CN113274505B - 一种钴锰铁水滑石基纳米复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种钴锰铁水滑石基纳米复合材料及其制备方法和应用，属于医用肿瘤治疗材料制备技术领域。本发明在CoMnFe‑LDH纳米片上负载光敏剂酞菁锌和抗肿瘤药物葡萄糖氧化酶，水滑石可以在肿瘤微环境条件下特异性响应，改善化学动力治疗和光动力治疗的效果；酞菁锌能够使其在肿瘤微环境下特异性释放，可提高光敏剂的光动力效果，在外加光照条件下能够有效产生单线态氧，从而达到靶向性和特异性治疗的效果，提高传统酞菁锌光动力疗法的性能；葡萄糖氧化酶可以消耗肿瘤细胞内部供养物质葡萄糖并产生过氧化氢和葡萄糖酸，达到自增强的化学动力治疗效果，从而实现肿瘤微环境响应的PDT/CDT协同治疗。

Description

一种钴锰铁水滑石基纳米复合材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医用肿瘤治疗材料制备技术领域，尤其涉及一种钴锰铁水滑石基纳米复合材料及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤由诸多因素导致，包括遗传因素、外部环境污染和长期不良生活习惯导致。目前在临床上，恶性肿瘤的主要医治办法包括化学药物治疗(即化疗)、放射治疗、手术切除和免疫疗法等方式。其中，化疗是通过外部化疗药物抑制肿瘤细胞的DNA及RNA合成转录，导致细胞凋亡。在目前恶性肿瘤的治疗中，化疗是最有效的方式，但其会随着血液到达身体各处器官，在发挥抗癌作用的同时也会损害正常细胞，有较大的毒副作用，从而对患者有较大的心脏损伤和肾毒性，不仅影响最终化疗效果，还会对患者的身体健康状况造成恶劣影响。因此，对于化疗，如何提高其治疗的靶向性和选择性，降低毒副作用，对恶性肿瘤治疗手段意义重大。
在化学领域，通过纳米材料的合成与多种治疗方式进行结合的手段能够提高治疗的精准性和安全性，这些手段通常包括：化学动力疗法(CDT)、光动力疗法(PDT)、放射疗法(RT)、光热疗法(PTT)、基因疗法(GT)、免疫疗法(IT)和磁热疗法(MHT)等。但通过研究对比发现，通常的单一治疗手段由于其自身局限性无法克服，并且治疗效果不尽理想。
发明内容
本发明的目的在于提供一种钴锰铁水滑石基纳米复合材料及其制备方法和应用，所制备的钴锰铁水滑石基纳米复合材料对肿瘤细胞具有良好的治疗效果。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种钴锰铁水滑石基纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
将混合金属盐溶液、碱性溶液和含甲酰胺的硝酸钠溶液混合，进行共沉淀反应，得到水滑石纳米片；所述混合金属盐溶液中的金属盐包括钴盐、锰盐和铁盐；
将所述水滑石纳米片、酞菁锌乙醇溶液和葡萄糖氧化酶水溶液混合，进行负载，得到钴锰铁水滑石基纳米复合材料。
优选的，所述钴盐包括硝酸钴、硫酸钴或氯化钴；所述锰盐包括硝酸锰、氯化锰或硫酸锰；所述铁盐包括硝酸铁、氯化铁或硫酸铁；所述混合金属盐溶液中钴盐、锰盐和铁盐的总浓度为20～40mmol/L；所述混合金属盐溶液中钴离子、锰离子和铁离子的摩尔比为(1～2)：(0.25～0.75)：(0.25～0.75)。
优选的，所述含甲酰胺的硝酸钠溶液中甲酰胺的浓度为4～6mol/L，硝酸钠的浓度为9～12mmol/L；所述硝酸钠与所述混合金属盐溶液中钴盐、锰盐和铁盐总摩尔量的摩尔比为1:(2～4)。
优选的，所述碱性溶液包括氢氧化钠水溶液；所述碱性溶液的浓度为0.25～0.35mol/L。
优选的，所述共沉淀反应的温度为75～85℃，时间为10～20min；所述共沉淀反应的pH值为9～10。
优选的，所述水滑石纳米片的长径为50～100nm；厚度为1～2nm。
优选的，所述水滑石纳米片、酞菁锌乙醇溶液中酞菁锌和葡萄糖氧化酶水溶液中葡萄糖氧化酶的质量比为(0.5～1)：(0.5～1)：(0.5～1)。
优选的，所述负载的温度为室温，时间为2～5h。
本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的钴锰铁水滑石基纳米复合材料，包括钴锰铁水滑石纳米片和静电吸附于所述钴锰铁水滑石纳米片上的酞菁锌和葡萄糖氧化酶；所述钴锰铁水滑石基纳米复合材料的形貌为片状，厚度为2～4nm。
