CN107184964A - 一种医用防护剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种医用防护剂及其制备方法和应用，涉及医药领域。一种医用防护剂，该医用防护剂的原料包括：超氧化物岐化酶、Ⅲ型胶原蛋白、海藻糖、非酶类自由基清除剂、抑菌剂和维生素。该医用药剂的制备方法包括：将超氧化物歧化酶、海藻糖与水混合，经干燥后形成混合粉剂；将Ⅲ型胶原蛋白、非酶类自由基清除剂、抑菌剂以及维生素与水混合，过滤后得到混合水剂。该医用防护剂的稳定性以及超氧化物歧化酶的活性均较强，能够透过皮肤粘膜，有效地清除局部皮肤黏膜组织因电离辐射、烫伤等原因产生的O2 ‑，从而有效降低放射性皮炎、烫伤的损伤程度，延迟皮炎出现时间，并且对放射性皮炎和烫伤有显著的治疗效果。

Description

一种医用防护剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种医用防护剂及其制备方法和应用。
背景技术
接受放疗的患者在遭受电离辐射时，皮肤粘膜组织中的水分子发生电离作用，产生O2 -和OH等活性产物；遭受烧烫伤时，创面组织有大量吞噬细胞浸润，吞噬细胞使O2发生单电子还原，产生超氧自由基(O2 -)。这些超氧自由基阴离子导致皮肤和粘膜组织损伤，并使局部无菌性炎症发展。目前市面上的医用射线防护喷剂组分较单一，对于预防放射性皮炎作用有限，且对放射性皮炎的治疗效果不佳。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种医用防护剂，该医用防护剂的稳定性以及超氧化物歧化酶的活性均较强，能够透过皮肤粘膜，有效地清除局部皮肤黏膜组织因电离辐射、烫伤等原因产生的O2 -，从而有效降低放射性皮炎、烫伤的损伤程度，延迟皮炎出现时间，并且对放射性皮炎和烫伤有显著的治疗效果。
本发明的第二目的在于提供一种上述医用防护剂的制备方法，该方法将超氧化物歧化酶与海藻糖混合做成混合粉剂，在使用时再与混合水剂混合，有利于提高在长期保存过程中超氧化物歧化酶的稳定性和活性。
本发明的第三目的在于提供一种由上述制备方法制得的混合粉剂，该混合粉剂以海藻糖作为稳定剂，有效提高超氧化物歧化酶的稳定性。
本发明的第四目的在于提供一种由上述制备方法制得的混合水剂，该混合水剂与上述混合粉剂配合使用。
本发明的第五目的在于提供一种由上述制备方法制得的医用防护剂的应用，通过该应用，将混合药剂给药至创面，能有效预防和治疗放射性皮炎。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种医用防护剂，该医用防护剂的原料包括：
超氧化物岐化酶、Ⅲ型胶原蛋白、海藻糖、非酶类自由基清除剂、抑菌剂和维生素。
一种上述医用防护剂的制备方法，其包括：
将超氧化物歧化酶、海藻糖与水混合，经干燥后形成混合粉剂；
将Ⅲ型胶原蛋白、非酶类自由基清除剂、抑菌剂以及维生素与水混合，过滤后得到混合水剂。
一种医用防护的混合粉剂，其制备方法包括：将超氧化物歧化酶、海藻糖与水混合，过滤后进行冷冻干燥。
一种医用防护的混合水剂，该混合水剂与上述混合水剂配合使用，其制备方法包括：将Ⅲ型胶原蛋白、非酶类自由基清除剂、抑菌剂以及维生素与水混合，过滤。
一种由上述制备方法制得的医用防护剂在预防或治疗放射性皮炎或烫伤中的应用，其包括：用混合水剂溶解混合粉剂得到混合药剂，将混合药剂给药至创面。
