CN106727432A - 一种类普鲁士蓝纳米颗粒及其制备方法与应用 - Google Patents
一种类普鲁士蓝纳米颗粒及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种类普鲁士蓝纳米颗粒，该纳米颗粒由类普鲁士蓝纳米颗粒作为内核、有机高分子表面保护剂聚乙烯吡咯烷酮/壳聚糖和透明质酸包覆于纳米颗粒表面形成。上述类普鲁士蓝纳米颗粒的制备方法为：S1、配制含有锌盐、硫酸亚铁、铁盐和有机高分子表面保护剂的混合溶液；S2、在室温下搅拌30分钟至2小时后，将溶液放入装有蒸馏水的透析袋中透析两天；S3、将固体物质捞出，通过冷冻干燥法收集固体产物。上述类普鲁士蓝纳米颗粒应用在癌症靶向治疗中。本发明Zn‑FePB NPH药物非常安全；通过置换出癌细胞中的铜元素，能够达到“饿死”癌细胞的目的；且本发明通过在透明质酸具有高靶向作用的基础上进行PVP(或者壳聚糖)掺杂能更加好调控纳米粒子的尺寸。
Description
技术领域
本发明属于生物医药材料技术领域，具体涉及一种类普鲁士蓝纳米颗粒及其制备方法与应用。
背景技术
癌症是各种恶性肿瘤的总称，是威胁人类健康的一项重大疾病。癌症一般很难治愈，不仅病人精神压力大，也给家人带来了精神和物质上的巨大压力。传统的治疗方法包括手术，放疗和化疗。传统手术可用于切除早期的良性和未扩散的肿瘤，但是未必能将肿瘤完全切除，且肿瘤还有复发的可能；放疗是采用高能射线杀死肿瘤来达到治疗肿瘤的目的，治疗早期可以杀死大量肿瘤细胞，但少数变异的肿瘤细胞能继续存活并发生增殖，最终导致放疗失败；化疗是用化学药物杀死或抑制肿瘤细胞的生长和增殖，但是长期化疗，会使肿瘤细胞产生严重的耐药性，从而不能达到理想的效果。虽然放疗和化疗在一定程度上杀死了肿瘤细胞，但是也对人体的正常细胞产生伤害，使人体产生副作用。
传统治疗癌症的药物，人体免疫系统中的吞噬细胞往往会将它们吞噬掉，使药物不能产生药效。而且传统药物的分子尺寸比较大，并不能到达细胞内部。纳米技术作为一种跨学科的技术，受到了越来越多人的重视和关注。利用纳米技术，可以制成抗肿瘤药物，从而在细胞和亚细胞水平上发挥药效，高效靶向性的治疗癌症。纳米药物具有尺寸小，穿透性强，靶向性高，吸附性好的优点，可以通过静脉注射注入到人体体内，是国际医药学热点研究和未来抗癌药物发展方向，目前对纳米药物的研究多集中于对纳米药物载体和纳米材料造影剂的研究，我国对纳米药物本身药用性质的研究报道和应用目前还相对落后，欧美发达国家的相关研究已经取得了非常好的成果。已有研究(Nature.,2014,509,492-496)证实了铜是致癌性BRAF信号传导肿瘤和发生所需的元素，没有铜元素的癌细胞将会被“饿死”。临床上也已经证明晚期的癌症病人在通过降铜后，病情都稳定下来，癌细胞生长明显变得缓慢，细胞周围的血管等生长被抑制，从而癌细胞分裂生长和转移被阻止。
普鲁士蓝是由富电子的氰根离子桥联二价和三价铁构成。普鲁士蓝中的铁离子可以被其他金属离子取代，从而形成不同的类普鲁士蓝化合物，应用于各种各样不同的用途。
发明内容
本发明提供了一种可以适用于癌症靶向治疗、具有良好临床应用前景的类普鲁士蓝纳米颗粒(即Zn-FePB NPH)及其制备方法。
为实现上述目的之一提供一种类普鲁士蓝纳米颗粒，本发明采用了以下技术方案：
一种类普鲁士蓝纳米颗粒，该纳米颗粒包括作为内核的类普鲁士蓝纳米颗粒、包覆于内核纳米颗粒表面的有机高分子表面保护剂；所述有机高分子表面保护剂为聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸混合物(即聚乙烯吡咯烷酮与透明质酸的混合物)，或者为壳聚糖/透明质酸混合物(即壳聚糖与透明质酸的混合物)。
本发明的目的之二是提供一种上述类普鲁士蓝纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
S1、将铁氰化钾即六氰合铁酸钾和有机高分子表面保护剂混合水溶液混合均匀，得混合液A；
S2、将Fe2+和Zn2+混合盐和有机高分子表面保护剂水溶液混合均匀，得混合液B；