本发明提供了上述技术方案所述钴锰铁水滑石基纳米复合材料在制备特异性肿瘤治疗制剂中的应用。
本发明提供了一种钴锰铁水滑石基纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：将混合金属盐溶液、碱性溶液和含甲酰胺的硝酸钠溶液混合，进行共沉淀反应，得到水滑石纳米片(CoMnFe-LDH)；所述混合金属盐溶液中的金属盐包括钴盐、锰盐和铁盐；将所述水滑石纳米片、酞菁锌乙醇溶液和葡萄糖氧化酶水溶液混合，进行负载，得到钴锰铁水滑石基纳米复合材料(GZL)。本发明首先采用共沉淀法合成CoMnFe-LDH纳米片，然后以该水滑石纳米片作为载体，在CoMnFe-LDH纳米片上负载光敏剂酞菁锌和抗肿瘤药物葡萄糖氧化镁GOD，其中，水滑石纳米片层板(水滑石层板由金属离子和氢氧根组成)中的高价金属离子(Mn3+和Fe3+)会被肿瘤微环境中的还原性物质谷胱甘肽(GSH)还原为二价，参与葡萄糖引起的Fenton反应；而水滑石层板中含氢氧根，因此水滑石会在偏酸性的肿瘤微环境中响应性裂解，因此展现出肿瘤微环境条件下(GSH、pH)的特异性响应能力，在GSH和低pH条件下可以高效产生活性氧，高效杀伤肿瘤细胞，实现PDT/CDT的协同治疗；
本发明所制备的钴锰铁水滑石基纳米复合材料负载的酞菁锌在水滑石层板上聚集，在肿瘤微环境的特异性刺激下GZL裂解(裂解会释放酞菁锌和葡萄糖氧化酶)，水滑石层板裂解释放出的光敏剂酞菁锌呈分散状态，可提高光敏剂的光动力效果，显著的改善了传统因ZnPc在水中聚集而降低的光动力效果，而且在外加光照条件下ZnPc敏化周围氧气，能够有效产生单线态氧，对肿瘤细胞具有明显的杀伤能力，从而达到靶向性和特异性治疗的效果，提高传统酞菁锌光动力疗法的性能；
同时，水滑石层板裂解释放的葡萄糖氧化酶可以消耗肿瘤细胞内部供养物质葡萄糖并产生过氧化氢和葡萄糖酸，生成的过氧化氢随后与经GSH还原的二价金属(Mn2+、Fe2+)发生芬顿反应生成·OH，达到自增强的化学动力治疗(CDT)效果，与此同时，水滑石层板裂解释放的ZnPc在光照条件下产生单线态氧，从而实现肿瘤微环境响应的PDT/CDT协同治疗。
本发明制备的钴锰铁水滑石基纳米复合材料所用原料易降解，具有良好的生物相容性，且制备方法简单，易于操作。
附图说明
图1为实施例3制备的钴锰铁水滑石复合材料的AFM图；
图2为实施例3制备的钴锰铁水滑石复合材料的TEM图；
图3为实施例3制备的钴锰铁水滑石和GSH反应前后的XPS图；
图4为实施例3制备的钴锰铁水滑石及其复合材料和GSH反应后的UV-vis图；
图5为实施例3制备的钴锰铁水滑石复合材料和GSH反应前后的ESR图；
图6为实施例3制备的钴锰铁水滑石复合材料在不同pH条件下的ESR图；
图7为实施例3所得钴锰铁水滑石复合材料处理的HepG2细胞外加光照后在中性条件及弱酸性条件的细胞活性图；
图8为实施例3所得钴锰铁水滑石复合材料处理的HepG2细胞外加光照后在中性条件及弱酸性条件的细胞存活状态的染色图。
具体实施方式
本发明提供了一种钴锰铁水滑石基纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
将混合金属盐溶液、碱性溶液和含甲酰胺的硝酸钠溶液混合，进行共沉淀反应，得到水滑石纳米片；所述混合金属盐溶液中的金属盐包括钴盐、锰盐和铁盐；
将所述水滑石纳米片、酞菁锌乙醇溶液和葡萄糖氧化酶水溶液混合，进行负载，得到钴锰铁水滑石基纳米复合材料。
在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明将混合金属盐溶液、碱性溶液和含甲酰胺的硝酸钠溶液混合，进行共沉淀反应，得到水滑石纳米片。在本发明中，所述所述混合金属盐溶液中的金属盐包括钴盐、锰盐和铁盐；所述钴盐优选包括硝酸钴、硫酸钴或氯化钴；在本发明的实施例中，具体为Co(NO3)2·6H2O；所述锰盐优选包括硝酸锰、氯化锰或硫酸锰，在本发明的实施例中，具体为Mn(NO3)2·6H2O；所述铁盐优选包括硝酸铁、氯化铁或硫酸铁；在本发明的实施例中，具体为Fe(NO3)3·9H2O。