与现有技术相比，本发明的有益效果例如包括：
本公开内容提供的这种医用防护剂及其制备方法和应用中，以海藻糖作为稳定剂，能够有效保护超氧化物歧化酶的活性，且将海藻糖与超氧化物歧化酶一起制成混合粉剂，有利于延长超氧化物歧化酶的活性保持时间，使其能够透过皮肤粘膜，有效地清除局部皮肤黏膜组织因电离辐射产生的O2 -，从而有效降低放射性皮炎的损伤程度，延迟皮炎出现时间，并且对放射性皮炎有显著的治疗效果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本实施方式提供一种医用防护剂，该医用防护剂的原料包括：
超氧化物岐化酶、Ⅲ型胶原蛋白、海藻糖、非酶类自由基清除剂、抑菌剂和维生素。
进一步的，按重量份数计，超氧化物岐化酶为0.95～1.05份，Ⅲ型胶原蛋白为0.0001～0.003份，海藻糖为0.3～3份，非酶类自由基清除剂为0.01～0.05份，抑菌剂为0.01～0.1份，维生素为0.1～5份；其中，超氧化物岐化酶的单位酶活力为3000～10000U/m份。
可选的，按重量份数计，超氧化物岐化酶为0.98～1.02份，Ⅲ型胶原蛋白为0.001～0.002份，海藻糖为1～2份，非酶类自由基清除剂为0.02～0.04份，抑菌剂为0.04～0.08份，维生素为2～4份；其中，超氧化物岐化酶的单位酶活力为6000～9000U/m份。
可选的，按重量份数计，超氧化物岐化酶为1份，Ⅲ型胶原蛋白为0.0015份，海藻糖为1.5份，非酶类自由基清除剂为0.03份，抑菌剂为0.05份，维生素为3份；其中，超氧化物岐化酶的单位酶活力为7000～8000U/m份。
超氧化物歧化酶(SOD)是一类含金属辅基的酶蛋白，其能有效降低和清除由电离辐射产生的超氧自由基(O2 -)，从而减轻超氧自由基对皮肤造成的损伤，是该医用防护剂中的主要成分。
SOD对热和pH的稳定性均较强,但长时间在水溶液中不稳定，因此无法长期保存。介于此，为了提高SOD的稳定性以及延长活性保持期，在该医用防护剂中加入海藻糖。
发明人研究发现，各种糖类(包括海藻糖、乳糖、葡萄糖等)对SOD活力的影响不同。其中，乳糖对SOD活力的影响不明显，随着时间的延长，0.4mol/L乳糖使SOD活力下降。葡萄糖对SOD活力影响不明显，与不加葡萄糖的SOD对照相比，葡萄糖使SOD活力略有下降。然而，海藻糖却能够提高SOD的活力，其表现在：不同浓度的海藻糖溶液均可提高酶活力，说明海藻糖具有保护SOD酶活力的作用，以0.28mol/L的海藻糖溶液保护作用最明显，随着时间的延长，海藻糖使SOD的稳定性增加，保护作用更为明显。因此，在该医用防护剂中，以海藻糖作为SOD的稳定剂，有效保持SOD的活性。
进一步的，超氧化物岐化酶是从猪或牛的血红细胞中提取的，优选用从猪的血红细胞中提取到的SOD，这主要是因为牛血中经常伴随有疯牛病毒等病原体，选用猪血更为安全。
Ⅲ型胶原蛋白具有保湿作用和较强的无瘢痕愈合能力，且止血性优于其他类型的胶原蛋白，可快速促进创面愈合与皮肤生长，形成皮肤保护屏障，缓解创面疼痛。进一步的，胶原蛋白为重组人源Ⅲ型胶原蛋白。重组人源Ⅲ型胶原蛋白中含有的杂质少，能够有效避免在治疗过程中发生交叉感染。
重组人源Ⅲ型胶原蛋白是通过重组人源III型胶原蛋白工程菌经发酵得到，发酵方法包括：
