CN112451667A - 铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法及其作为声敏剂的应用 - Google Patents

铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法及其作为声敏剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开铜卟啉‑叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法及其作为声敏剂的应用，铜卟啉用甲醇溶解，将卵磷脂和叶酸脂质体溶解于氯仿中，两者混合后，通过旋蒸法制备脂质薄膜，再用超纯水超声水化，合成铜卟啉‑叶酸脂质体纳米颗粒。纳米颗粒在叶酸受体高表达的肿瘤细胞中具有优良的靶向性，有利于在肿瘤部位的富集，以提高抗肿瘤效果；在超声激发下，铜卟啉吸收声能发生跃迁，将周围的氧气转化成单线态氧杀伤肿瘤细胞。本申请提供一种可通过超声激发产生单线态氧杀伤肿瘤细胞的声敏剂，并用叶酸靶向的脂质体为载体负载声敏剂，提高水溶性和靶向性，进而提高声动力治疗效果。

Description

铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法及其作为声敏剂的 应用
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域。具体地说是铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法及其作为声敏剂的应用。
背景技术
声动力疗法(SDT)是由超声波激发声敏剂，产生单线态氧或自由基等活性氧物种来杀伤肿瘤细胞，达到抑制肿瘤生长的目的。由于超声波具有强的穿透深度，能够穿透机体组织而精准聚焦到病灶部位，因此，声动力疗法被认为是非常有前景的无创治疗技术，近些年成为肿瘤治疗领域的研究热点。由于声动力疗法是新兴的治疗技术，因此，相关研究还非常有限，而声敏剂是声动力发展的关键。目前，常用的声敏剂是卟啉及卟啉衍生物，但是这类有机物的光毒性易导致严重的皮肤毒副作用。一些无机材料，如TiO2等尽管也表现了较好的声动力抗肿瘤效果，但是由于无机材料的代谢等困难以及机体毒性，严重限制了这些材料在声动力研究中的应用。近期研究显示，金属卟啉作为声敏剂，由于重金属效应或金属配位效应，导致光毒性明显减弱而声激活活性明显增强，被认为是一类很有前景的声敏剂。但是，金属卟啉小分子化合物具有水溶性差、易被代谢等问题，严重影响了其作为声敏剂的研究。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法及其作为声敏剂的应用，开发新型铜卟啉作为声敏剂，并用叶酸靶向的脂质体作为载体，增加生物相容性和肿瘤靶向性，提高声敏剂的水溶性和作用效果。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)分别准备铜卟啉溶液、大豆卵磷脂溶液和PEG化的叶酸脂质体溶液，或分别准备铜卟啉溶液以及大豆卵磷脂和PEG化的叶酸脂质体的混合溶液；
(2)将铜卟啉溶液、大豆卵磷脂溶液和PEG化的叶酸脂质体溶液混合；
(3)旋转蒸发除去有机溶剂，得均匀脂质膜，烘干；
(4)加入超纯水，超声，得脂质体悬液；
(5)用超声破碎仪进行间歇式超声破碎，即得铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒FA-CuPP。
上述铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，铜卟啉溶液：将铜卟啉溶解在0.1-1mL的甲醇中，得到浓度为1-10mg/mL的铜卟啉溶液。
上述铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，大豆卵磷脂溶液：称取大豆卵磷脂10-20mg在氯仿中溶解，氯仿的体积为1-5mL。
上述铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，PEG化的叶酸脂质体溶液：称取PEG化的叶酸脂质体DSPE-PEG-folate 1-2mg在氯仿中溶解；氯仿的体积为1-5mL。
上述铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，在步骤(2)中，常温旋转蒸发除去有机溶剂，得均匀脂质膜，真空干燥24h，除去残存溶剂。
上述铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，在步骤(3)中，在超声清洗波中超声水化的时间为2-15分钟，加入超纯水的体积为2-10mL。
