CN112206316B - 一种医用射线防护剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种医用射线防护剂，包括以下重量份的组分：超氧化物歧化酶（SOD）1‑5份、紫苏花色苷提取物0.5‑1份、忍冬藤提取物0.4‑0.8份、植物精油0.3‑0.6份、乳化剂0.05‑0.1份、稳定剂5‑10份、抗氧化剂0.01‑0.05份、防腐剂0.3‑0.5份和无菌水10‑15份。本发明将SOD与紫苏花色苷相互配伍,作为自由基清除剂，充分发挥SOD与紫苏花色苷的自由基清除功效，制备出一种可以快速有效的透过皮肤及创面，清除皮肤表面产生的大量自由基，预防及减轻放射性皮肤损伤的医用射线防护剂。同时添加的忍冬藤提取物、植物精油、姜黄素不仅可以提高对自由基的清除效果，还对损伤部位具有抗菌、保湿、止痒的作用，进而降低了放射性皮炎的发生。

Description

一种医用射线防护剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种医用射线防护剂及其制备方法。

背景技术

放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，而在肿瘤患者放疗期间，癌细胞接受辐射照射的同时，机体自身具有免疫功能的淋巴细胞易被大量损伤，导致免疫力降低，更易为致病菌侵入伤口，造成感染，形成皮肤黏膜放射性损伤。此外，形成的皮肤黏膜放射性损伤，使得致病菌容易侵入，在康复过程中，易出现刺痒感。

放射治疗电离辐射通过直接或间接作用损伤组织细胞的DNA引起细胞的凋亡，从而起到对肿瘤的治疗作用。其间接作用是指辐射与细胞内的其他原子或分子（特别是水）相互作用，产生自由基，通过自由基的扩散达到并损伤关键靶DNA。医用射线作用于人体组织，通过射线的电离作用，所产生的氧自由基主要是O2¯和•OH，其中超氧阴离子自由基（O2¯）是皮肤辐射损伤的主要原因。生物分子被超氧自由基攻击，如发生变化但不影响机体，表明超氧自由基被清除；如果原发反应中产生的O2¯明显超过机体对其清除能力，则影响机体而发生损伤。

现有技术中的医用射线防护剂大多采用超氧化物歧化酶（SOD）作为自由基清除剂，SOD是一种超氧自由基的专一高效清除剂，因此可以利用SOD来清除皮肤表面产生的大量自由基，降低放疗病人所遭受的局部放射性损伤。例如，申请号 201610271446.7，发明名称“医用射线防护喷剂及其生产工艺”的中国发明专利中公开了一种由超氧化物歧化酶SOD、姜黄素、海藻酸钠作为活性成分的医用射线防护喷剂。申请号 201810683369.5，发明名称“一种具有保湿止痒功效的医用射线防护溶液及其制备方法”的中国发明专利中公开了一种由超氧化物歧化酶（SOD）、甘露醇、姜黄素、山梨醇、甘油、透明质酸钠、芦荟凝胶、薄荷醇、山梨酸钾和纯化水组成的医用射线防护溶液，该溶液可通过SOD、姜黄素和甘露醇等对自由基的清除，降低Ⅱ～Ⅲ度皮肤损伤的发生率。

然而SOD的自由基清除能力有一定局限性，从而限制了SOD作用的疗效，而且SOD对较深层组织残留的超氧自由基的清除效果不足，也进一步限制了其疗效。因此，研究出一种具有更高效自由基清除能力的医用射线防护剂具有十分重要的意义。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种医用射线防护剂。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种医用射线防护剂，包括以下重量份的组分：超氧化物歧化酶（SOD）1-5份、紫苏花色苷提取物0.5-1份、忍冬藤提取物0.4-0.8份、植物精油0.3-0.6份、乳化剂0.05-0.1份、稳定剂5-10份、抗氧化剂0.01-0.05份、防腐剂0.3-0.5份和无菌水10-15份。