在本发明中，所述混合金属盐溶液优选由钴盐、锰盐、铁盐和去离子水混合制备得到；本发明对所述混合的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程能够将物料混合均匀即可。在本发明中，所述混合金属盐溶液中钴盐、锰盐和铁盐的总浓度优选为20～40mmol/L，更优选为30mmol/L；所述混合金属盐溶液中钴离子、锰离子和铁离子的摩尔比优选为(1～2)：(0.25～0.75)：(0.25～0.75)，更优选为1:0.75:0.25。
在本发明中，所述碱性溶液优选包括氢氧化钠水溶液；所述碱性溶液的浓度优选为0.25～0.35mol/L，更优选为0.3mol/L。在本发明中，所述混合金属盐溶液中金属离子总摩尔量与碱性溶液中碱的摩尔比优选为1:(4～6)，更优选为1:5。本发明利用碱性溶液为合成水滑石纳米片提供必要的碱性环境。
在本发明中，所述含甲酰胺的硝酸钠溶液优选由甲酰胺、硝酸钠和去离子水混合制备得到；本发明对所述混合的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程能够将物料混合均匀即可。在本发明中，所述含甲酰胺的硝酸钠溶液中甲酰胺的浓度优选为4～6mol/L，更优选为5mol/L，硝酸钠的浓度优选为9～12mmol/L，更优选为10mmol/L；所述甲酰胺与硝酸钠的摩尔比优选为(400～600):(0.9～1.2)，更优选为500:1。在本发明中，所述硝酸钠与所述混合金属盐溶液中钴盐、锰盐和铁盐总摩尔量的摩尔比优选为1:(2～4)，更优选为1:3。在本发明中，甲酰胺作为有机试剂，可以取代水滑石中水分子，使得水滑石的层间距扩大，形成溶胀相，在共沉淀的搅拌作用下，产生横向滑动力，水滑石层板被缓慢剥离成薄层纳米片；硝酸钠用于提供NO3-保持层板电荷平衡，且硝酸钠中钠离子不会影响水滑石层板的金属元素。
在本发明中，所述混合金属盐溶液、碱性溶液和含甲酰胺的硝酸钠溶液混合的过程优选为：将所述混合金属盐溶液和碱性溶液同时滴加至所述含甲酰胺的硝酸钠溶液中。在本发明中，所述同时滴加优选保证同一时间混合金属盐溶液和碱性溶液加入的量基本相同；所述滴加的速度优选为1～3μL/s，更优选为2μL/s。本发明采用滴加的方式能够充分保证金属盐溶液与碱性溶液的混合，使其顺利发生成核过程，形成水滑石良好的晶形结构，保证后续材料发挥的协同治疗效果。
在本发明所述滴加过程中，混合金属盐溶液与碱性溶液即开始发生共沉淀，生成棕褐色的絮状物，该絮状物即为水滑石纳米片。
在本发明中，所述滴加和共沉淀反应均优选在油浴搅拌条件下进行；本发明对所述油浴和搅拌的具体过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述共沉淀反应的温度优选为75～85℃，更优选为80℃；时间优选为10～20min，更优选为15min；所述共沉淀反应的pH值优选为9～10。本发明采用油浴为共沉淀反应提供足够的温度条件，以保证反应稳定进行。
完成所述共沉淀反应后，本发明优选将所得产物冷却至室温后，依次进行离心、洗涤和透析，得到水滑石纳米片。在本发明中，所述洗涤的过程优选包括依次使用乙醇洗和去离子水洗，所述乙醇洗的次数优选为3次，所述去离子水洗的次数优选为3次；所述透析所用透析袋的截留分子量优选为3～5kDa，更优选为3kDa。本发明通过透析除去甲酰胺，提高水滑石纳米片的纯度。
在本发明中，所述水滑石纳米片的组成为M2+ 1-xM3+ x(OH)2·An- x/n·zH2O，其中M2+代表Co2+、Mn2+、Fe2+中的一种或几种；M3+代表Co3+、Mn3+、Fe3+中的一种或几种；所述水滑石纳米片的长径优选为50～100nm；厚度优选为1～2nm。
得到水滑石纳米片后，本发明将所述水滑石纳米片、酞菁锌乙醇溶液和葡萄糖氧化酶水溶液混合，进行负载，得到钴锰铁水滑石基纳米复合材料。
在本发明中，所述水滑石纳米片、酞菁锌乙醇溶液中酞菁锌和葡萄糖氧化酶水溶液中葡萄糖氧化酶的质量比优选为(0.5～1)：(0.5～1)：(0.5～1)，更优选为1:0.5:0.5。
在本发明中，为了实现酞菁锌和葡萄糖氧化镁的负载，所述水滑石纳米片优选以水滑石纳米片胶体溶液的形式使用，所述水滑石纳米片胶体溶液的制备过程为将水滑石纳米片与去离子水混合，定量稀释至1mg/mL，得到水滑石纳米片胶体溶液，密封保存。
