)或者治疗药物(在DOX化疗后进行MgPB给药),均能够避免小鼠DOX化疗引发的体重下降,甚至可以实现体重稳定增长,并且在18天内存活率可保持在80%(余下20%为人为结束生命用于疾病学检测),而单纯化疗组小鼠在6天内全部死亡。在心超测试中,MgPB给药的小鼠在化疗后心功能可保持正常,单纯化疗小鼠心功能则明显下降。优选地,所述类普鲁士蓝纳米材料的化学式为KxAy[Fe(CN)6]z,其中A选自钙、镁和和锌中的至少一种,0≤x≤1,1≤y≤3,1≤z≤2。
有益效果:
本发明中类普鲁士蓝纳米材料的优点在于:(1)对Fe2+离子具备高的选择化学结合力。(2)具有高亲水性,极易溶于水、生理盐水、磷酸盐缓冲液等,可直接临床使用,不需要增溶剂。(3)与游离Fe2+离子发生置换反应后生成的普鲁士蓝具有优异的生物安全性,是FDA批准的铊中毒解毒剂。(4)本发明中类普鲁士蓝纳米材料合成工艺简单、成本低、易于批量化生产、治疗效果好,具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1制备的平均粒径36nm的类普鲁士蓝纳米材料(CaPB)的TEM图,直观地显示出规整的球形形貌、均一的粒径和高度的分散性;
图2为实施例1制备的类普鲁士蓝纳米材料(CaPB)在不同Fe2+浓度溶液条件下的化学结合变化实物图,从图中可知随着Fe2+浓度提升,类普鲁士蓝纳米材料逐渐由本身的淡黄色转变为浅绿色再转变为稳定的蓝色,最终形成的蓝色产物即为普鲁士蓝纳米材料;
图3为实施例1制备的类普鲁士蓝纳米材料(CaPB)与Fe2+化学结合过程中Ca2+、Fe2+元素含量随时间变化图(Ca2+、Fe2+元素的初始浓度分别为0.371μg/mL和5.553μg/mL),直观地显示出高效的Fe2+结合和Ca2+释放特性;
图4为实施例2制备的平均粒径30nm的类普鲁士蓝纳米材料(MgPB)的TEM图;
图5为实施例2制备的类普鲁士蓝纳米材料(MgPB)与Fe2+溶液进行化学反应过程中溶液中监测到的Mg2+和Fe2+浓度在4h内的动态变化过程(Mg2+、Fe2+元素的初始浓度分别为0.01μg/mL和4.01μg/mL),由此可见,随着反应进行Fe2+浓度逐渐降低,Mg2+逐渐释放出来,类普鲁士蓝纳米材料MgPB的化学结构逐渐向普鲁士蓝结构PB过渡转变。该过程与CaPB高度类似,说明KxAy[Fe(CN)6]z中A元素的改变对于类普鲁士蓝纳米材料对Fe2+的吸收性能没有大的影响;
图6为实施例2制备的类普鲁士蓝纳米材料(MgPB)类普鲁士蓝纳米药物(以MgPB为例)缓解DOX对H9C2心肌细胞毒性试验,从左到右依次为不同浓度DOX对H9C2细胞毒性、经20μg/mL的DOX处理后的H9C2细胞与MgPB注射液共孵育后的细胞毒性、经20μg/mL的DOX处理后的H9C2细胞与临床药物DEX共孵育后的细胞毒性,直观显示出随MgPB浓度提升对DOX造成的心肌细胞死亡的显著挽回作用,可恢复至接近正常细胞活性,且效果相比于临床药物DEX效果更佳,且MgPB用量在40μg/mL之上细胞活性可挽回至85.6%以上,DEX对细胞损伤的挽救效果在高剂量(50μg/mL)时最高达到72.3%;
图7为实施例2制备的类普鲁士蓝纳米材料(MgPB)对DOX化疗小鼠的体重和生存率的影响,左图和右图分别为对照组(Control)、阳性对照组(DOX处理组)、MgPB预防组(MgPB在DOX处理前给药)和MgPB治疗组(MgPB注射液(浓度400μg/mL)在DOX处理后给药)四组小鼠在18天内的体重曲线和存活率曲线,直观地显示MgPB在DOX化疗前或化疗后给药均能使小鼠在化疗过程中保持较少的体重损失,甚至可以实现体重持续增加,且生存率大大延长,此外,相比于作为治疗药物,MgPB作为心肌损伤的预防药物对小鼠的体重恢复和增长作用更大;