本发明所述的医用射线防护剂，选用超氧化物歧化酶（SOD）与紫苏花色苷作为自由基清除剂，具有较好的自由基清除效果，可以快速有效的透过皮肤及创面，清除皮肤表面产生的大量自由基，预防及减轻放射性皮肤损伤。

超氧化物歧化酶（SOD）的药理作用之一即抗辐射，用SOD防治辐射损伤效果良好且无不良反应。它对人体内多余的自由基具有强大、高效、专一的歧化作用，减缓了自由基对细胞的损伤。

为确保SOD的稳定性，本发明选用海藻酸钠来作为SOD的稳定剂，海藻酸钠分子量较大，其空间结构中含很多疏松状微孔结构，能胶包裹SOD，通过海藻酸钠将超氧化物歧化酶包裹，延长了超氧化物歧化酶的活性，同时使得超氧化物歧化酶更加稳定。

花色苷的结构式如下：

花色苷的结构中有多个酚羟基，属于羟基供体，研究表明，花色苷对羟自由基、超氧自由基、DPPH、ABTS 等均有很好的清除作用，可防止大分子物质的氧化损伤，同时能激活抗氧化防御体系，对超氧化物歧化酶、谷胱甘肽酶等的活性有明显的促进作用。

本发明选用紫苏花色苷来作为自由基清除剂，因为与其他植物提取的花色苷相比，紫苏花色苷稳定性较好。而且，紫苏提取物具有抗菌、抗过敏的作用，能抑制葡萄球菌的生长，可用于皮肤病的治疗，据检测紫苏提取物中含有丰富的维生素C、钾、铁等，还含有丰富的不饱和脂肪酸，具有使免疫功能正常发挥的作用。

然而，由于含有大量极不稳定的酚羟基，花色苷的稳定性并不理想，其稳定性容易受到如pH、温度、光、氧、酶、抗坏血酸、糖等因素的影响。为确保紫苏花色苷的稳定性，本发明选用忍冬藤提取物来作为紫苏花色苷的稳定剂，忍冬藤内含以绿原酸、异氯酸和木犀草苷为主的抗菌有效成分，对多种至病的病菌、病毒有抑制作用，对预防和治疗炎症有相当好的作用。另外，忍冬藤内的绿原酸分子通过氢键和疏水键与花色苷形成复合物，绿原酸与花色苷由于平面与平面π电子相互作用而重叠，避免了水分子亲核攻击，提高了花色苷的稳定性。

作为优选，所述稳定剂为海藻酸钠；所述抗氧化剂为姜黄素；所述防腐剂为山梨醇和/或山梨酸钾。

作为优选，所述防护喷剂还包括水溶性维C 0.2-0.5份，水溶性维C可以促进高热、外伤及其他伤口的愈合。

作为优选，所述植物精油包括玫瑰精油、茶树精油、薄荷精油中的一种或多种。

作为优选，所述的医用射线防护剂包括以下重量份的组分：超氧化物歧化酶（SOD）1-5份、紫苏花色苷提取物0.5-1份、忍冬藤提取物0.4-0.8份、植物精油0.3-0.6份、乳化剂0.05-0.1份、海藻酸钠5-10份、姜黄素0.01-0.05份、山梨醇0.1-0.2份、山梨酸钾0.1-0.3份、水溶性维C 0.2-0.5份和无菌水10-15份。

作为优选，所述紫苏花色苷提取物由以下方法制备：将紫苏加水粉碎，然后加入到乙醇提取剂中，搅拌加热至45～50℃，浸提3～5小时；重复提取3次，微滤膜过滤，合并滤液，真空浓缩、干燥，得到紫苏花色苷提取物。

作为优选，所述忍冬藤提取物由以下方法制备：将忍冬藤粉碎，加入忍冬藤重量3倍的纯净水，85℃条件下浸泡5h，超声波处理，减压抽滤，浓缩到相对密度为1.0-1.2的水提液，灭菌即得忍冬藤提取物。其中，所述超声波处理的频率为0.3MHz，功率为360W，时间为15min；减压浓缩条件：温度为80℃，压力为200Pa。

