CN102462691A - 一种治疗肿瘤的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物，特别涉及用于治疗肿瘤的药物组合物，同时涉及该组合物的制备方法。该组合物由替尼泊苷、二甲基乙酰胺、表面活性剂、中链甘油酯和潜溶剂组成。本发明大幅度降低了替尼泊苷制剂中聚氧乙烯蓖麻油和二甲基乙酰胺的用量，解决了替尼泊苷注射液存在的主要问题。
Description
发明领域
本发明涉及一种药物组合物，特别涉及用于治疗肿瘤的药物组合物，同时涉及该组合物的制备方法。
背景技术
肿瘤是当今世界上三大致命性的非传染性重大疾病之一，近年来开发新的治疗药物越来越困难，如何改进现有药物的治疗效果，降低现有药物的毒副作用，成为了当前药学工作者的迫切任务。
鬼臼毒素(Teniposide，4-O-去甲基-1-O(4.6-0.2-噻吩甲叉-β-D-吡喃葡萄糖甙)表鬼臼毒，简称VM-26)是从鬼臼属植物提取的一种具有抗肿瘤作用的组分的半合成衍生物，是一种细胞周期特异性的抗癌药，作用机制为使细胞停滞于S晚期或G2早期。临床上主要用于恶性淋巴瘤、霍奇金氏病、急性淋巴细胞性白血病、胶质母细胞瘤、空管膜瘤、星形细胞瘤、膀胱癌、神经母细胞瘤和儿童的其他实体瘤。也用于治疗小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌等。
替尼泊苷是一种半合成的鬼臼脂毒，其分子量为656.65，极不易溶于水、生理盐水和其他生理溶液。临床上常用的剂型为注射液，临床上使用的注射剂属于非水溶液系统，处方组成为每5ml含替尼泊苷50mg、二甲基乙酰胺300mg、苯甲醇150mg、Cremophor EL2.5g、乙醇2.1ml。静脉给药时，一般先用生理盐水或葡萄糖水稀释。因替尼泊苷几乎不溶于水，现有制剂虽然用了大量聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)增溶，临床稀释后输注过程中也经常出现析晶现象，引起静脉炎等，加重了用药危险性，降低了患者顺应性。此外，大剂量使用Cremophor EL可能导致体内组胺释放，从而引起严重过敏反应，出现如休克、紫癫等不良反应，严重制约了其药效的发挥。
为使替尼泊苷更好的发挥疗效，降低制剂毒副作用，改善替尼泊苷溶解度，提高替尼泊苷稳定性，无疑将促进替尼泊苷在临床中的应用。已有较多药学工作者进行了这方面的尝试。现有技术中采用植物油如大豆油等长链油相进行乳化剂制备，降低了聚氧乙烯蓖麻油的用量，但由于长链脂肪酸乳化困难，此种方法需要外界做功，增加了制备的复杂性，同时乳剂的稳定性难以保证；也有采用吐温代替聚氧乙烯蓖麻油以避免其引起的过敏反应，然而众所周知，吐温并不是比聚氧乙烯蓖麻油更好的注射用辅料，事实上，吐温80和聚氧乙烯蓖麻油在安全性上各有缺点。如吐温80具有溶血作用、过敏反应、损伤DNA复制模板、促进致癌物质吸收等，其明显的溶血性也是不得不考虑的问题。将替尼泊苷制备成磷脂复合物后再制备脂质体的方法提高了替尼泊苷的溶解度和制剂的稳定性，此种方法确实避免了吐温、聚氧乙烯蓖麻油等辅料的过敏问题，但磷脂的溶血性也需加以考虑，同时该制备方法较为复杂，且脂质体的工业化难度极大。通过制备替尼泊苷固体脂质纳米粒提高其溶解度和稳定性，是比较好的方法，不过制备方法较为复杂，不利于工业化。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种新的治疗肿瘤的药物组合物；本发明的另一个目的在于公开制备一种该药物组合物的方法。
本发明药物组合物的原料组成为：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3-6重量份
表面活性剂25-50重量份 中链甘油酯2-16重量份
潜溶剂2-40重量份
用乙醇调节组合物体积，使药物组合物浓度为5-25mg/ml，pH调节剂使药物组合物pH值在5-9。
本发明药物组合物的原料药组成及配比关系优选为：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂30重量份 中链甘油酯2-16重量份
潜溶剂2-40重量份；
本发明药物组合物的原料药组成及配比关系优选为：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂30重量份 中链甘油酯8重量份
潜溶剂3重量份；
本发明药物组合物的原料药组成及配比关系还可以优选为：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂30重量份 中链甘油酯12重量份