在本发明中，所述酞菁锌乙醇溶液的制备过程优选为：将酞菁锌溶解于乙醇水溶液中，得到酞菁锌乙醇溶液；所述乙醇水溶液的体积百分含量优选为60％；所述酞菁锌乙醇溶液的浓度优选为0.9～1.1mg/mL，更优选为1mg/mL。本发明利用酞菁锌作为光敏剂。
在本发明中，所述葡萄糖氧化酶水溶液的制备过程优选为：将葡萄糖氧化酶与水混合，得到葡萄糖氧化酶水溶液；所述葡萄糖氧化酶水溶液的浓度优选为2～5mg/mL，更优选为2.5mg/mL。
得到水滑石纳米片胶体溶液后，本发明优选将所述水滑石纳米片胶体溶液、酞菁锌乙醇溶液和葡萄糖氧化酶水溶液混合。在本发明中，所述混合优选在室温搅拌条件下进行，所述搅拌的速度优选为300～600r/min，更优选为500r/min。
在本发明中，所述负载优选在避光条件下进行；所述负载的温度优选为室温，时间优选为2～5h，更优选为3h。本发明通过负载使酞菁锌和葡萄糖氧化酶分别以正负电吸引作用负载到水滑石纳米片的层板上。
完成所述负载后，本发明优选将所得产物依次进行离心和干燥，得到钴锰铁水滑石基纳米复合材料。在本发明中，所述钴锰铁水滑石基纳米复合材料优选为深蓝色。本发明对所述离心和干燥的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的钴锰铁水滑石基纳米复合材料，包括钴锰铁水滑石纳米片和静电吸附于所述钴锰铁水滑石纳米片上的酞菁锌和葡萄糖氧化酶；所述钴锰铁水滑石基纳米复合材料的形貌为片状，厚度为2～4nm，更优选为3.3nm。
本发明提供了上述技术方案所述钴锰铁水滑石基纳米复合材料在制备特异性肿瘤治疗制剂中的应用。本发明对所述应用的方法没有特殊的限定，按照本领域熟知的方法应用即可。
本发明提供的钴锰铁水滑石复合材料有效的聚集负载了光敏剂酞菁锌，使其在肿瘤微环境下特异性释放，可提高光敏剂的光动力效果，在外加光照条件下能够有效产生单线态氧，对肿瘤细胞具有明显的杀伤能力，从而达到靶向性治疗和特异性治疗的效果，提高传统酞菁锌光动力疗法的性能；本发明的钴锰铁水滑石基纳米复合材料中负载的葡萄糖氧化酶可以消耗肿瘤细胞内部供养物质葡萄糖并产生过氧化氢和葡萄糖酸，生成的过氧化氢随后与释放的二价金属(Mn2+、Fe2+)发生芬顿反应生成·OH，达到自增强的化学动力治疗效果，从而实现肿瘤微环境响应的PDT/CDT协同治疗。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
钴锰铁(金属元素摩尔比为1:0.75:0.25)水滑石(CoMnFe-LDH)的合成：
将0.20mmolCo(NO3)2·6H2O、0.15mmolFe(NO3)3·9H2O和0.05mmol Mn(NO3)2·6H2O溶于10mL去离子水中，得到钴锰铁盐溶液；
将0.0025molNaOH溶解于10mL去离子水中，得到氢氧化钠溶液；
将0.1mmolNaNO3和50mmol甲酰胺溶于10mL去离子水中，得到含有甲酰胺的硝酸钠溶液；
以滴加速度2μL/s，将钴锰铁盐溶液和氢氧化钠溶液同时匀速地滴加至含有甲酰胺的硝酸钠溶液中，控制所得混合物料的pH值为9，在80℃油浴中搅拌条件下直至滴完，进行共沉淀反应15min；将所得体系自然冷却至室温，通过离心收集所得产物，然后用乙醇和去离子水分别洗涤三次，再用截留分子量为3kDa的透析袋进行透析，得到水滑石纳米片，记为Co1Mn0.75Fe0.25-LDH，加入去离子水配制成浓度为1mg/mL的钴锰铁水滑石胶体溶液；
将5mgZnPc溶于体积分数60％的乙醇溶液中得到5mL溶液，将2.5mg GOD溶于去离子水中得到1mL溶液，加入5mL1mg/mL的上述钴锰铁水滑石胶体溶液(Co1Mn0.75Fe0.25-LDH)，在黑暗条件下以搅拌速度400r/min搅拌3h，离心去除上层清液，得到钴锰铁水滑石基复合材料，记为GOD&ZnPc-LDH(0.5:1:1)。
实施例2
按照实施例1的方法制备得到浓度为1mg/mL的钴锰铁水滑石胶体溶液；
将2.5mgZnPc溶于体积分数60％的乙醇溶液中得到2.5mL溶液，将5mgGOD溶于去离子水中得到1mL溶液，加入5mL上述1mg/mL的上述钴锰铁水滑石胶体溶液(Co1Mn0.75Fe0.25-LDH)，在黑暗条件下以搅拌速度400r/min搅拌3h，离心去除上层清液，得到钴锰铁水滑石基复合材料，记为GOD&ZnPc-LDH(1:0.5:1)。
实施例3
按照实施例1的方法制备得到浓度为1mg/mL的钴锰铁水滑石胶体溶液；