S3、将混合液B缓慢加入到混合液A中，加热，得到含类普鲁士蓝纳米粒子的水溶液，其中加热温度为40～60℃，反应时间为4～6h；
S4、含类普鲁士蓝纳米粒子的水溶液加入丙酮20～60mL，离心，获得固体C；
S5、将固体C用水洗，再离心，得到固体D；
S6、干燥固体D，即得到类普鲁士蓝纳米粒子。
优选的，所述有机高分子表面保护剂的浓度为0.05～0.2mol/L，其中，聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸的混合比为1：1，或者壳聚糖/透明质酸的混合比为1：1。
优选的，步骤S1中，有机高分子表面保护剂与六氰合铁酸钾的摩尔比为1：(30～50)，其中，铁离子的浓度为0.2～0.4mol/L。
优选的，步骤S2中，有机高分子表面保护剂与Fe2+/Zn2+混合盐的摩尔比为1：(30～50)，其中，Fe2+浓度为0.1～0.2mol/L、Zn2+浓度为0.1～0.2mol/L。
优选的，所述Zn2+的锌盐为锌的水溶性盐。
进一步的，所述锌盐为硝酸锌、氯化锌、硫酸锌、醋酸锌中的任一种。
进一步的，所述锌盐为氯化锌。
优选的，所述铁氰化钾可采用亚铁氰化钾或亚铁氰化钠代替。
上述类普鲁士蓝纳米颗粒应用在癌症靶向治疗中。
本发明的有益效果在于：
包覆于内核纳米颗粒表面的有机高分子表面保护剂
1)本发明中类普鲁士蓝纳米颗粒采用聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸(或者壳聚糖/透明质酸)两个有机高分子混合物为包裹物，其中，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是以N-乙烯基-2-吡咯烷酮为单体，通过聚合反应，形成的一种高分子聚合物，壳聚糖被广泛的用作为化工中间体和药物，透明质酸是作为靶向增强的有机高分子，在具有高的靶向作用基础上通过本发明的PVP(或者壳聚糖)掺杂能更加好调控纳米粒子的尺寸，使制备过程更均匀稳定，反应温和更易控制，结合图1能够得知本发明制备所得的纳米颗粒粒径主要分布在20-50nm之间。
2)癌细胞中铜元素是起到帮助和加速细胞生长的作用，如果癌细胞中铜含量较低那么癌细胞将会停止生长分裂，并且第四周期中过渡金属离子的稳定性为：Cr2+<Mn2+<Fe2+<Co2+<Ni2+<Cu2+>Zn2+，铜元素是致癌性BRAF信号传导肿瘤和发生所需的元素，本发明Zn-FePBNPH通过置换出癌细胞中的铜元素，能够达到“饿死”癌细胞的目的，从而具有良好的临床应用前景。
3)由于本发明制备的Zn-FePB NPH含有人体所需的Fe，Zn元素，在治疗疾病的同时，不会引起毒副作用，因置换出来的Fe，Zn元素是人体必须的，不超过一定剂量不会有任何毒副作用，因此本发明药物非常安全。并且，本发明药物可根据病人体内的Fe，Zn情况调整药物中两个元素的比例，尽可能达到药量大的同时不产生毒副作用，比如Fe，Zn分别允许的人体最大安全剂量分别是每次10毫克，那么调整药物中两个元素比例为1:1，这样最大药物安全剂量可以加倍到20毫克(Fe为10毫克，加上Zn为10毫克)，治疗效果自然会更好。
附图说明
图1为本发明类普鲁士蓝纳米颗粒Zn-FePB NPH的TEM图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本技术领域的普通技术人员应该理解的是，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
应当说明的是，本发明中的“聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸”代表“聚乙烯吡咯烷酮与透明质酸的混合物”，“壳聚糖/透明质酸”代表“壳聚糖与透明质酸的混合物”。
实施例1
制备铁、锌摩尔比为3：1的类普鲁士蓝纳米粒子：