上述铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，在步骤(4)中，间歇式超声破碎的时间为5-10min，使用0.22μm的超滤膜过滤后避光保存备用。
上述铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)分别准备铜卟啉溶液、大豆卵磷脂溶液和PEG化的叶酸脂质体溶液；将铜卟啉溶解在0.1-1mL的甲醇中，得到浓度为1-10mg/mL的铜卟啉溶液；称取大豆卵磷脂10-20mg在氯仿中溶解，氯仿的体积为1-5mL；称取PEG化的叶酸脂质体DSPE-PEG-folate 1-2mg在氯仿中溶解，氯仿的体积为1-5mL；
(2)将铜卟啉溶液、大豆卵磷脂溶液和PEG化的叶酸脂质体溶液混合；
(3)旋转蒸发除去有机溶剂，得均匀脂质膜，真空干燥24h，除去残存溶剂；
(4)加入2-10mL的超纯水，在超声清洗波中超声水化2-15分钟，得脂质体悬液；
(5)使用超声破碎仪进行间歇式超声破碎5-10分钟；即得铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒FA-CuPP，超滤膜过滤后避光保存备用。
铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒作为声敏剂的应用，上述铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒，在声动力治疗肿瘤过程中作为声敏剂使用。
本发明的技术方案取得了如下有益的技术效果：
本发明利用金属卟啉的理化性质，开发一种具有肿瘤靶向功能的叶酸脂质负载铜卟啉的纳米声敏剂。该纳米声敏剂不仅可以增加铜卟啉的水溶性和生物相容性，还能通过对肿瘤表面叶酸受体的靶向功能，增加纳米声敏剂在肿瘤部位的富集，以提高抗肿瘤效果。
本申请提供一种制备工艺简单、粒径稳定分散性好、水溶性好、肿瘤靶向性强的纳米体系，并用于SDT法治疗肿瘤。制备方法是采用薄膜-超声水化法制备具有叶酸靶向的脂质体纳米颗粒。铜卟啉用甲醇溶解，将卵磷脂和叶酸脂质体溶解于氯仿中，两者混合后，通过旋蒸法制备脂质薄膜，再用超纯水超声水化，合成颗粒。纳米颗粒在叶酸受体高表达的肿瘤细胞中具有优良的靶向性，有利于在肿瘤部位的富集，以提高抗肿瘤效果；在超声激发下，铜卟啉吸收声能发生跃迁，将周围的氧气转化成单线态氧杀伤肿瘤细胞。
本申请提供一种可通过超声激发产生单线态氧杀伤肿瘤细胞的声敏剂，并用叶酸靶向的脂质体为载体负载声敏剂，提高水溶性和靶向性，进而提高声动力治疗效果。
选用的铜卟啉的特征是：①金属离子的配位作用提高卟啉环上电子的跃迁性能，从而易被超声波激发，增强杀伤肿瘤的功能。②应用于肿瘤的声动力治疗，有利于深层病灶组织(包括肿瘤等疾病)的治疗；③可以利用Cu离子的T1成像功能，实现对深层肿瘤的诊断和治疗的一体化。
叶酸靶向的铜卟啉脂质体纳米颗粒，解决了铜卟啉溶解性差和靶向性差的缺点：①大豆卵磷脂具有生物可降解的特性且有效改善其生物膜穿透性，提高声动力效果；②叶酸脂质体穿插于单层大豆卵磷脂中提供PEG外壳，增加颗粒稳定性，促进颗粒体内循环；③叶酸靶向修饰后，使纳米药物易聚集于肿瘤细胞，提高药物利用率，进而提高SDT杀伤肿瘤细胞的效果。
本申请提供了铜卟啉-脂质体纳米声敏剂应用于SDT疗法的创新，并利用叶酸的主动靶向功能提高了声敏剂在肿瘤部位的富集，改善了水溶性和肿瘤靶向性。其优点在于铜卟啉在超声激发下能快速将氧气转化成单线态氧，有效促进肿瘤细胞凋亡。通过与叶酸脂质体构建纳米颗粒，以脂质体作为载体，有效改善小分子铜卟啉的生物膜穿透性；同时PEG化的叶酸卵磷脂穿插于单层大豆卵磷脂中，提供PEG外壳，增强颗粒稳定性以及长循环；叶酸的修饰，增强了声敏剂的肿瘤靶向性，有利于提高药物利用率，进而提高声动力治疗肿瘤的效果；该制备方法简便易行，便于操作推广，在纳米医药、疾病诊断和深层病灶组织的治疗等领域具有重要的应用前景。
附图说明
图1本发明铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的技术合成示意图；
图2实施例1制备的铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的透射电镜图；
图3实施例1制备的铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的水合粒径分布图；
图4铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒在超声激发下纳米颗粒溶液产生的单线态氧的情况；
