CN101439043A - 一种替尼泊苷注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，是替尼泊苷静脉注射用的一种新的注射剂及其制备方法。本发明注射剂组分为替尼泊苷、吐温80、磷脂、稳定剂和注射用溶剂。由于不含Cremophor EL，因此与目前临床用制剂相比，本发明替尼泊苷注射剂不仅副作用小、稳定性好，提高了病人用药的顺应性，而且制备方法简单易行，适合大量制备和工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种静脉注射用替尼泊苷注射剂及其制备方法。
背景技术
替尼泊苷(Teniposide，Vumon，VM-26)别名：替尼泊甙，威猛，维埃坶26，足叶毒硫花亚甲基葡萄糖苷，邦莱，鬼臼噻吩甙，鬼臼噻吩苷，鬼臼甲叉苷。替尼泊苷，是从三尖杉属植物提出有抗癌作用的生物酯碱，能抑制真核细胞蛋白质的合成，使多聚核糖体解聚，干扰蛋白核体糖功能。替尼泊苷属于周期特异性细胞毒药物，作用于细胞周期S2后期和G2期，通过阻止细胞的有丝分裂而起作用。它也可引起DNA键的单股性和双股性断裂，其作用机理可能是抑制II型拓扑异构酶所致。由于替尼泊苷具有较广谱的抗肿瘤活性，临床上主要用于治疗恶性淋巴瘤、霍奇金氏病、急性淋巴细胞性白血病、胶质母细胞瘤、空管膜瘤、星形细胞瘤、膀胱癌、神经母细胞瘤和儿童的其他实体瘤。更因其中性亲脂特性，能通过血脑屏障，目前已成为临床治疗脑瘤的首选化疗药物之一。
替尼泊苷几乎不溶于水，必须溶于有机溶剂使用。目前临床使用替尼泊苷注射剂组成为：每支安瓿(5ml)含替尼泊苷50mg，苯甲醇150mg，N，N-二甲基乙酰胺300mg，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)2.5g，乙醇2.1ml。临床单独使用时剂量按体表面积50-100mg/m2给药，用5％葡萄糖或生理盐水稀释后静脉滴注。
上述制剂存在的主要问题是组分中含有大量的Cremophor EL而可能引起严重过敏反应，为此，医生必须了解病人的过敏史，在使用过程中，医护人员需密切观察病人的情况，必要时使用抗组胺药物以减轻Cremophor EL的过敏反应。
为了减少使用或取代Cremophor EL，国内外学者作了大量的研究，其中研究较多的是替尼泊苷的静脉注射乳剂(或浓缩乳)和脂质体制剂。但这两种制剂均为热力学不稳定体系，存在凝聚、分层、药物渗漏、粒径变大等问题，有些制剂中仍然含有Cremophor EL，且这两种制剂生产工艺复杂，载药量低。因此，目前还没有稳定、安全、用药顺应性强、生产工艺简单的新制剂能取代上述目前临床上使用的含有Cremophor EL的替尼泊苷注射剂。
发明内容
本发明提供一种安全性好，不含Cremophor EL且制备方法简单的替尼泊苷静脉注射剂。
本发明替尼泊苷注射剂的组分和配比如下：
其中，磷脂选自注射用大豆磷脂或蛋黄磷脂；稳定剂选自胆固醇、胆酸、胆酸钠、波洛沙姆188(F68)、甘油单油酸酯，可同时选用其中的一种或几种；pH调节剂选自富马酸、柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠，可同时选用其中的一种或几种；注射用溶剂选自无水乙醇、苯甲醇、N，N-二甲基乙酰胺、甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600，可同时选用其中的一种或几种。
本发明替尼泊苷注射剂组分的优选配比如下：
本发明替尼泊苷注射剂的制备方法如下：
按配比将药物用适量的注射用溶剂在室温或40—90℃搅拌或超声使溶解作为溶液1；另将吐温80、磷脂、稳定剂加入适量注射用溶剂中，在室温或40—90℃搅拌或超声使溶解作为溶液2；将溶液1与溶液2混合均匀，加注射用溶剂至全量后，调节pH至4.0—8.0，按常规用活性碳脱色及去热原，优选为用0.01％—5％(g/ml)的针用活性炭在25—80℃的加热温度下吸附15—120分钟，然后按常规过滤、分装、消毒、包装，即为本发明替尼泊苷注射剂。
制备方法中所说的过滤，其方法包括但不限于微孔滤膜、砂滤棒、垂熔漏斗、板框压滤器等过滤。
制备方法中所说的消毒，是指包括但不局限于流通蒸汽、高压蒸汽或过微孔滤膜等方法消毒，流通蒸汽和高压蒸汽灭菌温度100—121℃，时间20—60分钟。
本发明替尼泊苷注射剂为无色或类淡黄色透明液体，载药量为0.1-30mg/ml。使用时可直接溶于5％、10％葡萄糖或0.9％氯化钠溶液后静脉滴注。