将重组人源III型胶原蛋白工程菌接种至基础发酵培养液中，进行发酵培养，基础发酵培养液按每升计包括：H3PO4 25-27ml、CaSO4 0.8-1.0g、K2SO4 17-19g、MgSO4·7H2O13-15.5g、KOH 3.8-4.3g、甘油37-43g以及第一微量元素液3.5-4.2ml。在发酵培养的过程中，往基础发酵培养液中加入补料，补料包括甘油和第二微量元素液。
其中，第一微量元素液和第二微量元素液均按每升计包括：CuSO4·5H2O 5-7g、NaI0.06-0.09g、MnSO4·H2O 2.5-3.2g、Na2MoO4·2H2O 0.1-0.3g、H3BO3 0.01-0.03g、CoCl20.4-0.6g、ZnCl2 18-22g、FeSO4·7H2O 60-68g、VH 0.1-0.3g以及H2SO4 4-6ml。
发明人进一步研究发现，在医用防护剂中加入重组人源III型胶原蛋白，能够有效抑制癌细胞的转移。III型胶原蛋白抑制癌细胞是通过两种方式进行的，一是提高人体免疫力达到压制癌细胞目的；二是防止癌细胞转移。当癌细胞要转移到别的脏器时，会先往器官深处移动，穿透该处的胶原蛋白组织而到达血管，进一步穿过血管的胶原蛋白组织，再随着血液循环，移动到其他部位。所以如果含有癌细胞的脏器III型胶原蛋白量够多，且是新合成的话，III型胶原蛋白与此器官深层会合成一道坚固的防卫墙，癌细胞就难以突破此一防线而转移。所以免疫球蛋白就可在此情况下进一步发挥作用，吞噬癌细胞，使得癌症逐渐好转、改善。
非酶类自由基清除剂，有助于协助SOD对O2 -进行更为彻底的清除。进一步的，非酶类自由基清除剂包括姜黄素、花青素和虾青素中的至少一种。在本发明较为优选的实施例中，非酶类自由基清除剂为姜黄素，在医用防护剂中，姜黄素除了具有清除自由基的功效外，还具有抗氧化性、抗肿瘤、抗炎以及抗微生物的作用。
抑菌剂，有助于提高该医用防护剂的杀菌能力。进一步的，抑菌剂包括山梨酸钾、山梨酸、山梨醇、香草醛、乙基香草醛、苯甲酸钠和苯甲酸中的至少一种。在本发明较为优选的实施例中，抑菌剂为山梨酸钾。
维生素能够促进创面愈合，进一步的，维生素包括维生素C、维生素E。
本实施方式提供的这种医用防护剂的稳定性以及SOD的活性均较强，能够透过皮肤粘膜，有效地清除局部皮肤黏膜组织因电离辐射、烫伤等产生的O2 -，从而有效降低放射性皮炎、烫伤的损伤程度，延迟皮炎出现时间，并且对放射性皮炎和烫伤有显著的治疗效果。
本实施方式还提供一种医用防护剂的制备方法，其包括：
步骤S1：将超氧化物歧化酶、海藻糖与水混合，经干燥后形成混合粉剂。
由于超氧化物歧化酶在水溶液中不稳定，易被降解失活，从而导致含有SOD的液体制剂难以长期保存。在本实施方式中，采用海藻糖为SOD稳定剂，将海藻糖与SOD混合，经干燥后制成粉剂，有利于延长SOD的活性保持时间，使其在长期储存过程中活性相对稳定。
进一步的，在将超氧化物歧化酶、海藻糖与水混合得到混合溶液后，还包括：将混合溶液过滤后进行冷冻干燥，得到混合粉剂。
采用过滤法除去混合溶液中混有的细菌等微生物，制成无菌液后，采用冷冻干燥法进行干燥，避免因干燥过程中温度稍高对SOD活性的影响。
步骤S2：将Ⅲ型胶原蛋白、非酶类自由基清除剂、抑菌剂以及维生素与水混合，过滤后得到混合水剂。
较为具体地，将Ⅲ型胶原蛋白、非酶类自由基清除剂、抑菌剂以及维生素用水溶解后混合，形成混合溶液，通过过滤法除去混合溶液中含有的细菌等微生物，得到微黄色的澄清水溶液，即为混合水剂。