图5铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒与非叶酸靶向的铜卟啉-脂质体纳米颗粒在肿瘤细胞中的摄取对比图；
图6纳米颗粒在超声激发下体外杀伤肿瘤细胞的效果(其中Control为对照组，control+US为超声的对照组，FA-CuPP为加入铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒组，FA-CuPP+US为加入铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒超声组)。
具体实施方式
实施例1
叶酸靶向的铜卟啉脂质体纳米颗粒(FA-CuPP)的制备：
①称取铜卟啉5mg溶解在1mL分析纯的甲醇中，得到浓度为5mg/ml的铜卟啉甲醇溶液；②称取大豆卵磷脂20mg于5mL分析纯的氯仿中溶解；③称取PEG化的叶酸脂质体(DSPE-PEG-folate)2mg于5mL的分析纯的氯仿中溶解；③将铜卟啉的甲醇溶液以及叶酸脂质体溶液加入到大豆卵磷脂溶液中；④旋转蒸发除去有机溶剂，得均匀脂质膜，真空干燥24h，除去残存溶剂；⑤加入10mL的超纯水，在超声清洗波中超声水化10分钟，得脂质体悬液；⑥使用超声破碎仪进行间歇式超声破碎10分钟；即得铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒(FA-CuPP)，用0.22μm超滤膜过滤后避光保存，用于后续表征。
实施例2、
叶酸靶向的脂质体负载铜卟啉纳米颗粒(FA-CuPP)的制备：称取铜卟啉1mg溶解在500μL分析纯的甲醇中；②称取大豆卵磷脂10mg和PEG化的叶酸脂质体(DSPE-PEG-folate)1mg溶于1mL的分析纯的氯仿中溶解；③将上述溶液混合后，利用旋转蒸发除去有机溶剂，得均匀脂质膜，真空干燥24h，以除去残留有机溶剂；④加入5mL的超纯水，在超声清洗波中超声水化5分钟，得纳米颗粒悬液；⑤使用超声破碎仪进行间歇式超声5分钟；得到的FA-CuPP纳米颗粒溶液，用0.22μm的过滤膜过滤后避光备用。
试验表明大豆卵磷脂与PEG化的叶酸脂质体单独配制或一起配制对叶酸靶向的铜卟啉脂质体纳米颗粒(FA-CuPP)结果无影响。
对比例1
非叶酸靶向的铜卟啉-脂质体纳米颗粒(L-CuPP)的制备：①称取铜卟啉1mg溶解在500μL分析纯的甲醇中，得到浓度为2mg/ml的铜卟啉甲醇溶液；②称取大豆卵磷脂20mg于分析纯的氯仿中溶解；③将铜卟啉的甲醇溶液加入到大豆卵磷脂的氯仿溶液中；④旋转蒸发除去有机溶剂，得均匀脂质膜，真空干燥24h后除去残存溶剂；⑤加入5mL的超纯水，在超声清洗波中超声水化5分钟，得脂质体悬液；⑥使用超声破碎仪进行间歇式超声破碎5分钟；即得铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒(L-CuPP)，用0.22μm超滤膜过滤后避光保存。
实施例1制备的叶酸靶向的铜卟啉脂质体纳米颗粒(FA-CuPP)的表征取制备好的纳米颗粒水溶液进行稀释后，取10μL滴到300目的碳膜铜网上，室温晾干后，用透射电镜观察纳米颗粒的形貌和大小。结果如图2，在研究方案的用量比范围内得到的纳米颗粒大小均匀，形貌为球形结构，约60nm。对合成的FA-CuPP纳米颗粒通过动态光散射(DLS)分析，粒径分布结果与电镜相似(图3)。
实施例3铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒作为声敏剂的应用。
(1)铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒在肿瘤中的靶向性检测：37℃条件下，将1×105个/孔的4T1肿瘤细胞接种在6孔板中，孵育过夜后，分别更换含有FA-CuPP(实施例1制备的FA-CuPP)和L-CuPP(对比例1制备的L-CuPP)的纳米颗粒的培养基(CuPP的浓度为10μg/mL)，孵育3小时后，用磷酸缓冲液洗三遍后，收集细胞，通过流式细胞仪检测吞噬差异。由图4可知：叶酸修饰的铜卟啉脂质体纳米颗粒在肿瘤中的摄取量要明显强于非叶酸修饰的铜卟啉脂质体纳米颗粒，说明FA-CuPP具有很好的肿瘤靶向性。
(2)FA-CuPP在超声波激发下的单线态氧产生的检测：将2mL(50μg/mL)的实施例1制备的FA-CuPP纳米颗粒水溶液中加入20μL的SOSG溶液(一种单线态氧探针)，超声激发1-5分钟(1.0MHz,2.0W·cm-2)，通过多功能酶标仪检测溶液在428nm处的荧光强度，进而确定产生单线态氧的量与超声激发时间之间的关系。实验证明，随着光照时间的增长，428nm处的荧光值随光照时间的增加而增加，说明产生的自由基随光照时间而增多。
