CN111603559B - 铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒及其作为x射线光动力治疗药物的应用 - Google Patents

铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒及其作为x射线光动力治疗药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒，属于医用功能材料技术领域。本发明利用微乳液法，将X射线敏化剂Cu4I4(P‑(m‑Tol)3)4与光敏剂原卟啉PpIX或八磺酸锌肽菁ZnPcS8通过非共价的方式复合，并加入白蛋白和表面活性剂十二烷基苯磺酸钠，制成水溶性纳米颗粒。在X射线照射下，复合纳米颗粒中的Cu4I4(P‑(m‑Tol)3)4产生可见光，进而通过激活光敏剂产生活性氧（ROS）杀死肿瘤细胞。本发明制备方法简单易行，条件温和，制备的纳米材料价格低廉，稳定性好，对肿瘤有良好的杀伤作用且生物相容性好，毒性小，在X射线光动力（X‑PDT）领域有着广阔的应用前景。

Description

铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒及其作为X射线光动力治 疗药物的应用
技术领域
本发明属于医用功能材料技术领域，具体涉及一种用于X射线光动力治疗肿瘤的铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒及其制备方法，该复合纳米颗粒以Cu4I4(P-(m-Tol)3)4作为X射线敏化剂，在X射线照射下，通过FRET效应将能量转移给光敏剂，产生ROS杀死肿瘤细胞，可用于肿瘤的深层治疗。
背景技术
治疗肿瘤的传统方法主要有外科手术切除、化学药物治疗、放射治疗，但是这些方法都存在副作用大，患者在治疗过程中承受巨大痛苦等缺点。光动力疗法（photodynamictherapy (PDT)）由于其微创性、选择性好、非侵入性治疗等特点，引起了科学家的关注，成为新的肿瘤治疗方式。光动力治疗主要是将光敏剂运送到肿瘤部位，用光激发光敏剂，使其产生ROS杀死肿瘤细胞，但传统光动力主要采用可见光，当可见光进入人体时会被人体组织吸收和闪射，导致可见光穿透人体组织深度有限，因此传统光动力疗法一般用于治疗浅层肿瘤。
为了克服传统光动力治疗深度的局限性，陈伟于2006年首先提出由X射线激发的光动力疗法（X-PDT），其主要原理是采用X射线激发X射线敏化剂，使X射线敏化剂通过荧光能量共振转移效应（FRET效应）激发光敏剂产生ROS杀死肿瘤细胞，由于X射线的穿透能力很强，因此X-PDT可以用于治疗深层肿瘤。
关于X-PDT的主要研究是开发新型X射线敏化剂，目前报道的X射线纳米闪烁体可以分为基于掺杂镧系元素的敏化剂、金属氧（硫）化物敏化剂、过渡金属簇配合物等，几乎所有报道的X射线敏化剂都含有稀土或高原子序数的重金属，对人体都具有极高的毒性。铜和碘含量丰富，价格低廉，且相对于稀土元素和重金属元素毒性较低，部分铜碘簇化合物在X射线激发下能发出可见光，因此，本发明合成了一种铜碘簇化合物与光敏剂复合而成的纳米颗粒，其可用于X-PDT。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于肿瘤X射线光动力治疗的铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒及其制备方法，该复合纳米颗粒对肿瘤有良好的X-PDT效果且生物相容性好，毒性小，具有广阔的应用前景。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒，其是将X射线敏化剂铜碘簇化合物Cu4I4(P-(m-Tol)3)4与光敏剂通过非共价的方式复合，并加入白蛋白和表面活性剂十二烷基苯磺酸钠，获得水溶性纳米颗粒；其中，所述光敏剂为原卟啉（PpIX）或八磺酸锌酞菁（ZnPcS8）。
所述复合纳米颗粒中Cu4I4(P-(m-Tol)3)4和光敏剂的质量比为40:1-5:1，Cu4I4(P-(m-Tol)3)4和所用十二烷基苯磺酸钠、白蛋白的质量比为4:1:1-1:2:4。
当所用光敏剂为原卟啉PpIX时，所述铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例将Cu4I4(P-(m-Tol)3)4与PpIX溶于少量氯仿中，得溶液A；按比例将十二烷基苯磺酸钠与白蛋白溶于去离子水中，得溶液B；其中所用氯仿与去离子水的体积比为1:40~3:20；
（2）将溶液A缓慢滴加于溶液B中，室温下快速搅拌0.5-2 h后，放入超声波清洗器中超声20-50 min，然后通过真空泵在30-50 ℃下旋蒸5-15 min；
（3）经透析除去溶液中的杂质（以去离子水为透析液），得到Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX纳米颗粒。
当所用光敏剂为八磺酸锌酞菁ZnPcS8时，所述的铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒的制备方法包括以下步骤：
（1）将Cu4I4(P-(m-Tol)3)4溶于少量氯仿中，得溶液A；按比例将十二烷基苯磺酸钠与白蛋白溶于去离子水中，得溶液B；其中所用氯仿与去离子水的体积比为1:40~3:20；
（2）将溶液A缓慢滴加于溶液B中，室温下快速搅拌0.5-2 h后，放入超声波清洗器中超声20-50 min，然后通过真空泵在30-50 ℃下旋蒸5-15 min；
（3）将溶于水的ZnPcS8缓慢滴加至步骤（2）中的混合溶液中，并搅拌20-40 h；