这种制备方法，将超氧化物歧化酶与海藻糖混合做成混合粉剂，在使用时再与其他组分形成的混合水剂混合，有利于提高在长期保存过程中超氧化物歧化酶的稳定性和活性，避免传统的医用防护剂在制备时直接将SOD与其他组分一起混合保存而引起的SOD稳定性差、活性低的缺陷。
一种医用防护的混合粉剂，其制备方法包括：将超氧化物歧化酶、海藻糖与水混合，过滤后进行冷冻干燥。该混合粉剂以海藻糖作为稳定剂，有效提高超氧化物歧化酶在保存过程中的稳定性和活性。
一种医用防护的混合水剂，该混合水剂与上述混合粉剂配合使用，其制备方法包括：将Ⅲ型胶原蛋白、非酶类自由基清除剂、抑菌剂以及维生素与水混合，过滤。
一种由上述制备方法制得的医用防护剂在预防或治疗放射性皮炎或烫伤中的应用，其包括：用混合水剂溶解混合粉剂得到混合药剂，将混合药剂给药至创面。
较为优选的给药方式为喷射给药，即将混合药剂喷施于创面，包括给药至放疗照射业内皮肤粘膜组织、以及放疗损伤的皮肤粘膜组织。均匀喷射，放疗前后使用。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
实施例1
本实施方式提供一种医用防护剂，其制备方法包括：
a.备料：超氧化物岐化酶为0.95g，Ⅲ型胶原蛋白为3mg，海藻糖为0.3g，姜黄素为50mg，山梨酸钾为0.01g，维生素C为5g。其中，超氧化物岐化酶的单位酶活力为8000～10000U/mg。
b.制备混合粉剂：将超氧化物歧化酶、海藻糖与水混合，经干燥后形成混合粉剂。
c.制备混合水剂：将Ⅲ型胶原蛋白、姜黄素、山梨酸钾以及维生素C与水混合，过滤后得到混合水剂。
该医用防护剂的使用方法包括：用混合水剂溶解混合粉剂，得到混合药剂，将混合喷施于创面。
实施例2
本实施方式提供一种医用防护剂，其制备方法包括：
a.备料：超氧化物岐化酶为0.98g，Ⅲ型胶原蛋白为2mg，海藻糖为1g，花青素为20mg，香草醛为0.04g，维生素C为2g。其中，超氧化物岐化酶的单位酶活力为6000～7000U/mg。
b.制备混合粉剂：将超氧化物歧化酶、海藻糖与水混合，经干燥后形成混合粉剂。
c.制备混合水剂：将Ⅲ型胶原蛋白、花青素、香草醛以及维生素E与水混合，过滤后得到混合水剂。
该医用防护剂的使用方法包括：用混合水剂溶解混合粉剂，得到混合药剂，将混合喷施于创面。
实施例3
本实施方式提供一种医用防护剂，其制备方法包括：
a.备料：超氧化物岐化酶为1g，Ⅲ型胶原蛋白为1.5mg，海藻糖为1.5g，姜黄素30mg，山梨酸钾为0.05g，维生素为3g；其中，超氧化物岐化酶的单位酶活力为7000～8000U/mg。
b.制备混合粉剂：将超氧化物歧化酶、海藻糖与水混合，经干燥后形成混合粉剂。
c.制备混合水剂：将重组人源Ⅲ型胶原蛋白、姜黄素、山梨酸钾以及维生素C与水混合，过滤后得到混合水剂。
该医用防护剂的使用方法包括：用混合水剂溶解混合粉剂，得到混合药剂，将混合涂覆于创面。
实施例4
本实施方式提供一种医用防护剂，其制备方法包括：
a.备料：超氧化物岐化酶为0.98g，Ⅲ型胶原蛋白为2mg，海藻糖为1g，姜黄素为20mg，山梨酸钾为0.04g，维生素C为2g。其中，超氧化物岐化酶的单位酶活力为6000～7000U/mg。
a.备料：超氧化物岐化酶为1.05g，Ⅲ型胶原蛋白为1mg，海藻糖为2g，姜黄素为40mg，山梨酸钾为0.08g，维生素C为4g。其中，超氧化物岐化酶的单位酶活力为8000～9000U/mg。