本发明还公开了一种医用射线防护剂的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）将植物精油加入乳化剂中混合均匀，作为油相；将忍冬藤提取物溶解到无菌水中混合均匀，然后加入紫苏花色苷提取物混合均匀，作为内水相；将内水相和油相混合，高速剪切得到油包水乳液备用；

为确保紫苏花色苷的稳定性，将忍冬藤提取物与紫苏花色苷提取物共同作为内水相，忍冬藤提取物作为紫苏花色苷的稳定剂，可通过与花色苷形成复合物，而大大提高花色苷的稳定性。

为了进一步保证花色苷的稳定性，减小环境对花色苷稳定性的影响，将紫苏花色苷与忍冬藤提取物形成的内水相，与植物精油形成的油相混合形成油包水乳液，实现植物精油对紫苏花色苷的初步包覆。

（2）将超氧化物歧化酶（SOD）、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂加入无菌水中混合均匀，高速剪切分散，得到超氧化物歧化酶（SOD）悬浮液，作为外包相备用；

海藻酸钠来作为SOD的稳定剂，通过海藻酸钠将超氧化物歧化酶包裹，延长了超氧化物歧化酶的活性，同时使得超氧化物歧化酶更加稳定。

（3）将步骤1得到的油包水乳液加入到步骤2得到的外包相中，高速剪切分散，即得到所述医用射线防护剂。

最后，为了进一步保证花色苷的稳定性，再将超氧化物歧化酶（SOD）悬浮液作为外包相，在油包水乳液表面进行包覆，进一步确保花色苷的包埋。

有益效果

本发明公开了一种医用射线防护剂，本发明将超氧化物歧化酶（SOD）与紫苏花色苷相互配伍,作为自由基清除剂，充分发挥超氧化物歧化酶（SOD）与紫苏花色苷的自由基清除功效，制备出一种可以快速有效的透过皮肤及创面，清除皮肤表面产生的大量自由基，预防及减轻放射性皮肤损伤的医用射线防护剂。同时添加的忍冬藤提取物、植物精油、姜黄素不仅可以提高对自由基的清除效果，还对损伤部位具有抗菌、保湿、止痒的作用，进而降低了放射性皮炎的发生。

本发明所述的医用射线防护剂的制备方法，通过双层包覆有效保护和利用紫苏花色苷，而且花色苷的包埋率高，大大提高了紫苏花色苷的稳定性，降低了外界环境条件下紫苏花色苷的降解，提高防护剂的品质和使用效果。为确保紫苏花色苷的稳定性，本发明做了三重防护措施：1）将忍冬藤提取物与紫苏花色苷提取物共同作为内水相，忍冬藤提取物作为紫苏花色苷的稳定剂，其内含有的绿原酸分子通过氢键和疏水键与花色苷形成复合物，绿原酸与花色苷由于平面与平面π电子相互作用而重叠，避免了水分子亲核攻击，大大提高花色苷的稳定性；2）为了进一步保证花色苷的稳定性，减小环境对花色苷稳定性的影响，将紫苏花色苷与忍冬藤提取物形成的内水相，与植物精油形成的油相混合形成油包水乳液，实现植物精油对紫苏花色苷的初步包覆；3）为了进一步保证花色苷的稳定性，再将超氧化物歧化酶（SOD）悬浮液作为外包相，在油包水乳液表面进行包覆，进一步确保花色苷的包埋。

具体实施方式

以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。

以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。

实施例1

一种医用射线防护剂，包括以下重量份的组分：超氧化物歧化酶（SOD）3份、紫苏花色苷提取物0.8份、忍冬藤提取物0.5份、玫瑰精油0.1份、茶树精油0.1份、薄荷精油0.2份、乳化剂0.08份、海藻酸钠7份、姜黄素0.03份、山梨醇0.15份、山梨酸钾0.15份、水溶性维C0.4份和无菌水13份。