（4）经透析除去溶液中的杂质（以去离子水为透析液），得到Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ZnPcS8纳米颗粒。
所得Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX纳米颗粒及Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ZnPcS8纳米颗粒均可用于作为X射线光动力治疗药物。
本发明的有益技术效果：本发明铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒的制备方法简单易行，条件温和，价格低廉，纳米颗粒在水溶液中稳定性好，且经试验其能够对深层肿瘤有良好的杀伤作用且生物相容性好，毒性小，在X-PDT领域有着广阔的应用前景。
附图说明
图1为Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX纳米颗粒（a）和Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ZnPcS8纳米颗粒（b）的SEM图。
图2为Cu4I4(P-(m-Tol)3)4（1 mg/ml）、PpIX（0.1 mg/ml）在水溶液中的X射线荧光光谱图（a）和X射线辐照下Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX纳米颗粒在水溶液中的FRET图（b）。
具体实施方式
为了对本发明的原理和目的效果进行解释，现结合具体实施例对发明进行详细说明，应理解这些实施例仅用于解释本发明而不用于限制本发明的范围。
Cu4I4(P-(m-Tol)3)4的制备参考文献《ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONALEDITION》 卷: 57期: 24页: 7106-7110）。其具体步骤如下：在封闭的反应空间中将CuI（0.19 g，1.0 mmol）充分分散在乙醇（20 mL）中，在室温、磁力搅拌条件下将过量的吡啶（0.32 g，4.0 mmol）直接加入到反应溶液中。30 min后，滤出沉淀物，用乙醇洗涤三次，并在真空烘箱中干燥过夜，得到前驱体Cu4I4(py)4，然后进行表征和进一步使用，基于Cu的产率为80%。
将得到前驱体Cu4I4(py)4（0.11 g，0.1 mmol）和过量的三间基苯基膦（0.15 g，0.5mmol）在室温、磁力搅拌条件下在封闭的反应小瓶中在乙醇中混合。在连续搅拌反应12 h后，从反应溶液中过滤收集白色粉末样品，用少量乙醇洗涤三次，然后在真空烘箱中干燥过夜。得到的白色粉末Cu4I4(P-(m-Tol)3)4为0.19 g，基于Cu计算收率为98%。
实施例1：Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX纳米粒子的制备
称取40 mg Cu4I4(P-(m-Tol)3)4和4 mg原卟啉（PpIX）溶于0.8 ml氯仿中，超声至完全溶解，得溶液 A；称取10 mg十二烷基苯磺酸钠和30 mg牛血清蛋白溶于10 ml去离子水，超声至完全溶解，得溶液B；将溶液A缓慢滴加入溶液B中，在室温下快速搅拌1 h进行预乳化。然后将混合溶液超声处理0.5 h，使其变为白色微乳液；将获得的白色乳液转移至圆底烧瓶中，通过真空泵在40 ℃快速旋蒸10 min，然后透析除去溶液中的杂质，最终得到Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX纳米颗粒。
实施例2：Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ZnPcS8纳米粒子的制备
称取40 mg Cu4I4(P-(m-Tol)3)4溶于0.8 ml氯仿中，超声至完全溶解，得溶液A；称取10 mg十二烷基苯磺酸钠和30 mg牛血清蛋白溶于10 ml去离子水中，超声至完全溶解，得溶液B；将溶液A缓慢滴加入溶液B中，在室温下快速搅拌1 h进行预乳化。然后将混合溶液超声处理0.5 h，使其变为白色微乳液；将获得的白色乳液转移至圆底烧瓶中，通过真空泵在40 ℃快速旋蒸10 min，配制60 μmol/L的ZnPcS8水溶液，取1 mL缓慢滴加至旋蒸后的Cu4I4(P-(m-Tol)3)4纳米颗粒水溶液中，搅拌24 h，然后透析除去溶液中的杂质，最终得到Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ ZnPcS8纳米颗粒。
实施例3：Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX的表征
取Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX纳米溶液10μL 滴到普通碳支持膜上，放入30℃烘箱中干燥过夜，使其充分干燥。将待测品放入喷金机中，喷金完后放入超高分辨扫描电镜样品仓进行测试，结果见图1。如图1中（a）所示，Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX纳米颗粒的粒径约为150 nm。
分别配制Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX、Cu4I4(P-(m-Tol)3)4和PpIX的水溶液各1 mg/mL，然后各取200 μL盛放于X 射线荧光光谱仪样品池中，采用40 kV、80 μA强度的X射线激发样品，得到的荧光光谱图如图2。图2显示，Cu4I4(P-(m-Tol)3)4在494 nm左右有一个峰，与PpIX的激发波长接近，PpIX在X射线激发下没有荧光，Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX分别在494nm和630nm左右有峰，说明单独PpIX不能被X射线激发，Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX是由Cu4I4(P-(m-Tol)3)4吸收X射线能量，通过荧光能量共振转移激发光敏剂PpIX。