b.制备混合粉剂：将超氧化物歧化酶、海藻糖与水混合，将所得到的混合溶液过滤后进行冷冻干燥，得到所述混合粉剂。
c.制备混合水剂：将Ⅲ型胶原蛋白、姜黄素、山梨酸钾以及维生素C与水混合，过滤后得到混合水剂。
该医用防护剂的使用方法包括：用混合水剂溶解混合粉剂，得到混合药剂，将混合喷施于创面。
实施例5
本实施方式提供一种医用防护剂，其制备方法包括：
a.备料：超氧化物岐化酶为1.05g，Ⅲ型胶原蛋白为0.1mg，海藻糖为3g，虾青素为10mg，山梨醇为0.1g，维生素C为0.1g。其中，超氧化物岐化酶的单位酶活力为3000～5000U/mg。
b.制备混合粉剂：将超氧化物歧化酶、海藻糖与水混合，将所得到的混合溶液过滤后进行冷冻干燥，得到所述混合粉剂。
c.制备混合水剂：将Ⅲ型胶原蛋白、虾青素、山梨醇以及维生素C与水混合，过滤后得到混合水剂。
该医用防护剂的使用方法包括：用混合水剂溶解混合粉剂，得到混合药剂，将混合喷施于创面。
对比例1
本对比例提供一种医用防护剂，其制备方法包括：
a.备料：超氧化物岐化酶为1g，Ⅲ型胶原蛋白为1.5mg，姜黄素30mg，山梨酸钾为0.05g，维生素为3g；其中，超氧化物岐化酶的单位酶活力为7000～8000U/mg。
b.制备粉剂：将超氧化物歧化酶与水混合，经干燥后形成粉剂。
c.制备混合水剂：将Ⅲ型胶原蛋白、姜黄素、山梨酸钾以及维生素C与水混合，过滤后得到混合水剂。
对比例2
本对比例提供一种医用防护剂，其制备方法包括：
a.备料：超氧化物岐化酶为1g，Ⅲ型胶原蛋白为1.5mg，海藻糖为1.5g，姜黄素30mg，山梨酸钾为0.05g，维生素为3g；其中，超氧化物岐化酶的单位酶活力为7000～8000U/mg。
b.将超氧化物歧化酶、海藻糖与水混合，经过滤后形成第一混合溶液；再将Ⅲ型胶原蛋白、姜黄素、山梨酸钾以及维生素C与水混合，过滤后形成第二混合溶液。
c.将第一混合溶液与第二混合溶液混合，封装。
实验例1
下面结合实验数据对本发明实施例1～5以及对比例1～2提供的医用防护剂在治疗放射性皮炎方面的效果进行评价。
一、试验方案：
1.病例选择：
本组病例均为接受放疗的癌症患者，符合纳入、排除标准，年龄23-62岁，平均45岁。随机分为7组，每组各40例，其中实验组为第1～5组，对照组为第6组和第7组。这7组患者的年龄、放疗时间频次等资料无显著性差异，具有可比性。
2.治疗方案：
实验组1～5组患者，在放疗前后均分别在皮肤黏膜组织喷施实施例1～5提供医用防护剂；对照组6～7组患者，在放疗前后均分别在皮肤黏膜组织喷施对比例1～2提供医用防护剂。其中，实施例1～5以及对比例1～2提供的医用防护剂的保存时间为24个月。每次喷0.8mL，每日3-5次，放疗结束后，继续喷用7-10天。
治疗一个月后观察患者创面的变化情况，根据以下判断标准进行对患者的治疗情况进行分级。
3.临床评价标准：
放射性皮炎根据RTOG急性放射损伤分级标准进行分级，共5级：
0级：基本无变化；
Ⅰ级：水泡，淡红斑，毛发脱落，干性脱皮，出汗减少；
Ⅱ级：皮肤触疼，明显红斑和片状湿性脱皮，重度水肿；
Ⅲ级：除皮肤皱褶处之外的融合性湿性脱皮，重度水肿；
Ⅳ级：溃疡，出血，坏死。
4.统计学处理：
所有数据采用SPSS17.0软件进行统计学处理。所有数据均用均数±标准差(x±s)表示，7组之间采用t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