适用范围：预防和减轻医用射线等理化因素产生的自由基对皮肤、粘膜组织造成的损伤。

使用方法：针对放疗后照射野内皮肤组织进行涂抹，每平方厘米用量0.1g-0.2g，每日3-5次，放疗结束后继续使用7-10天，或遵医嘱。

所述紫苏花色苷提取物由以下方法制备：将紫苏加水粉碎，然后加入到乙醇提取剂中，搅拌加热至45～50℃，浸提3～5小时；重复提取3次，微滤膜过滤，合并滤液，真空浓缩、干燥，得到紫苏花色苷提取物。

所述忍冬藤提取物由以下方法制备：将忍冬藤粉碎，加入忍冬藤重量3倍的纯净水，85℃条件下浸泡5h，超声波处理，减压抽滤，浓缩到相对密度为1.0-1.2的水提液，灭菌即得忍冬藤提取物。其中，所述超声波处理的频率为0.3MHz，功率为360W，时间为15min；减压浓缩条件：温度为80℃，压力为200Pa。

上述医用射线防护剂的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）将植物精油加入乳化剂中混合均匀，作为油相；将忍冬藤提取物溶解到无菌水中混合均匀，然后加入紫苏花色苷提取物混合均匀，作为内水相；将内水相和油相混合，高速剪切得到油包水乳液备用；

为确保紫苏花色苷的稳定性，将忍冬藤提取物与紫苏花色苷提取物共同作为内水相，忍冬藤提取物作为紫苏花色苷的稳定剂，可通过与花色苷形成复合物，而大大提高花色苷的稳定性。

为了进一步保证花色苷的稳定性，减小环境对花色苷稳定性的影响，将紫苏花色苷与忍冬藤提取物形成的内水相，与植物精油形成的油相混合形成油包水乳液，实现植物精油对紫苏花色苷的初步包覆。

（2）将超氧化物歧化酶（SOD）、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂加入无菌水中混合均匀，高速剪切分散，得到超氧化物歧化酶（SOD）悬浮液，作为外包相备用；海藻酸钠来作为SOD的稳定剂，通过海藻酸钠将超氧化物歧化酶包裹，延长了超氧化物歧化酶的活性，同时使得超氧化物歧化酶更加稳定。

（3）将步骤1得到的油包水乳液加入到步骤2得到的外包相中，高速剪切分散，即得到所述医用射线防护剂。最后，为了进一步保证花色苷的稳定性，再将超氧化物歧化酶（SOD）悬浮液作为外包相，在油包水乳液表面进行包覆，进一步确保花色苷的包埋。

实施例2

一种医用射线防护剂，包括以下重量份的组分：超氧化物歧化酶（SOD）1份、紫苏花色苷提取物0.5份、忍冬藤提取物0.4份、玫瑰精油0.1份、茶树精油0.1份、薄荷精油0.1份、乳化剂0.05份、海藻酸钠5份、姜黄素0.01份、山梨醇0.1份、山梨酸钾0.1份、水溶性维C 0.2份和无菌水10份。

适用范围：预防和减轻医用射线等理化因素产生的自由基对皮肤、粘膜组织造成的损伤。

使用方法：针对放疗后照射野内皮肤组织进行涂抹，每平方厘米用量0.1g-0.2g，每日3-5次，放疗结束后继续使用7-10天，或遵医嘱。

所述紫苏花色苷提取物由以下方法制备：将紫苏加水粉碎，然后加入到乙醇提取剂中，搅拌加热至45～50℃，浸提3～5小时；重复提取3次，微滤膜过滤，合并滤液，真空浓缩、干燥，得到紫苏花色苷提取物。

所述忍冬藤提取物由以下方法制备：将忍冬藤粉碎，加入忍冬藤重量3倍的纯净水，85℃条件下浸泡5h，超声波处理，减压抽滤，浓缩到相对密度为1.0-1.2的水提液，灭菌即得忍冬藤提取物。其中，所述超声波处理的频率为0.3MHz，功率为360W，时间为15min；减压浓缩条件：温度为80℃，压力为200Pa。