将2.5mgZnPc溶于体积分数60％的乙醇溶液中得到2.5mL溶液，将2.5mgGOD溶于去离子水中得到1mL溶液，加入5mL上述1mg/mL钴锰铁水滑石胶体溶液(Co1Mn0.75Fe0.25-LDH)，在黑暗条件下以搅拌速度400r/min搅拌3h，离心去除上层清液，得到钴锰铁水滑石基复合材料，记为GOD&ZnPc-LDH(0.5:0.5:1)。
对比例1
按照实施例1的方法制备得到浓度为1mg/mL的钴锰铁水滑石胶体溶液；
将5mgGOD溶于去离子水中得到1mL溶液，加入5mL上述1mg/mL的上述钴锰铁水滑石胶体溶液(Co1Mn0.75Fe0.25-LDH)，在黑暗条件下以搅拌速度400r/min搅拌3h，离心去除上层清液，得到GOD-LDH(1:1)。
对比例2
按照实施例1的方法制备得到浓度为1mg/mL的钴锰铁水滑石胶体溶液；
将5mgZnPc溶于体积分数60％的乙醇溶液中得到5mL溶液，加入5mL上述1mg/mL钴锰铁水滑石胶体溶液(Co1Mn0.75Fe0.25-LDH)，在黑暗条件下以搅拌速度400r/min搅拌3h，离心去除上层清液，得到ZnPc-LDH(1:1)。
表征及测试
1)对实施例3制备的钴锰铁水滑石基复合材料进行AFM测试，结果见图1，其中，a为AFM图，b为AFM图中可见的每个片状结构的厚度示意图；由图1可知，GOD&ZnPc-LDH呈现为圆片状结构，分布均匀，且厚度范围为3.1～3.3nm。
2)对实施例3制备的钴锰铁水滑石基复合材料进行TEM测试，结果见图2，由图2可知，所制备的GOD&ZnPc-LDH为圆片状结构，且粒径均一。
3)将500μL实施例3制备的Co1Mn0.75Fe0.25-LDH水分散液(浓度为1mg/mL)与3mL还原性物质谷胱甘肽(GSH)水溶液(浓度为2mg/mL)反应15min，反应前后的XPS图如图3所示，其中，a～c分别代表Co1Mn0.75Fe0.25-LDH与GSH反应前Co、Mn、Fe三种金属的元素价态相对含量，d～f分别代表Co1Mn0.75Fe0.25-LDH与GSH反应后Co、Mn、Fe三种金属元素价态相对含量；从图3可以看出，Co1Mn0.75Fe0.25-LDH和谷胱甘肽(GSH)反应后，Co、Mn、Fe三种金属离子的低价态成分增多，说明GSH将水滑石层板中的金属离子还原。
4)将实施例3制备的Co1Mn0.75Fe0.25-LDH和GOD&ZnPc-LDH(0.5:0.5:1)与还原性物质谷胱甘肽反应：将1mg/mLCo1Mn0.75Fe0.25-LDH胶体溶液与不同浓度(0.25mM、0.5mM或1mM)GSH水溶液混合后测试其紫外吸收峰，所得结果见图4中a；a为Co1Mn0.75Fe0.25-LDH与不同浓度的GSH水溶液反应后的UV-vis图，由a可知，Co1Mn0.75Fe0.25-LDH自身的紫外吸收峰下降，说明Co1Mn0.75Fe0.25-LDH被GSH降解；
将不同浓度的GOD&ZnPc-LDH水分散液(9.23μg/mL、18.45μg/mL、36.91μg/mL和73.82μg/mL)与GSH水溶液(7.9μM)混合后，加入DTNB(5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)测试其在420nm处的紫外吸收值，DTNB试剂和GSH反应生成黄色物质硝基巯基苯甲酸，该化合物在420nm处有紫外可见吸收，可通过测试在420nm处的吸收值来反映体系中GSH的含量变化，所得结果见图4中b，b为5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)表征不同浓度的GOD&ZnPc-LDH与GSH反应后GSH的UV-vis图，由图4中b可以看出，GOD&ZnPc-LDH可以消耗GSH，导致其含量降低，这是由于GSH和GOD&ZnPc-LDH层板中的高价金属离子反应所致。