潜溶剂8重量份；
本发明药物组合物的原料药组成及配比关系还可以优选为：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂30重量份 中链甘油酯5重量份
潜溶剂3重量份；
本发明药物组合物的原料药组成及配比关系还可以优选为：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂30重量份 中链甘油酯10重量份
潜溶剂5重量份
本发明药物组合物的原料药组成及配比关系还可以优选为：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂30重量份 中链甘油酯16重量份
潜溶剂12重量份；
本发明药物组合物的原料药组成及配比关系还可以优选为：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂30重量份 中链甘油酯10重量份
潜溶剂10重量份；
本发明药物组合物的原料药组成及配比关系还可以优选为：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂25重量份 中链甘油酯10重量份
潜溶剂10重量份；
本发明上述的原料药组成优选为用乙醇调节组合物体积，使药物组合物浓度为10-20mg/ml，药物组合物浓度也可以为10mg/ml，pH调节剂使药物组合物pH值在5-7。
其中，中链甘油酯是脂肪酸碳链长度在C8-C14范围的脂肪酸酯，包括辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯，癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛酸癸酸甘油单酯、辛酸癸酸甘油二酯和辛酸癸酸甘油三酯的一种或几种。表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油及其纯化级、聚氧乙烯氢化蓖麻油及其纯化级和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种或几种，注射剂型中表面活性剂优选为
和或聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL-35及其纯化级。口服剂型中表面活性剂优选为
或Cremophor RH40或Cremophor RH40纯化级。潜溶剂为聚乙二醇、丙二醇、甘油和乙二醇单乙基醚的一种或几种，聚乙二醇的平均分子量为200-800，优选分子量为200、300、400。pH调节剂是指枸橼酸、马来酸、酒石酸和富马酸中的一种或几种，优选马来酸。
按药剂学方法，可以将上述本发明药物组合物按常规方法制备成多种临床药物剂型，包括液体胶囊剂、软胶囊剂、口服液体制剂、注射剂当中的一种。
本发明药物还可加入常规的药物赋形剂，如矫味剂、着色剂、止疼剂等。
本发明制成注射剂的制备方法为：将替尼泊苷溶于二甲基乙酰胺，一次性加入中链脂肪酸甘油酯、表面活性剂、潜溶剂，搅拌混匀，加入pH调节剂调节pH至5-7，按常规方法制成。
本发明不仅大幅度降低了表面活性剂的用量，也大幅度降低了原处方中的二甲基乙酰胺的用量，没有引进其它易产生不良反应的辅料或增加工艺难度的制备方法。中链甘油酯能够比长链酯更快地从血中消除和更快的氧化供能，能够避免长链脂肪酸酯易引起使用病人血脂异常的问题。获得的组合物制备简单、易于工业化，稳定性好。该组合物乳化后粒径小)，乳液澄清透明，稳定性好，不分层、不漂油，不析晶。
本发明大幅度降低了替尼泊苷制剂中聚氧乙烯蓖麻油和二甲基乙酰胺的用量，通过与中链油相合用，组成了比较稳定的微乳，在保证药效的同时，消除了聚氧乙烯蓖麻油的过敏反应和二甲基乙酰胺的毒性，避免了输注过程的析晶及由此引起的静脉炎等副反应，解决了替尼泊苷注射液存在的主要问题。
以下实验例进一步说明本发明。
实验例1替尼泊苷在各辅料中的溶解性考察
按中国药典2010版凡例试验法进行操作。称取研成细粉的替尼泊苷，置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，无目视可见的溶质颗粒时，视为完全溶解。结果替尼泊苷除了在二甲基乙酰胺中易溶外，在其它辅料中均微溶或极微溶解。因此，选定二甲基乙酰胺作为溶剂。
表1替尼泊苷在各辅料中的溶解性
实验例2替尼泊苷与二甲基乙酰胺比例筛选