(3)FA-CuPP纳米颗粒在超声激发下对肿瘤细胞的杀伤功能检测：37℃条件下，5×103个/孔4T1细胞于96孔板中孵育过夜，对贴壁细胞用PBS缓冲液清洗三次，换上含有不同浓度的FA-CuPP纳米颗粒缓冲液，继续孵育一段时间后，更换新的培养基，超声波超声处理细胞后，继续孵育24小时。用PBS清洗细胞两次，加入含有CCK-8的培养基，继续孵育1小时后，检测细胞存活率。通过检测细胞存活率检测杀伤效果；或用钙黄绿素和伊红通过细胞染色检测活死细胞数判断杀伤效果。
如图6结果显示，纳米颗粒组处理的细胞在超声激发后，细胞的存活率被明显抑制，表现了良好的声动力抗肿瘤的效果。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本专利申请权利要求的保护范围之中。

Claims (9)

1.铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)分别准备铜卟啉溶液、大豆卵磷脂溶液和PEG化的叶酸脂质体溶液，或分别准备铜卟啉溶液以及大豆卵磷脂和PEG化的叶酸脂质体的混合溶液；
(2)将铜卟啉溶液、大豆卵磷脂溶液和PEG化的叶酸脂质体溶液混合；
(3)旋转蒸发除去有机溶剂，得均匀脂质膜，烘干；
(4)加入超纯水，超声，得脂质体悬液；
(5)用超声破碎仪进行间歇式超声破碎，即得铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒FA-CuPP。
2.根据权利要求1所述的铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，铜卟啉溶液：将铜卟啉溶解在0.1-1mL的甲醇中，得到浓度为1-10mg/mL的铜卟啉溶液。
3.根据权利要求1所述的铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，大豆卵磷脂溶液：称取大豆卵磷脂10-20mg在氯仿中溶解，氯仿的体积为1-5mL。
4.根据权利要求1所述的铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，PEG化的叶酸脂质体溶液：称取PEG化的叶酸脂质体DSPE-PEG-folate 1-2mg在氯仿中溶解；氯仿的体积为1-5mL。
5.根据权利要求1所述的铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，常温旋转蒸发除去有机溶剂，得均匀脂质膜，真空干燥24h，除去残存溶剂。
6.根据权利要求1所述的铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，在超声清洗波中超声水化的时间为2-15分钟，加入超纯水的体积为2-10mL。
7.根据权利要求1所述的铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，间歇式超声破碎的时间为5-10min，使用0.22μm的超滤膜过滤后避光保存备用。
8.根据权利要求1所述的铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)分别准备铜卟啉溶液、大豆卵磷脂溶液和PEG化的叶酸脂质体溶液；将铜卟啉溶解在0.1-1mL的甲醇中，得到浓度为1-10mg/mL的铜卟啉溶液；称取大豆卵磷脂10-20mg在氯仿中溶解，氯仿的体积为1-5mL；称取PEG化的叶酸脂质体DSPE-PEG-folate 1-2mg在氯仿中溶解，氯仿的体积为1-5mL；
(2)将铜卟啉溶液、大豆卵磷脂溶液和PEG化的叶酸脂质体溶液混合；
(3)旋转蒸发除去有机溶剂，得均匀脂质膜，真空干燥24h，除去残存溶剂；
(4)加入2-10mL的超纯水，在超声清洗波中超声水化2-15分钟，得脂质体悬液；
(5)使用超声破碎仪进行间歇式超声破碎5-10分钟；即得铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒FA-CuPP，超滤膜过滤后避光保存备用。
9.铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒作为声敏剂的应用，其特征在于，权利要求1-8任一所述的铜卟啉-叶酸脂质体纳米颗粒，在声动力治疗肿瘤过程中作为声敏剂使用。
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