实施例4：Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ ZnPcS8的表征
取Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ ZnPcS8纳米溶液10μL滴到普通碳支持膜上，放入30℃烘箱中干燥过夜，使其充分干燥。将待测品放入喷金机中，喷金完后放入超高分辨扫描电镜样品仓进行测试，结果见图1。如图1中（b）所示，Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ZnPcS8纳米颗粒的粒径约为150 nm。
分别配制Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ ZnPcS8、Cu4I4(P-(m-Tol)3)4和ZnPcS8 的水溶液各1 mg/mL，然后各取 200 μL盛放于X 射线荧光光谱仪样品池中，采用40 kV，80 μA强度的X射线激发样品，得到的荧光光谱图。结果显示，Cu4I4(P-(m-Tol)3)4在494 nm左右有一个峰，与ZnPcS8的激发波长接近，ZnPcS8在X射线激发下没有荧光，Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ ZnPcS8分别在494nm和730nm左右有峰，说明单独ZnPcS8不能被X射线激发，Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ZnPcS8是由Cu4I4(P-(m-Tol)3)4吸收X射线能量，通过荧光能量共振转移激发光敏剂ZnPcS8。
实施例5：Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX离体X-PDT抗癌活性
在37 ℃、5 ％CO2的湿润气氛下在培养基（RMPI 1640培养基中补充了10％的牛犊血清和1％的青霉素-链霉素）中培养HepG2细胞。然后将HepG2细胞以每孔104个的密度接种到96孔细胞培养板中，并在37 ℃下孵育过夜。分别将0.2 mg/mL、0.1 mg/mL、0.05 mg/mL、0.025 mg/mL、0.001mg/mL浓度的Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX纳米颗粒水溶液添加到孔中，并进一步培养4小时，然后用X射线照射细胞10分钟。将细胞再次温育24小时，然后添加MTT溶液。再过4小时后，将培养基移出，并将150 µL DMSO加入孔中。在492nm处测量每个孔的吸光度，以未处理的细胞的细胞存活率百分比为对照。结果显示，加入了0.2 mg/mL Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ PpIX的细胞存活率（20.8±3.3%）相对于未处理的细胞存活率（83.7±3.1%）明显下降。量效关系测试表明，Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ PpIX具有优异的离体X-PDT效果，IC50值为0.026 mg/ml。
实施例6：Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ ZnPcS8离体X-PDT抗癌活性
在37 ℃、5 ％CO2的湿润气氛下在培养基（RMPI 1640培养基中补充了10％的牛犊血清和1％的青霉素-链霉素）中培养HepG2细胞。将HepG2细胞以每孔104的密度接种到96孔细胞培养板中，并在37 ℃下孵育过夜。分别将0.2 mg/mL、0.1 mg/mL、0.05 mg/mL、0.025mg/mL、0.001mg/mL浓度的Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ ZnPcS8纳米颗粒水溶液添加到孔中，并进一步培养4小时，然后用X射线照射细胞10分钟。将细胞再次温育24小时，然后添加MTT溶液。再过4小时后，将培养基移出，并将150 µL DMSO加入孔中。在492nm处测量每个孔的吸光度，以未处理的细胞的细胞存活率百分比为对照，结果显示，加入了0.2 mg/mL Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ ZnPcS8的细胞存活率（18.2±2.6%）相对于未处理的细胞存活率（80.8±4.7%）明显下降。量效关系测试表明， Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ ZnPcS8具有优异的X-PDT活性，IC50值为0.048 mg/ml。
实施例7：Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX在体X-PDT抗癌活性