按中国药典2010版凡例试验法，将替尼泊苷与二甲基乙酰胺按重量比为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6比例配制，考察溶解情况，结果替尼泊苷与二甲基乙酰胺比例为1∶3、1∶4、1∶5、1∶6时，替尼泊苷可以完全溶解。将上述药物可以完全溶解而形成的替尼泊苷二甲基乙酰胺溶液，按市售品使用方法进行稀释，即用5％葡萄糖或生理盐水稀释成0.5～1.0mg/ml药物浓度的溶液，结果全部大量析晶。
表2替尼泊苷与二甲基乙酰胺比例筛选结果
实验例3考察表面活性剂在防止稀释析晶中的作用
参照市售处方所用辅料(每ml含替尼泊苷10mg、二甲基乙酰胺60mg、苯甲醇30mg、Cremophor EL 0.5g、42.7％(V/V)乙醇)，考察表面活性剂在防止稀释析晶中的作用。替尼泊苷与二甲基乙酰胺1∶3比例配制组成溶液，加入Cremophor EL，其与替尼泊苷按重量比例分别为50∶1、45∶1、40∶1依次递减至20∶1，另加入一定量乙醇调节黏度。所得各组合物均无药物析出。将上述组合物用5％葡萄糖或生理盐水稀释成0.5～1.0mg/ml药物浓度的溶液，除50∶1(Cremophor EL：替尼泊苷)组外，其余均有析晶。
表3表面活性剂用量对稀释析晶的影响
实验例4处方筛选
将替尼泊苷、二甲基乙酰胺、Cremophor EL按重量比为1∶3∶50、1∶3∶45、1∶3∶40、1∶3∶35、1∶3∶30、1∶3∶25、1∶3∶20比例配制后，分别按比例梯度加入中链甘油三酯和PEG400组成组合物，将上述组合物用5％葡萄糖或生理盐水稀释成0.5～1.0mg/ml药物浓度的溶液。结果可得到自身稳定性和稀释稳定性良好的组合物。
表4处方筛选
实验例5辅料种类筛选
以其它油相、潜溶剂、乳化剂按实验例4中比例制备组合物，并稀释考察。结果发现用其它中链油相组成的组合物效果均良好，而长链油相组成的组合物乳化效果很差，稀释易析晶。各种潜溶剂效果均良好。乳化剂Cremophor EL及纯化级、RH40及纯化级和HS-15，单独或混合使用，效果良好；吐温80、LABRASOL，效果较差。
实验例6pH筛选
按上述处方制备的组合物pH约为9，灭菌后组合物颜色发生改变，因此有必要对pH进行筛选。组合物中加入各种pH调节剂调节组合物pH为3-9，检测发现组合物pH在5-9时药物稳定，组合物pH在3-7时灭菌后颜色基本不发生改变。因此优选pH范围5-7，药物稳定且制剂颜色不变；各种pH调节剂中以马来酸最易溶，故优选。
表5pH筛选
实验例7溶解顺序考察
将各辅料按处方配制，然后加入替尼泊甘，替尼泊甘无法溶解。将二甲基乙酰胺分别与各辅料混合，然后再加入替尼泊甘，替尼泊甘亦不溶。将替尼泊甘与二甲基乙酰胺混合溶解后，再加入其它辅料，得到澄清溶液状组合物，说明制备本组合物的关键在于先将替尼泊甘与二甲基乙酰胺混合溶解。
实验例8组合物稳定性考察
由于替尼泊苷溶解度极低，为考察放置、运输、使用过程中组合物的稳定性，将实施例1-6中制备的组合物进行了热循环冻融试验和加速稳定性试验。结果表明组合物稳定性良好(见表6和表7)。
表6组合物热循环冻融试验结果
表7组合物稳定性加速试验6月考察结果
实验例9筛选得到最优处方组成为：替尼泊苷1重量份，二甲基乙酰胺3重量份，表面活性剂30重量份，中链甘油三酯MCT 8重量份，PEG400 3重量份。维持处方前3项比例不变，油相在2-16重量份之间变动、潜溶剂在2重量份-40重量份之间变动而对结果无影响。
表8优化的处方组成
良好是指：组合物稳定不析晶，稀释后的乳液澄清透明，稳定性好，不分层、不漂油，不析晶。
实验例10安全性试验
将实施例1-5中制备的组合物按《药品注册管理办法》进行了小鼠过敏性、溶血性、血管刺激性试验。结果如下：
给药期间及末次用药24小时后，肉眼观察各组动物耳缘静脉及周围组织无红肿现象，组织切片检查可见兔耳血管完整，未见内皮损伤，周围组织无水肿及炎性细胞浸润，与对照组比较无明显差异。结果表明，组合物对家兔血管无明显刺激作用，亦未引起血管周围组织明显病变。
给药组及阴性对照组动物经两次攻击后，未见明显异常症状，试验结果均为阴性。而阳性对照组可见动物出现呼吸困难、痉挛、大小便失禁、休克死亡等。结果表明组合物对豚鼠无致敏作用。
阳性对照管加入蒸馏水后即刻出现溶血现象。阴性对照管及各试验管连续观察4小时，上清液无色透明，无溶血现象，经振荡摇匀后红细胞均匀散开，也无红细胞凝聚现象。结果表明，组合物对家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用(见表9)。
表9组合物溶血试验结果