图8为类普鲁士蓝纳米药物(以MgPB为例)对DOX化疗后心肌损伤小鼠的治疗后其反映心肌细胞功能的血生化指标,从左至右分别为对照组(Control)、阳性对照组(DOX处理组)、MgPB预防组(浓度400μg/mL为MgPB注射液在DOX处理前给药)和MgPB治疗组(浓度400μg/mL为MgPB注射液在DOX处理后给药)四组小鼠的肌酸激酶、天冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶指标;
图9为实施例3制备的类普鲁士蓝纳米材料(ZnPB)的TEM图,呈现为非晶形态,平均粒径8nm的ZnPB纳米颗粒(a)及其形成的粒径约为28nm的均一纳米团簇(b);
图10为实施例4制备的类普鲁士蓝纳米材料(ZnPB)的TEM图,平均粒径为40nm,呈现典型的普鲁士蓝纳米颗粒形态。
具体实施方式
以下通过下述实施方式进一步说明本发明,应理解,下述实施方式仅用于说明本发明,而非限制本发明。
本发明中,类普鲁士蓝纳米材料是一类球形、平均粒径从几纳米到几十纳米范围内可调、分散性好的纳米粒子,其具有优异的生物相容性、水溶性和体内安全性。所述类普鲁士蓝纳米材料的化学式可为KxAy[Fe(CN)6]z,对Fe2+具有极高的结合力和选择性,易于批量生产,粒径小,分散性好,亲水性高。所述类普鲁士蓝纳米材料的平均粒径可随反应条件的变化在5~40nm范围内可控调节。
在本发明一实施方式中,类普鲁士蓝纳米材料的合成工艺简单、无任何污染、产量高、成本低、易于批量化生产、治疗效果好、生物安全性高,在生物医药领域具有优异的临床应用前景。以下示例性地说明本发明提供的类普鲁士蓝纳米材料。
通过加入盐酸调节去离子水的pH为1-7(优选为1-3),得到一定pH的去离子水。
将一定量A元素的氯化物与一定分子量的有机化合物混合溶解在一定体积和一定pH的去离子水中,得到氯化物溶液。其中,A元素的氯化物可为氯化镁、氯化锌、氯化铁、氯化锰、氯化钙等。A的氯化物和有机化合物的质量比可为1:(0.5~5)。氯化物溶液中氯化物的浓度可为0.5~5mmol。
将一定量的铁氰化钾溶解在一定量的一定pH的去离子水中,得到铁氰化钾溶液。铁氰化钾溶液浓度可为0.5~5mmol,pH可为1~3。铁氰化钾溶液与氯化物溶液的体积比可为1:(1~5)。铁氰化钾和A的氯化物物质的量摩尔比可优选为1:(1~5)。
将配置好的铁氰化钾溶液以注射泵以一定流速逐滴加入到氯化物溶液中,在室温下反应一定时间后,再经过透析处理和真空烘干,得到类普鲁士蓝纳米材料的粉末。例如,配置好的铁氰化钾溶液以注射泵的形式注入到氯化钙溶液中,其注射速度为不超过2000mL/h(优选200-2000mL/h内可调)。
在本发明的一实施方式中,将类普鲁士蓝纳米材料分散于生理盐水或磷酸盐缓冲液中,得到一定浓度的类普鲁士蓝纳米材料注射液。其制备方法为,先将类普鲁士蓝纳米材料置于真空干燥箱中,在60-70℃下(例如,70℃)烘干不超过12小时,再使用一定体积的生理盐水溶液对其进行重悬,得到浓度可调节的类普鲁士蓝纳米材料的注射液。
在本公开中,类普鲁士蓝纳米材料和类普鲁士蓝纳米材料注射液可制备用于治疗体内Fe2+或Fe3+过量导致的疾病,例如包括但不限于用作化疗药物如盐酸阿霉素导致的心肌损伤的解毒剂等。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解,以下实施例只用于对本发明进行进一步说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例,即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择,而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1:
将88.8mg氯化钙(0.8mmol)和300mg分子量为10000的聚乙烯吡络烷酮PVP溶解在120mL的pH=1的去离子水溶液(盐酸调节pH)中,得到氯化钙溶液;263.4mg的铁氰化钾(0.8mmol)溶解在40mL的pH=1的盐酸调节的去离子水溶液中,得到铁氰化钾溶液。然后以200mL/h的速率快速逐滴加入到氯化钙溶液中,在室温(30℃)下反应1小时。反应结束之后,再经透析处理12小时。最后收集在离心管中进行真空干燥,得到类普鲁士蓝纳米材料。所得类普鲁士蓝纳米材料CaPB的化学式为KCa[Fe(CN)6],平均粒径为36nm。