5)将实施例3制备的GOD&ZnPc-LDH(0.5:0.5:1)与还原性物质谷胱甘肽反应，将1mL30μg/mLGOD&ZnPc-LDH水分散液和1mLGSH(2mg/mL)混合，外加光照5分钟，随后，加入1mLTEMP(2,2,6,6-四甲基哌啶)溶液(0.18mM，)捕捉产生单线态氧信号，反应前后的ESR图如图5所示，其中，a为加入GSH前，单独GOD&ZnPc-LDH在不同时间的ESR信号产生情况，b为加入GSH后，GOD&ZnPc-LDH在不同时间的ESR信号产生情况；从图5中a可以看出，在和GSH反应之前，无单线态氧信号产生；而在图5中b加入GSH之后，GZL裂解释放光敏剂ZnPc，在650nm光照条件下5min内产生明显增强的单线态氧信号，说明GOD&ZnPc-LDH对GSH具有良好的响应性。
6)对实施例3制备的GOD&ZnPc-LDH(0.5:0.5:1)在不同pH条件下(pH＝7.4，pH＝6.5)进行ESR测试，所得结果如图6所示，从图6可以看出，中性条件pH＝7.4时，没有·OH信号，而在弱酸性条件pH＝6.5时，有明显的·OH信号产生，说明GOD&ZnPc-LDH对pH条件有良好的响应性。
7)将不同浓度(0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、5μg/mL和10μg/mL)的实施例3制备的GOD&ZnPc-LDH(0.5:0.5:1)水分散液与HepG2细胞在不同pH条件下(pH＝7.4、pH＝6.5)培育12小时后，用650nm光(0.1W/cm2，10分钟)照射细胞，12小时后，应用MTT(噻唑蓝)测定法评估不同处理的细胞毒性，同时以PBS(pH7.2～7.4)、LDH(实施例3Co1Mn0.75Fe0.25-LDH)、GOD-LDH(对比例1)、ZnPc和ZnPc-LDH作(对比例2)为对照，所得细胞存活状态如图7所示，其中a为pH＝7.4条件下细胞存活状态图，b为pH＝6.5条件下细胞存活状态图；从图7中a可以看出，中性条件pH＝7.4时，各对照组(PBS，LDH，GOD-LDH，ZnPc，ZnPc-LDH，GOD&ZnPc-LDH)治疗效果均不理想，而在弱酸性条件pH＝6.5(图7中b)时，在GOD&ZnPc-LDH组有明显的细胞杀伤作用，说明在肿瘤微环境条件下，GOD&ZnPc-LDH有良好的肿瘤细胞杀伤能力，实现了光动力治疗与化学动力治疗的协同。
8)将实施例3制备的GOD&ZnPc-LDH(0.5:0.5:1)在不同pH条件外加650nm光照(pH＝7.4，pH＝6.5)培养4h，同时以LDH(实施例3Co1Mn0.75Fe0.25-LDH)、GOD-LDH(对比例1)、ZnPc和ZnPc-LDH作(对比例2)作为对照，然后用PBS洗涤细胞并用膜联蛋白(V-FITC)和碘化丙啶(PI)对细胞染色，在荧光显微镜下拍摄，所得结果见图8。由图8中各处理组活死细胞染色情况可知，在GOD&ZnPc-LDH组实现了较高的细胞杀伤率，说明GOD&ZnPc-LDH对肿瘤细胞具有良好的治疗效果。
实施例4
钴锰铁(金属元素摩尔比为2:0.75:0.5)水滑石(CoMnFe-LDH)的合成：
将0.20mmolCo(NO3)2·6H2O、0.075mmolFe(NO3)3·9H2O和0.05mmol Mn(NO3)2·6H2O溶于10mL去离子水中，得到钴锰铁盐溶液；
将0.0025molNaOH溶解于10mL去离子水中，得到氢氧化钠溶液；
将0.1mmolNaNO3和50mmol甲酰胺溶于10mL去离子水中，得到含有甲酰胺的硝酸钠溶液；
以滴加速度2μL/s，将钴锰铁盐溶液和氢氧化钠溶液同时匀速地滴加至含有甲酰胺的硝酸钠溶液中，控制所得混合物料的pH值为9，在80℃油浴中搅拌条件下直至滴完，进行共沉淀反应15min；将所得体系自然冷却至室温，通过离心收集所得产物，然后用乙醇和去离子水分别洗涤三次，再用截留分子量为3kDa的透析袋进行透析，得到水滑石纳米片，记为Co2Mn0.75Fe0.5-LDH，加入去离子水配制成浓度为1mg/mL的钴锰铁水滑石胶体溶液；
将5mgZnPc溶于体积分数60％的乙醇溶液中得到5mL溶液，将2.5mg GOD溶于去离子水中得到1mL溶液，加入5mL1mg/mL的上述钴锰铁水滑石胶体溶液(Co2Mn0.75Fe0.5-LDH)，在黑暗条件下以搅拌速度400r/min搅拌3h，离心去除上层清液，得到钴锰铁水滑石基复合材料，记为GOD&ZnPc-LDH(0.5:1:1)。
实施例5
按照实施例4的方法制备得到浓度为1mg/mL的钴锰铁水滑石胶体溶液；