-无溶血，+全溶血，阴性对照为生理盐水，阳性对照为蒸馏水
由于替尼泊苷溶解度极低，采用二甲基乙酰胺溶解后，直接稀释容易析出。采用表面活性剂进行增溶，一定程度上有利于避免药物析晶，但使用量大。本实验结果表明体系中加入少量中链甘油酯，可极大的降低表面活性剂的用量、增加安全性，由此构成的组合物体系，药物的稀释稳定性得到极大提高，稀释后24小时内不析出。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1：注射剂
替尼泊苷50g 二甲基乙酰胺150g1500g
辛酸癸酸甘油三酯400g PEG400 150g
将药物溶于二甲基乙酰胺后，加入处方量的其余各成分，混匀。添加马来酸调节药物组合物的pH至5.3，即得组合物。向组合物中加入适量乙醇，调节黏度和体积，使组合物中药物浓度为10mg/ml。进一步按常规方法制成注射剂。
实施例2：口服溶液剂
替尼泊苷50g 二甲基乙酰胺150g
聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL-35 1500g
辛酸甘油单酯600g PEG400 400g
将药物溶于二甲基乙酰胺后，加入处方量的其余各成分，混匀。添加适量马来酸调节药物组合物的pH为7，即得组合物。向组合物中加入适量乙醇，使组合物的药物浓度为5mg/ml。可进一步按常规方法制成口服溶液剂。
实施例3：口服溶液剂
替尼泊苷50g 二甲基乙酰胺300g
聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL-35 1250g
辛酸甘油单酯150g PEG400 1200g
将药物溶于二甲基乙酰胺后，加入处方量的其余各成分，混匀。添加适量马来酸调节药物组合物的pH为7，即得组合物。向组合物中加入适量乙醇，使组合物的药物浓度为5mg/ml。可进一步按常规方法制成口服溶液剂。
实施例4：软胶囊剂
替尼泊苷50g 二甲基乙酰胺150g
聚氧乙烯蓖麻油Cremophor RH40 1500g
辛酸癸酸甘油三酯500g PEG400 250g
将药物溶于二甲基乙酰胺后，加入处方量的其余各成分，混匀。添加适量马来酸调节药物组合物pH为5.5，即得组合物。向组合物中加入适量乙醇，使组合物的药物浓度为25mg/ml。进一步按常规方法制成液体胶囊剂。
实施例5：软胶囊剂
替尼泊苷50g 二甲基乙酰胺150g
聚氧乙烯蓖麻油Cremophor RH40 1250g
辛酸癸酸甘油三酯150g PEG400 200g
将药物溶于二甲基乙酰胺后，加入处方量的其余各成分，混匀。添加适量马来酸调节药物组合物pH为5.5，即得组合物。向组合物中加入适量乙醇，使组合物的药物浓度为25mg/ml。进一步按常规方法制成液体胶囊剂。
实施例6：液体胶囊剂
替尼泊苷50g 二甲基乙酰胺150g
纯化级聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor EL-35 1500g
辛酸癸酸甘油三酯800g PEG400 600g
将药物溶于二甲基乙酰胺后，加入处方量的其余各成分，混匀。添加适量马来酸调节药物组合物pH为5.5，即得组合物。向组合物中加入适量乙醇，使组合物的药物浓度为20mg/ml。进一步按常规方法制成液体胶囊剂。
实施例7：液体胶囊剂
替尼泊苷50g 二甲基乙酰胺160g
纯化级聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor EL-35 2500g
辛酸癸酸甘油三酯750g PEG400 850g
将药物溶于二甲基乙酰胺后，加入处方量的其余各成分，混匀。添加适量马来酸调节药物组合物pH为5.5，即得组合物。向组合物中加入适量乙醇，使组合物的药物浓度为20mg/ml。进一步按常规方法制成液体胶囊剂。
实施例8：口服溶液剂
替尼泊苷50g 二甲基乙酰胺150g
纯化级聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40 2000g
癸酸甘油三酯500g PEG300 500g
将药物溶于二甲基乙酰胺后，加入处方量的其余各成分，混匀。加入适量马来酸调节pH至6.5，即得组合物。向组合物中加入适量乙醇，使组合物的药物浓度为15mg/ml。可进一步按常规方法制成口服溶液剂。
实施例9：口服溶液剂
替尼泊苷50g 二甲基乙酰胺300g
纯化级聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40 1250g