取已种植皮下肿瘤且肿瘤体积达到70×100 mm3左右的KM雌鼠12只，将荷瘤小鼠随机分为4组（每组3只）：(i). Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX+X射线，(ii). Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX，(iii). 仅X射线，(iv). PBS对照组，将5 mg/kg Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX瘤内注射到（i）和（ii）组的小鼠中，然后将（i）和（iii）组的小鼠暴露于X射线10分钟（40 kV），并在第3天重复上述操作，在14天的时间内每隔一天测量小鼠的肿瘤体积和体重。经过14天实验，(iv) 对照组小鼠肿瘤增长了8倍，(i) 组小鼠体重无明显变化，且小鼠无一死亡，肿瘤体积的增长受到了明显的抑制，抑瘤率为89.7 %（P﹤0.05），(ii)、(iii)抑瘤率均在20 %左右，说明Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ PpIX在体内有优异的X-PDT效果。然后处死(i)组小鼠，收集心脏，肝，脾，肺，肾进行H＆E染色，发现小鼠的心脏，肝，脾，肺，肾均没有明显损伤，说明Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ PpIX生物相容性好，没有明显毒性。
实施例8：Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ ZnPcS8在体X-PDT抗癌活性
取已种植皮下肿瘤且肿瘤体积达到70×100 mm3左右的KM雌鼠12只，将荷瘤小鼠随机分为4组（每组3只）：(i). Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ZnPcS8+X射线，(ii). Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ZnPcS8，(iii). 仅X射线，(iv). PBS对照组，将5 mg/kg Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ZnPcS8瘤内注射到（i）和（ii）组的小鼠中，然后将（i）和（iii）组的小鼠暴露于X射线10分钟（40 kV），并在第3天重复上述操作，在14天的时间内每隔一天测量小鼠的肿瘤体积和体重。经过14天实验，(iv) 对照组小鼠肿瘤增长了8倍，(i) 组小鼠体重无明显变化，且小鼠无一死亡，肿瘤体积的增长受到了明显的抑制，抑瘤率为86.6 %（P﹤0.05），(ii)、(iii) 抑瘤率均在20 %左右，说明Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ ZnPcS8在体内有优异的X-PDT效果。然后处死(i)组小鼠，收集心脏，肝，脾，肺，肾进行H＆E染色，发现小鼠的心脏，肝，脾，肺，肾均没有明显损伤，说明Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ ZnPcS8生物相容性好，没有明显毒性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (7)

1.一种铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒，其特征在于：将X射线敏化剂铜碘簇化合物Cu4I4(P-(m-Tol)3)4与光敏剂通过非共价的方式复合，并加入白蛋白和表面活性剂十二烷基苯磺酸钠，获得水溶性纳米颗粒；其中，所述光敏剂为原卟啉PpIX或八磺酸锌酞菁ZnPcS8。
2.根据权利要求1所述的铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒，其特征在于：所述复合纳米颗粒中Cu4I4(P-(m-Tol)3)4和光敏剂的质量比为40:1-5:1，Cu4I4(P-(m-Tol)3)4和所用十二烷基苯磺酸钠、白蛋白的质量比为4:1:1-1:2:4。
3.一种如权利要求1所述的铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于：当所用光敏剂为原卟啉PpIX时，其制备包括以下步骤：
（1）按比例将Cu4I4(P-(m-Tol)3)4与PpIX溶于少量氯仿中，得溶液A；按比例将十二烷基苯磺酸钠与白蛋白溶于去离子水中，得溶液B；
（2）将溶液A缓慢滴加于溶液B中，室温下快速搅拌0.5-2 h后，超声20-50 min，然后在30-50 ℃下真空旋蒸5-15 min；
（3）经透析除去溶液中的杂质，得到Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@PpIX纳米颗粒。
4.一种如权利要求1所述的铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于：当所用光敏剂为八磺酸锌酞菁ZnPcS8时，其制备包括以下步骤：
（1）将Cu4I4(P-(m-Tol)3)4溶于少量氯仿中，得溶液A；按比例将十二烷基苯磺酸钠与白蛋白溶于去离子水中，得溶液B；
（2）将溶液A缓慢滴加于溶液B中，室温下快速搅拌0.5 -2 h后，超声20-50 min，然后在30-50 ℃下真空旋蒸5-15 min；
（3）将溶于水的ZnPcS8缓慢滴加至步骤（2）中的混合溶液中，并搅拌20-40 h；
（4）经透析除去溶液中的杂质，得到Cu4I4(P-(m-Tol)3)4@ZnPcS8纳米颗粒。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所用氯仿与去离子水的体积比为1:40~3:20。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中以去离子水为透析液。
7.一种如权利要求1所述的铜碘簇化合物@光敏剂复合纳米颗粒在制备X射线光动力治疗药物中的应用。
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