将2.5mgZnPc溶于体积分数60％的乙醇溶液中得到2.5mL溶液，将2.5mgGOD溶于去离子水中得到1mL溶液，加入5mL上述1mg/mL钴锰铁水滑石胶体溶液(Co2Mn0.75Fe0.5-LDH)，在黑暗条件下以搅拌速度400r/min搅拌3h，离心去除上层清液，得到钴锰铁水滑石基复合材料，记为GOD&ZnPc-LDH(0.5:0.5:1)。
实施例6
按照实施例4的方法制备得到浓度为1mg/mL的钴锰铁水滑石胶体溶液；
将2.5mgZnPc溶于体积分数60％的乙醇溶液中得到2.5mL溶液，将5mgGOD溶于去离子水中得到1mL溶液，加入5mL上述1mg/mL钴锰铁水滑石胶体溶液(Co2Mn0.75Fe0.5-LDH)，在黑暗条件下以搅拌速度400r/min搅拌3h，离心去除上层清液，得到钴锰铁水滑石基复合材料，记为GOD&ZnPc-LDH(1:0.5:1)。
实施例7
钴锰铁(金属元素摩尔比为2:0.5:0.75)水滑石(CoMnFe-LDH)的合成：
将0.20mmolCo(NO3)2·6H2O、0.05mmolFe(NO3)3·9H2O和0.075mmol Mn(NO3)2·6H2O溶于10mL去离子水中，得到钴锰铁盐溶液；
将0.0025molNaOH溶解于10mL去离子水中，得到氢氧化钠溶液；
将0.1mmolNaNO3和50mmol甲酰胺溶于10mL去离子水中，得到含有甲酰胺的硝酸钠溶液；
以滴加速度2μL/s，将钴锰铁盐溶液和氢氧化钠溶液同时匀速地滴加至含有甲酰胺的硝酸钠溶液中，控制所得混合物料的pH值为9，在80℃油浴中搅拌条件下直至滴完，进行共沉淀反应15min；将所得体系自然冷却至室温，通过离心收集所得产物，然后用乙醇和去离子水分别洗涤三次，再用截留分子量为3kDa的透析袋进行透析，得到水滑石纳米片，记为Co2Mn0.5Fe0.75-LDH，加入去离子水配制成浓度为1mg/mL的钴锰铁水滑石胶体溶液；
将5mgZnPc溶于体积分数60％的乙醇溶液中得到5mL溶液，将2.5mg GOD溶于去离子水中得到1mL溶液，加入5mL1mg/mL的上述钴锰铁水滑石胶体溶液(Co2Mn0.5Fe0.75-LDH)，在黑暗条件下以搅拌速度400r/min搅拌3h，离心去除上层清液，得到钴锰铁水滑石基复合材料，记为GOD&ZnPc-LDH(0.5:1:1)。
实施例8
按照实施例7的方法制备得到浓度为1mg/mL的钴锰铁水滑石胶体溶液；
将2.5mgZnPc溶于体积分数60％的乙醇溶液中得到2.5mL溶液，将2.5mgGOD溶于去离子水中得到1mL溶液，加入5mL上述1mg/mL钴锰铁水滑石胶体溶液(Co2Mn0.5Fe0.75-LDH)，在黑暗条件下以搅拌速度400r/min搅拌3h，离心去除上层清液，得到钴锰铁水滑石基复合材料，记为GOD&ZnPc-LDH(0.5:0.5:1)。
实施例9
按照实施例7的方法制备得到浓度为1mg/mL的钴锰铁水滑石胶体溶液；
将2.5mgZnPc溶于体积分数60％的乙醇溶液中得到2.5mL溶液，将5mgGOD溶于去离子水中得到1mL溶液，加入5mL上述1mg/mL钴锰铁水滑石胶体溶液(Co2Mn0.5Fe0.75-LDH)，在黑暗条件下以搅拌速度400r/min搅拌3h，离心去除上层清液，得到钴锰铁水滑石基复合材料，记为GOD&ZnPc-LDH(1:0.5:1)。
实施例10
钴锰铁(金属元素摩尔比为2:0.5:0.5)水滑石(CoMnFe-LDH)的合成：
将0.20mmolCo(NO3)2·6H2O、0.05mmolFe(NO3)3·9H2O和0.05mmol Mn(NO3)2·6H2O溶于10mL去离子水中，得到钴锰铁盐溶液；
将0.0025molNaOH溶解于10mL去离子水中，得到氢氧化钠溶液；
将0.1mmolNaNO3和50mmol甲酰胺溶于10mL去离子水中，得到含有甲酰胺的硝酸钠溶液；
以滴加速度2μL/s，将钴锰铁盐溶液和氢氧化钠溶液同时匀速地滴加至含有甲酰胺的硝酸钠溶液中，控制所得混合物料的pH值为9，在80℃油浴中搅拌条件下直至滴完，进行共沉淀反应15min；将所得体系自然冷却至室温，通过离心收集所得产物，然后用乙醇和去离子水分别洗涤三次，再用截留分子量为3kDa的透析袋进行透析，得到水滑石纳米片，记为Co2Mn0.5Fe0.5-LDH，加入去离子水配制成浓度为1mg/mL的钴锰铁水滑石胶体溶液；