癸酸甘油三酯150g PEG300 1000g
将药物溶于二甲基乙酰胺后，加入处方量的其余各成分，混匀。加入适量马来酸调节pH至6.5，即得组合物。向组合物中加入适量乙醇，使组合物的药物浓度为15mg/ml。可进一步按常规方法制成口服溶液剂。
实施例10：软胶囊
替尼泊苷50g 二甲基乙酰胺150g
纯化级聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40 1500g
癸酸甘油三酯250g PEG300 150g
将药物溶于二甲基乙酰胺后，加入处方量的其余各成分，混匀。加入适量马来酸调节pH至6.0，即得组合物。向组合物中加入适量乙醇，使组合物的药物浓度为10mg/ml。可进一步按常规方法制成软胶囊。
实施例11：软胶囊
替尼泊苷50g 二甲基乙酰胺150g
纯化级聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40 1500g
癸酸甘油三酯500g PEG300 500g
将药物溶于二甲基乙酰胺后，加入处方量的其余各成分，混匀。加入适量马来酸调节pH至6.0，即得组合物。向组合物中加入适量乙醇，使组合物的药物浓度为25mg/ml。可进一步按常规方法制成软胶囊。
实施例12：软胶囊
替尼泊苷50g 二甲基乙酰胺150g
纯化级聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40 2000g
癸酸甘油三酯800g PEG300 600g
将药物溶于二甲基乙酰胺后，加入处方量的其余各成分，混匀。加入适量马来酸调节pH至6.0，即得组合物。向组合物中加入适量乙醇，使组合物的药物浓度为25mg/ml。可进一步按常规方法制成软胶囊。
实施例13：口服溶液剂
替尼泊苷50g 二甲基乙酰胺150g
纯化级聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40 2000g
癸酸甘油三酯800g PEG300 2000g
将药物溶于二甲基乙酰胺后，加入处方量的其余各成分，混匀。加入适量马来酸调节pH至6.5，即得组合物。向组合物中加入适量乙醇，使组合物的药物浓度为15mg/ml。可进一步按常规方法制成口服溶液剂。
Claims (20)
1.一种治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料制成的：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3-6重量份
表面活性剂25-50重量份 中链甘油酯2-16重量份
潜溶剂2-40重量份
用乙醇调节组合物体积，使药物组合物浓度为5-25mg/ml，pH调节剂使药物组合物pH值在5-9。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料制成的：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂30重量份 中链甘油酯2-16重量份
潜溶剂2-40重量份；
用乙醇调节组合物体积，使药物组合物浓度为10-20mg/ml，pH调节剂使药物组合物pH值在5-7。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料制成的：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂30重量份 中链甘油酯8重量份
潜溶剂3重量份；
用乙醇调节组合物体积，使药物组合物浓度为10-20mg/ml，pH调节剂使药物组合物pH值在5-7。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料制成的：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂30重量份 中链甘油酯12重量份
潜溶剂8重量份；
用乙醇调节组合物体积，使药物组合物浓度为10mg/ml，pH调节剂使药物组合物pH值在5-7。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料制成的：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂30重量份 中链甘油酯5重量份
潜溶剂3重量份；