上述医用射线防护剂的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）将植物精油加入乳化剂中混合均匀，作为油相；将忍冬藤提取物溶解到无菌水中混合均匀，然后加入紫苏花色苷提取物混合均匀，作为内水相；将内水相和油相混合，高速剪切得到油包水乳液备用；

为确保紫苏花色苷的稳定性，将忍冬藤提取物与紫苏花色苷提取物共同作为内水相，忍冬藤提取物作为紫苏花色苷的稳定剂，可通过与花色苷形成复合物，而大大提高花色苷的稳定性。

为了进一步保证花色苷的稳定性，减小环境对花色苷稳定性的影响，将紫苏花色苷与忍冬藤提取物形成的内水相，与植物精油形成的油相混合形成油包水乳液，实现植物精油对紫苏花色苷的初步包覆。

（2）将超氧化物歧化酶（SOD）、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂加入无菌水中混合均匀，高速剪切分散，得到超氧化物歧化酶（SOD）悬浮液，作为外包相备用；海藻酸钠来作为SOD的稳定剂，通过海藻酸钠将超氧化物歧化酶包裹，延长了超氧化物歧化酶的活性，同时使得超氧化物歧化酶更加稳定。

（3）将步骤1得到的油包水乳液加入到步骤2得到的外包相中，高速剪切分散，即得到所述医用射线防护剂。最后，为了进一步保证花色苷的稳定性，再将超氧化物歧化酶（SOD）悬浮液作为外包相，在油包水乳液表面进行包覆，进一步确保花色苷的包埋。

实施例3

一种医用射线防护剂，包括以下重量份的组分：超氧化物歧化酶（SOD）5份、紫苏花色苷提取物1份、忍冬藤提取物0.8份、玫瑰精油0.2份、茶树精油0.2份、薄荷精油0.2份、乳化剂0.1份、海藻酸钠10份、姜黄素0.05份、山梨醇0.2份、山梨酸钾0.3份、水溶性维C 0.5份和无菌水15份。

适用范围：预防和减轻医用射线等理化因素产生的自由基对皮肤、粘膜组织造成的损伤。

使用方法：针对放疗后照射野内皮肤组织进行涂抹，每平方厘米用量0.1g-0.2g，每日3-5次，放疗结束后继续使用7-10天，或遵医嘱。

所述紫苏花色苷提取物由以下方法制备：将紫苏加水粉碎，然后加入到乙醇提取剂中，搅拌加热至45～50℃，浸提3～5小时；重复提取3次，微滤膜过滤，合并滤液，真空浓缩、干燥，得到紫苏花色苷提取物。

所述忍冬藤提取物由以下方法制备：将忍冬藤粉碎，加入忍冬藤重量3倍的纯净水，85℃条件下浸泡5h，超声波处理，减压抽滤，浓缩到相对密度为1.0-1.2的水提液，灭菌即得忍冬藤提取物。其中，所述超声波处理的频率为0.3MHz，功率为360W，时间为15min；减压浓缩条件：温度为80℃，压力为200Pa。

上述医用射线防护剂的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）将植物精油加入乳化剂中混合均匀，作为油相；将忍冬藤提取物溶解到无菌水中混合均匀，然后加入紫苏花色苷提取物混合均匀，作为内水相；将内水相和油相混合，高速剪切得到油包水乳液备用；

为确保紫苏花色苷的稳定性，将忍冬藤提取物与紫苏花色苷提取物共同作为内水相，忍冬藤提取物作为紫苏花色苷的稳定剂，可通过与花色苷形成复合物，而大大提高花色苷的稳定性。

为了进一步保证花色苷的稳定性，减小环境对花色苷稳定性的影响，将紫苏花色苷与忍冬藤提取物形成的内水相，与植物精油形成的油相混合形成油包水乳液，实现植物精油对紫苏花色苷的初步包覆。