Fe2+结合试验:将500μL浓度为20μg/mL类普鲁士蓝纳米材料溶液分别加入至500μL浓度为40、20、10、5、2.5、1.25、0μg/mL的Fe2+水溶液中,进行颜色变化观察,如图2所示。
图3为实施例1制备的类普鲁士蓝纳米材料(CaPB)与不同浓度Fe2+化学结合过程中Ca2+、Fe2+元素含量随时间变化图,可以直观地显示出高效的Fe2+结合和Ca2+释放特性。在为期5h的监测中,溶液中检测到的Fe2+浓度从1.74μg/mL下降到0.5μg/mL,Ca2+浓度从0.3μg/mL上升到1.55μg/mL,证明在该过程中类普鲁士蓝纳米材料不断吸收Fe2+排出Ca2+,同时化学结构逐渐向普鲁士蓝过渡。
实施例2
本实施例2中类普鲁士蓝纳米材料的制备过程参照实施例1,区别在于:氯化镁替代氯化钙,物质的量不变,仍为0.8mmol,即162.64mg六水合氯化镁。分子量为10000的聚乙烯吡络烷酮PVP质量仍为300mg不变。其他条件不变。所得类普鲁士蓝纳米材料MgPB的化学式为KMg[Fe(CN)6],其平均粒径为30nm。
细胞实验:
H9C2心肌细胞首先与不同浓度的DOX药物共孵育6小时检测细胞毒性,得知DOX对心肌细胞的毒性随剂量增加逐渐增强。之后以20μg/mL的DOX为例,H9C2细胞先与DOX共孵育6小时,之后给与不同剂量的MgPB(10、20、40和80μg/mL)或DEX(12.5、25和50μg/mL)药物处理6小时,之后检测细胞活性。从图6中可知得出MgPB的作用于细胞的有效浓度可在10~100μg/mL之间,对用于动物体内注射的注射液的实际剂量有一定指导意义。
小鼠的心肌损伤治疗实验:
将实施例2制备的MgPB分别分散于生理盐水(0.9wt%NaCl水溶液)中,得到浓度分别为0μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、400μg/mL、600μg/mL、800μg/mL的注射液。
将300μL的上述不同浓度的注射液分别通过腹腔给药方式注入具有心肌损伤的不同的小鼠(小鼠体重20g,用药剂量为1.5mg/kg~12mg/kg),进行实验观察。从图7中可知不管是先注射DOX后注射MgPB进行治疗的组别还是先注射MgPB后注射DOX进行预防的组别都比单纯DOX处理的小鼠的体重更大,可保持体重稳定,不受化疗大幅影响,生存率也大大提升。通过小鼠血生化测试也表明,MgPB治疗组与MgPB预防组在三项心功能的血生化指标(肌酸激酶、天冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶)中都较DOX处理组指标有所下降,从心功能层面体现MgPB逆转及预防DOX诱导心肌损伤的作用。此外,基于小鼠实验剂量与人体剂量的不同,根据相关经验关系公式(人物种用药剂量(mg/kg)=9.01×小鼠物种用药剂量(mg/kg)),计算得出适用于人体腹腔给药或静脉注射的注射液中类普鲁士蓝纳米材料的浓度可分布在13.5~108.1mg/kg之间。
实施例3
本实施例3中类普鲁士蓝纳米材料的制备过程参照实施例1,区别在于:氯化锌替代氯化钙,物质的量为0.5mmol,即103mg。和300mg分子量为10000的聚乙烯吡络烷酮PVP溶解在60mL的pH=1的去离子水溶液(盐酸调节pH)中,得到氯化锌溶液;其他条件不变。所得类普鲁士蓝纳米材料呈现为平均粒径为8nm的ZnPB纳米颗粒的化学式为Zn3[Fe(CN)6]2,及其形成的粒径约为28nm的均一纳米团簇。
实施例4
本实施例4中类普鲁士蓝纳米材料的制备过程参照实施例3,区别在于:300mg分子量为10000的聚乙烯吡络烷酮改为300mg柠檬酸钠,其他条件不变。所得类普鲁士蓝纳米材料ZnPB的化学式为Zn3[Fe(CN)6]2,的平均粒径为40nm。