用乙醇调节组合物体积，使药物组合物浓度为10mg/ml，pH调节剂使药物组合物pH值在5-7。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料制成的：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂30重量份 中链甘油酯10重量份
潜溶剂5重量份
用乙醇调节组合物体积，使药物组合物浓度为10mg/ml，pH调节剂使药物组合物pH值在5-7。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料制成的：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂30重量份 中链甘油酯16重量份
潜溶剂12重量份；
用乙醇调节组合物体积，使药物组合物浓度为10mg/ml，pH调节剂使药物组合物pH值在5-7。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料制成的：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂30重量份 中链甘油酯10重量份
潜溶剂10重量份；
用乙醇调节组合物体积，使药物组合物浓度为10mg/ml，pH调节剂使药物组合物pH值在5-7。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料制成的：
替尼泊苷1重量份 二甲基乙酰胺3重量份
表面活性剂25重量份 中链甘油酯10重量份
潜溶剂10重量份；
用乙醇调节组合物体积，使药物组合物浓度为10mg/ml，pH调节剂使药物组合物pH值在5-7。
10.如权利要求1-9任一所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中中链甘油酯是脂肪酸碳链长度在C8-C14范围的脂肪酸酯，包括辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯，癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛酸癸酸甘油单酯、辛酸癸酸甘油二酯和辛酸癸酸甘油三酯的一种或几种。
11.如权利要求1-9任一所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油及其纯化级、聚氧乙烯氢化蓖麻油及其纯化级和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种或几种。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中在注射剂型中表面活性剂为和或聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL-35及其纯化级。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中在口服剂型中表面活性剂优选为
或Cremophor RH40或Cremophor RH40纯化级。
14.如权利要求1-9任一所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中潜溶剂为聚乙二醇、丙二醇、甘油和乙二醇单乙基醚的一种或几种。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中聚乙二醇的平均分子量为200-800。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中聚乙二醇的平均分子量为200或300或400。
17.如权利要求1-9任一中的pH调节剂是指枸橼酸、马来酸、酒石酸和富马酸的一种或几种。
18.如权利要求1-9任一所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还可加入常规的药物赋形剂。
19.如权利要求1-9任一所述的药物组合物的注射剂的制备方法为：将替尼泊苷溶于二甲基乙酰胺，一次性加入中链甘油酯、表面活性剂、潜溶剂，搅拌混匀，加入pH调节剂调节pH至5-7，加入乙醇调节药物浓度至5-25mg/ml，按常规方法制成。
20.如权利要求1-9任一所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物按常规方法制备成软胶囊剂、口服液体制剂、注射剂当中的一种。
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