二、试验结果：
如表1所示：
表1.临床试验结果
由表1可知：
本发明实施例1～5中提供的医用防护剂，在使用后，患者出现放射性皮炎的症状很轻，只有少数患者会出现水泡、淡红斑、毛发脱落等症状。由此说明，本发明提供的医用防护剂在保存两年后依然能够有效降低放射性皮炎的损伤程度，延迟皮炎出现时间。
实施例3与对比例1相比，实施例3提供的医用防护剂对放射性皮炎的防护作用明显优于对比例1，由此说明海藻糖能够增强SOD的稳定性，使其在长时间储存后仍具有较强的活力，从而提高该医用防护剂的整体治疗效果。
实施例3与对比例2相比，实施例3提供的医用防护剂对放射性皮炎的防护作用也明显优于对比例1，由此说明实施例3制备的这种医用防护剂，将海藻糖与SOD一起制成混合粉剂，且在保存过程中不与水剂接触，而仅在施药前再将混合粉剂与水剂混合，减少SOD在储存过程中与水剂的接触时间，有利于SOD的活性保持时间，从而提高该医用防护剂的整体治疗效果。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种医用防护剂，其特征在于，所述医用防护剂的原料包括：
超氧化物岐化酶、Ⅲ型胶原蛋白、海藻糖、非酶类自由基清除剂、抑菌剂和维生素C。
2.根据权利要求1所述的医用防护剂，其特征在于，按重量份数计，所述超氧化物岐化酶为0.95～1.05份，所述Ⅲ型胶原蛋白为0.0001～0.003份，所述海藻糖为0.3～3份，所述非酶类自由基清除剂为0.01～0.05份，所述抑菌剂为0.01～0.1份，所述维生素C为0.1～5份；
其中，所述超氧化物岐化酶的单位酶活力为3000～10000U/mg。
3.根据权利要求1所述的医用防护剂，其特征在于，所述非酶类自由基清除剂包括姜黄素、花青素和虾青素中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的医用防护剂，其特征在于，所述超氧化物岐化酶是从猪或牛血红细胞中提取的。
5.根据权利要求1所述的医用防护剂，其特征在于，按重量分数计，所述胶原蛋白为重组人源Ⅲ型胶原蛋白。
6.一种如权利要求1～5任一项所述的医用防护剂的制备方法，其特征在于，其包括：
将所述超氧化物歧化酶、所述海藻糖与水混合，经干燥后形成混合粉剂；
将所述Ⅲ型胶原蛋白、所述非酶类自由基清除剂、所述抑菌剂以及所述维生素与水混合，过滤后得到混合水剂。
7.根据权利要求6所述的医用防护剂的制备方法，其特征在于，在将所述超氧化物歧化酶、所述海藻糖与水混合得到混合溶液后，还包括：将所述混合溶液过滤后进行冷冻干燥，得到所述混合粉剂。
8.一种医用防护剂在预防或治疗放射性皮炎或烫伤中的应用，所述医用防护剂由权利要求6所述的制备方法制得，其特征在于，其包括：用所述混合水剂溶解所述混合粉剂得到混合药剂，将所述混合药剂给药至创面。
9.一种医用防护的混合粉剂，其特征在于，其制备方法包括：将超氧化物歧化酶、海藻糖与水混合，过滤后进行冷冻干燥。
10.一种医用防护的混合水剂，所述混合水剂与权利要求8所述的混合粉剂配合使用，其特征在于，其制备方法包括：将Ⅲ型胶原蛋白、非酶类自由基清除剂、抑菌剂以及维生素与水混合，过滤。
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