（2）将超氧化物歧化酶（SOD）、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂加入无菌水中混合均匀，高速剪切分散，得到超氧化物歧化酶（SOD）悬浮液，作为外包相备用；海藻酸钠来作为SOD的稳定剂，通过海藻酸钠将超氧化物歧化酶包裹，延长了超氧化物歧化酶的活性，同时使得超氧化物歧化酶更加稳定。

（3）将步骤1得到的油包水乳液加入到步骤2得到的外包相中，高速剪切分散，即得到所述医用射线防护剂。最后，为了进一步保证花色苷的稳定性，再将超氧化物歧化酶（SOD）悬浮液作为外包相，在油包水乳液表面进行包覆，进一步确保花色苷的包埋。

实验例——医用射线防护剂防治辐射损伤的动物实验

取30只平均体重150±10的Wistar大鼠，并将动物随机分为两组——实验组和对照组，每组15只。

实验时间：放疗前1d至放疗后10d。

实验方式：

实验动物均剪去背部皮肤作为辐射区和治疗区。采用4Me电子线进行局部照射，照射面积为2 cm×10 cm，剂量45 Gy；

防护剂实验组：雄性大鼠每日向照射野内皮肤组织涂抹本专利实施例1所述的防护剂，每平方厘米用量0.2g，每日3次，辐射面积；

对照组：雄性大鼠每日向照射野内皮肤组织涂抹等量生理盐水。

根据WHO有关皮肤急性和亚急性毒性分级标准评价防治效果，即Ⅰ度： 红斑；Ⅱ度：干性脱屑，水泡形成；Ⅲ度：湿性脱皮，溃疡；Ⅳ度：剥脱性皮炎。

实验结果如表1所示。

表1. 医用射线防护剂防治辐射损伤的动物实验结果

由表1可见，实验组的各级损伤比较于对照组都有明显延迟，实验组各级损伤的发生率对比对照组也明显降低。

另外，观察还发现，实验组的各级损伤的渗出量少，皮肤破溃面积小，而且结痂早。因此，本发明所述的防护剂可推迟皮肤损伤出现的时间，减轻放射损伤的程度，放疗时对皮肤有显著的保护作用。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (3)

1.一种医用射线防护剂，其特征在于，包括以下重量份的组分：超氧化物歧化酶3份、紫苏花色苷提取物0.8份、忍冬藤提取物0.5份、玫瑰精油0.1份、茶树精油0.1份、薄荷精油0.2份、乳化剂0.08份、海藻酸钠7份、姜黄素0.03份、山梨醇0.15份、山梨酸钾0.15份、水溶性维C 0.4份和无菌水13份；

所述医用射线防护剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将植物精油加入乳化剂中混合均匀，作为油相；将忍冬藤提取物溶解到无菌水中混合均匀，然后加入紫苏花色苷提取物混合均匀，作为内水相；将内水相和油相混合，高速剪切得到油包水乳液备用；

（2）将超氧化物歧化酶、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂加入无菌水中混合均匀，高速剪切分散，得到超氧化物歧化酶悬浮液，作为外包相备用；

（3）将步骤（1）得到的油包水乳液加入到步骤（2）得到的外包相中，高速剪切分散，即得到所述医用射线防护剂。

2.根据权利要求1所述的医用射线防护剂，其特征在于，所述紫苏花色苷提取物由以下方法制备：将紫苏加水粉碎，然后加入到乙醇提取剂中，搅拌加热至45～50℃，浸提3～5小时；重复提取3次，微滤膜过滤，合并滤液，真空浓缩、干燥，得到紫苏花色苷提取物。

3.根据权利要求1所述的医用射线防护剂，其特征在于，所述忍冬藤提取物由以下方法制备：将忍冬藤粉碎，加入忍冬藤重量3倍的纯净水，85℃条件下浸泡5h，超声波处理，减压抽滤，浓缩到相对密度为1.0-1.2的水提液，灭菌即得忍冬藤提取物。