Claims (13)
1.一种类普鲁士蓝纳米材料,其特征在于,所述类普鲁士蓝纳米材料的化学式为KxAy[Fe(CN)6]z,其中A选自钙、镁、锌、锰和铁中的至少一种,0≤x≤1,1≤y≤3,1≤z≤2。
2.根据权利要求1所述的类普鲁士蓝纳米材料,其特征在于,所述类普鲁士蓝纳米材料具有球形结构或立方块结构,平均粒径在5~40 nm之间。
3.根据权利要求1或2所述的类普鲁士蓝纳米材料,其特征在于,所述类普鲁士蓝纳米材料对Fe2+具有结合力和选择性,并与Fe2+发生置换反应,形成结构稳定的普鲁士蓝。
4.一种如权利要求1-3中任一项所述的类普鲁士蓝纳米材料的制备方法,其特征在于,包括:
(1)将A的氯化物和有机化合物溶解在去离子水中,得到氯化物溶液;
(2)将铁氰化钾溶液通过注射泵逐滴加入到氯化物溶液中,在室温下反应0.5 小时~3小时,再经透析和真空干燥,得到所述类普鲁士蓝纳米材料。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述有机化合物选自聚乙烯吡络烷酮、聚乙烯醇、柠檬酸钠中的至少一种,平均分子量为200 Da~10 kDa;所述A的氯化物和有机化合物的质量比为1:(0.5~5)。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法,其特征在于,所述铁氰化钾溶液浓度为0.5~5mmol,pH为1~3;铁氰化钾溶液与氯化物溶液的体积比为1:(1~5);铁氰化钾和A的氯化物的摩尔比为1:(1~5)。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述去离子水的pH为 1~7;所述铁氰化钾溶液的pH为1~7。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述注射泵的注射速度不超过2000 mL/h。
9.一种类普鲁士蓝纳米材料注射液,其特征在于,包括:生物相容性溶液、以及分散于生物相容性溶液中的类普鲁士蓝纳米材料,所述类普鲁士蓝纳米材料的化学式为KxAy[Fe(CN)6]z,其中A选自钙、镁和锌中的至少一种,0≤x≤1,1≤y≤3,1≤z≤2。
10.根据权利要求9所述的类普鲁士蓝纳米材料注射液,其特征在于,所述类普鲁士蓝纳米材料具有球形结构或立方块结构,平均粒径在5~40 nm之间。
11.根据权利要求9或10所述的类普鲁士蓝纳米材料注射液,其特征在于,所述类普鲁士蓝纳米材料的浓度为10~1000 μg/mL,优选为100~800 μg/mL,更优选为400~800 μg/mL。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的类普鲁士蓝纳米材料注射液,其特征在于,所述生物相容性溶液为生理盐水或磷酸盐缓冲液。
13.一种权利要求1-3中任一项所述的类普鲁士蓝纳米材料或权利要求9-12中任一项类普鲁士蓝纳米材料注射液在制备用于体内Fe2+或Fe3+过量导致的疾病的诊疗剂中的应用,其特征在于,所述体内Fe2+或Fe3+过量导致的疾病为化疗药物导致的心肌损伤,优选为盐酸阿霉素导致的心肌损伤。
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Title |
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陈峻逸等: "铁死亡与重大慢性疾病" * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN116199242A (zh) * | 2023-02-13 | 2023-06-02 | 西北大学 | 一种锌基普鲁士蓝类似物纳米立方体、制备方法及其应用 |
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