S1、将铁氰化钾即六氰合铁酸钾(0.2～0.4mol/L)和生物相容高分子聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸混合水溶液(0.05～0.2mol/L)混合均匀，得混合液A；其中，聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸混合物与六氰合铁酸钾的摩尔比为1：(30～50)；
S2、将二价Fe(II)和Zn(II)混合盐(摩尔比为3：1，浓度分别为0.1～0.2mol/L)和聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸水溶液(0.05～0.2mol/L)混合均匀，得混合液B；其中，透明质酸/聚乙烯吡咯烷酮混合物与Fe(II)和Zn(II)混合盐的摩尔比为1：(30～50)；二价Fe(II)和Zn(II)盐以硫酸盐和盐酸盐为优选；
S3、将混合液B缓慢加入到混合液A中，加热，得到含普鲁士蓝纳米粒子的水溶液，其中加热温度为40～60℃，反应时间为4～6h；
S4、含普鲁士蓝纳米粒子的水溶液加入丙酮20～60mL，离心，获得固体C；
S5、将固体C用水洗，再离心，得到固体D；
S6、干燥固体D，即得到类普鲁士蓝纳米粒子。
对实施例1制备得到的Zn-FePB NPH，将其放入到透析袋中。配制Cu2+，Mn2+，Mg2+和Ca2+的溶液，使含有Zn-FePB NPH的透析袋与四种溶液分别接触。使用AA测试，对Zn-FePBNPH靶向去除Cu2+的能力进行测试，测试结果如下：
(1)使用AA测试法，Zn-FePB NPH对Cu2+，Mn2+，Mg2+和Ca2+离子的去除能力进行表征，测试结果如表1所示，从表中可以看出，Zn-FePB NPH对其它元素选择性不高，尤其对铜离子的去除能力最强，选择性的降铜效果非常好。
表1.Zn-FePB NPH对Cu2+，Mn2+和Ca2+离子的去除能力
| 离子 | Mg2+ | Mn2+ | Ca2+ | Cu2+ |
| 去除率(％) | 7 | 9 | 61 | 100 |
(2)使用AA测试法，随着时间变化，Zn-FePB NPH对Cu2+的去除率进行表征。测试结果如表2，从表中可以看出在1080分钟前，Cu2+去除率逐渐增加，并且增加的速度逐渐减慢；1080分钟后，Cu2+去除率保持不变，表明此时Zn-FePB NPH对Cu2+去除能力达到最大；Zn-FePB NPH的降铜效率很高很快。
表2.Zn-FePB NPH对Cu2+的去除效率
实施例2
制备铁、锌摩尔比为2：1的类普鲁士蓝纳米粒子：
S1、将铁氰化钾即六氰合铁酸钾(0.2～0.4mol/L)和有机高分子表面保护剂聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸混合水溶液(0.05～0.2mol/L)混合均匀，得混合液A；其中，聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸混合物与六氰合铁酸钾的摩尔比为1：(30～50)；
S2、将二价Fe(II)和Zn(II)混合盐(摩尔比为2：1，浓度分别为0.1～0.2mol/L)和聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸水溶液(0.05～0.2mol/L)混合均匀，得混合液B；其中，透明质酸/聚乙烯吡咯烷酮混合物与Fe(II)和Zn(II)混合盐的摩尔比为1：(30～50)；二价Fe(II)和Zn(II)盐以硫酸盐和盐酸盐为优选；
S3、将混合液B缓慢加入到混合液A中，加热，得到含普鲁士蓝纳米粒子的水溶液，其中加热温度为40～60℃，反应时间为4～6h；
S4、含普鲁士蓝纳米粒子的水溶液加入丙酮20～60mL，离心，获得固体C；
S5、将固体C用水洗，再离心，得到固体D；
S6、干燥固体D，即得到类普鲁士蓝纳米粒子。
实施例3
制备铁、锌摩尔比为1：1靶向性普鲁士蓝纳米粒子：