将5mgZnPc溶于体积分数60％的乙醇溶液中得到5mL溶液，将2.5mg GOD溶于去离子水中得到1mL溶液，加入5mL1mg/mL的上述钴锰铁水滑石胶体溶液(Co2Mn0.5Fe0.5-LDH)，在黑暗条件下以搅拌速度400r/min搅拌3h，离心去除上层清液，得到钴锰铁水滑石基复合材料，记为GOD&ZnPc-LDH(0.5:1:1)。
实施例11
按照实施例10的方法制备得到浓度为1mg/mL的钴锰铁水滑石胶体溶液；
将2.5mgZnPc溶于体积分数60％的乙醇溶液中得到2.5mL溶液，将2.5mgGOD溶于去离子水中得到1mL溶液，加入5mL上述1mg/mL钴锰铁水滑石胶体溶液(Co2Mn0.5Fe0.5-LDH)，在黑暗条件下以搅拌速度400r/min搅拌3h，离心去除上层清液，得到钴锰铁水滑石基复合材料，记为GOD&ZnPc-LDH(0.5:0.5:1)。
实施例12
按照实施例10的方法制备得到浓度为1mg/mL的钴锰铁水滑石胶体溶液；
将2.5mgZnPc溶于体积分数60％的乙醇溶液中得到2.5mL溶液，将5mgGOD溶于去离子水中得到1mL溶液，加入5mL上述1mg/mL钴锰铁水滑石胶体溶液(Co2Mn0.5Fe0.5-LDH)，在黑暗条件下以搅拌速度400r/min搅拌3h，离心去除上层清液，得到钴锰铁水滑石基复合材料，记为GOD&ZnPc-LDH(1:0.5:1)。
对实施例1～2和3～12制备的钴锰铁水滑石基复合材料进行性能测试，结果与实施例3相似，表明本发明制备的钴锰铁水滑石基复合材料对肿瘤细胞具有良好的治疗效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种钴锰铁水滑石基纳米复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将混合金属盐溶液、碱性溶液和含甲酰胺的硝酸钠溶液混合，进行共沉淀反应，得到水滑石纳米片；所述混合金属盐溶液中的金属盐包括钴盐、锰盐和铁盐；
将所述水滑石纳米片、酞菁锌乙醇溶液和葡萄糖氧化酶水溶液混合，进行负载，得到钴锰铁水滑石基纳米复合材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钴盐包括硝酸钴、硫酸钴或氯化钴；所述锰盐包括硝酸锰、氯化锰或硫酸锰；所述铁盐包括硝酸铁、氯化铁或硫酸铁；所述混合金属盐溶液中钴盐、锰盐和铁盐的总浓度为20～40mmol/L；所述混合金属盐溶液中钴离子、锰离子和铁离子的摩尔比为(1～2)：(0.25～0.75)：(0.25～0.75)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含甲酰胺的硝酸钠溶液中甲酰胺的浓度为4～6mol/L，硝酸钠的浓度为9～12mmol/L；所述硝酸钠与所述混合金属盐溶液中钴盐、锰盐和铁盐总摩尔量的摩尔比为1:(2～4)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性溶液包括氢氧化钠水溶液；所述碱性溶液的浓度为0.25～0.35mol/L。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述共沉淀反应的温度为75～85℃，时间为10～20min；所述共沉淀反应的pH值为9～10。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水滑石纳米片的长径为50～100nm；厚度为1～2nm。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水滑石纳米片、酞菁锌乙醇溶液中酞菁锌和葡萄糖氧化酶水溶液中葡萄糖氧化酶的质量比为(0.5～1)：(0.5～1)：(0.5～1)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述负载的温度为室温，时间为2～5h。
9.权利要求1～8任一项所述制备方法制备得到的钴锰铁水滑石基纳米复合材料，其特征在于，包括钴锰铁水滑石纳米片和静电吸附于所述钴锰铁水滑石纳米片上的酞菁锌和葡萄糖氧化酶；所述钴锰铁水滑石基纳米复合材料的形貌为片状，厚度为2～4nm。
10.权利要求9所述钴锰铁水滑石基纳米复合材料在制备特异性肿瘤治疗制剂中的应用。
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