S1、将铁氰化钾即六氰合铁酸钾(0.2～0.4mol/L)和有机高分子表面保护剂聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸混合水溶液(0.05～0.2mol/L)混合均匀，得混合液A；其中，聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸混合物与六氰合铁酸钾的摩尔比为1：(30～50)；
S2、将Fe2+/Zn2+混合盐(摩尔比为1：1，浓度分别为0.1～0.2mol/L)和聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸水溶液(0.05～0.2mol/L)混合均匀，得混合液B；其中，透明质酸/聚乙烯吡咯烷酮混合物与Fe(II)和Zn(II)混合盐的摩尔比为1：(30～50)；Fe2+/Zn2+盐以硫酸盐和盐酸盐为优选；
S3、将混合液B缓慢加入到混合液A中，加热，得到含普鲁士蓝纳米粒子的水溶液，其中加热温度为40～60℃，反应时间为4～6h；
S4、含普鲁士蓝纳米粒子的水溶液加入丙酮20～60mL，离心，获得固体C；
S5、将固体C用水洗，再离心，得到固体D；
S6、干燥固体D，即得到类普鲁士蓝纳米粒子。
将上述制备所得的普鲁士蓝纳米粒配置成浓度为100μg/ml的水溶液(靶向性普鲁士蓝纳米粒子浓度为30～120μg/ml范围)，采用完全相同实验方法作比对，将溶液加入到小鼠乳腺癌细胞(4T1)、小鼠黑色素瘤细胞(B16)和正常细胞(L929)细胞中，孵育培养不同时间，然后收集细胞，并采用电感耦合等离子体质谱仪对其细胞内铁锌总元素含量进行分析，分析结果见表3。
表3.Zn-FePB NPH对癌细胞的靶向性分析
由表3可以看出，修饰过的普鲁士蓝纳米粒对癌细胞具有良好的靶向性，进入细胞内的量明显高于正常细胞。证实本发明制备的普鲁士蓝纳米粒具有良好的靶向性。
实施例4
制备铁、锌摩尔比为1：2的类普鲁士蓝纳米粒子：
S1、将亚铁氰化钾(0.2～0.4mol/L)和有机高分子表面保护剂壳聚糖/透明质酸混合水溶液(0.05～0.2mol/L)混合均匀，得混合液A；其中，壳聚糖/透明质酸混合物与六氰合铁酸钾的摩尔比为1：(30～50)；
S2、将Fe2+/Zn2+混合盐(摩尔比为1：2，浓度分别为0.1～0.2mol/L)和壳聚糖/透明质酸水溶液(0.05～0.2mol/L)混合均匀，得混合液B；其中，壳聚糖/透明质酸混合物与Fe(II)和Zn(II)混合盐的摩尔比为1：(30～50)；Fe2+/Zn2+盐以硫酸盐和盐酸盐为优选；
S3、将混合液B缓慢加入到混合液A中，加热，得到含普鲁士蓝纳米粒子的水溶液，其中加热温度为40～60℃，反应时间为4～6h；
S4、含普鲁士蓝纳米粒子的水溶液加入丙酮20～60mL，离心，获得固体C；
S5、将固体C用水洗，再离心，得到固体D；
S6、干燥固体D，即得到类普鲁士蓝纳米粒子。
实施例5
制备铁、锌摩尔比为1：3的类普鲁士蓝纳米粒子：
S1、将亚铁氰化钠(0.2～0.4mol/L)和有机高分子表面保护剂聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸混合水溶液(0.05～0.2mol/L)混合均匀，得混合液A；其中，聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸混合物与六氰合铁酸钾的摩尔比为1：(30～50)；
S2、将Fe2+/Zn2+混合盐(摩尔比为1：3，浓度分别为0.1～0.2mol/L)和聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸水溶液(0.05～0.2mol/L)混合均匀，得混合液B；其中，透明质酸/聚乙烯吡咯烷酮混合物与Fe(II)和Zn(II)混合盐的摩尔比为1：(30～50)；Fe2+/Zn2+盐以硫酸盐和盐酸盐为优选；
S3、将混合液B缓慢加入到混合液A中，加热，得到含普鲁士蓝纳米粒子的水溶液，其中加热温度为40～60℃，反应时间为4～6h；
S4、含普鲁士蓝纳米粒子的水溶液加入丙酮20～60mL，离心，获得固体C；
S5、将固体C用水洗，再离心，得到固体D；
S6、干燥固体D，即得到类普鲁士蓝纳米粒子。
上述实施例中对固体D的干燥设备采用本申请人前期申请的专利中所设计的专用设备专利(ZL201410658741.9一种用于化工原料及医药的干燥装置)。
对上述实施例所制得的类普鲁士蓝纳米颗粒进行TEM表征，结果如图1所示，纳米颗粒粒径主要分布在20-50nm之间，表明了在透明质酸具有高的靶向作用基础上结合本发明的PVP(或者壳聚糖)掺杂能更加好调控纳米粒子的尺寸，制备过程简单、反应温和稳定，易于其临床应用。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。
Claims (10)
1.一种类普鲁士蓝纳米颗粒，其特征在于：该纳米颗粒包括作为内核的类普鲁士蓝纳米颗粒、包覆于内核纳米颗粒表面的有机高分子表面保护剂；所述有机高分子表面保护剂为聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸混合物，或者为壳聚糖/透明质酸混合物。
2.一种如权利要求1所述类普鲁士蓝纳米颗粒的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
S1、将铁氰化钾即六氰合铁酸钾和有机高分子表面保护剂混合水溶液混合均匀，得混合液A；
S2、将Fe2+和Zn2+混合盐和有机高分子表面保护剂水溶液混合均匀，得混合液B；
S3、将混合液B缓慢加入到混合液A中，加热，得到含类普鲁士蓝纳米粒子的水溶液，其中加热温度为40～60℃，反应时间为4～6h；
S4、含类普鲁士蓝纳米粒子的水溶液加入丙酮20～60mL，离心，获得固体C；
S5、将固体C用水洗，再离心，得到固体D；
S6、干燥固体D，即得到类普鲁士蓝纳米粒子。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述有机高分子表面保护剂的浓度为0.05～0.2mol/L，其中，聚乙烯吡咯烷酮/透明质酸的混合比为1：1，或者壳聚糖/透明质酸的混合比为1：1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中，有机高分子表面保护剂与六氰合铁酸钾的摩尔比为1：(30～50)，其中，铁离子的浓度为0.2～0.4mol/L。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中，有机高分子表面保护剂与Fe2+/Zn2+混合盐的摩尔比为1：(30～50)，其中，Fe2+、Zn2+浓度分别为0.1～0.2mol/L。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述Zn2+盐为锌的水溶性盐。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述Zn2+盐为硝酸锌、氯化锌、硫酸锌、醋酸锌中的任一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述Zn2+盐为氯化锌。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述铁氰化钾可采用亚铁氰化钾或亚铁氰化钠代替。
10.如权利要求1所述的类普鲁士蓝纳米颗粒在癌症靶向治疗中的应用。
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| CN113876718A (zh) * | 2021-10-30 | 2022-01-04 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | CaPB纳米颗粒在制备视网膜退行性疾病治疗药物中的应用 |
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| CN106727432B (zh) | 2019-05-31 |
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