由于本发明替尼泊苷注射剂不含Cremophor EL，动物实验表明无过敏性，因而安全性好，临床给药前可以无需脱敏与严格监护，提高病人用药的顺应性，同时可减轻医护人员的工作负担，且具有良好的稳定性和水溶性，可直接溶于5％、10％葡萄糖或0.9％氯化钠溶液成注射液后静脉滴注，使用方便。本发明提供的替尼泊苷注射剂及其制备方法，也同时克服了以往其他剂型如乳剂和脂质体在稳定性、包封率、载药量、工业化生产可行性等方面所存在的一系列问题。
具体实施方式
实施例1 制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷1克，加苯甲醇3毫升、N，N二甲基乙酰胺6毫升，60℃下搅拌溶解作为溶液1；取无水乙醇15毫升，加吐温-80 45克、注射用大豆磷脂15克、胆固醇1克，60℃下搅拌溶解作为溶液2；将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇至100毫升，用富马酸调节pH至5.0，然后加0.3克的针用活性炭，在30℃下吸附30分钟，用0.45μm的微孔滤膜过滤后再用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装即可。
实施例2 制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷0.1克，加苯甲醇1毫升、无水乙醇5毫升，40℃下搅拌溶解作为溶液1；取无水乙醇35毫升、甘油10毫升、聚乙二醇200 15毫升混合均匀，加吐温-80 3克、注射用大豆磷脂25克、甘油单油酸酯0.5克，40℃下搅拌溶解作为溶液2；将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇至100毫升，用醋酸调节pH至4.0，然后加0.05克的针用活性炭，在60℃下吸附100分钟，用砂滤棒过滤，分装，高压蒸汽105℃灭菌45分钟即可。
实施例3 制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷0.01克，加丙二醇5毫升，按常规超声溶解作为溶液1；取丙二醇70毫升、聚乙二醇300 10毫升混合均匀，加吐温-80 1克、注射用蛋黄磷脂0.1克、波洛沙姆188(F68)5克，按常规超声溶解作为溶液2；将溶液1与溶液2混合均匀，加丙二醇至100毫升，用柠檬酸与氢氧化钠调节pH至6.5，然后加入0.01克的针用活性炭，在80℃下吸附25分钟，用垂熔漏斗过滤，分装，高压蒸汽121℃灭菌20分钟即可。
实施例4 制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷3克，加N，N-二甲基乙酰胺5毫升、无水乙醇2毫升90℃下搅拌溶解作为溶液1；取聚乙二醇200 3毫升，加吐温-80 85克、注射用大豆磷脂2克，90℃下搅拌溶解作为溶液2；将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇至100毫升，用碳酸氢钠调节pH至8.0，然后加入5克的针用活性炭，在25℃下吸附120分钟，用板框压滤器过滤，分装，高压蒸汽121℃灭菌30分钟即可。
实施例5 制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷1.5克，加苯甲醇3毫升、无水乙醇3毫升，80℃下搅拌溶解作为溶液1；取无水乙醇3毫升、聚乙二醇400 3毫升混合均匀，加吐温-80 70克、注射用蛋黄磷脂15克，80℃下搅拌溶解作为溶液2；将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇至100毫升，用氢氧化钠调节pH至7.0，然后加入2克的针用活性炭，在60℃下吸附80分钟，用0.45μm的微孔滤膜过滤后再用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装即可。
实施例6 制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷0.5克，加无水乙醇15毫升、聚乙二醇600 5毫升，50℃下搅拌溶解作为溶液1；取无水乙醇40毫升，加吐温-80 20克、注射用蛋黄磷脂1克，50℃下搅拌溶解作为溶液2；将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇至100毫升，用苹果酸调节pH至5.0，然后加入0.8克的针用活性炭，在40℃的温度下吸附40分钟，用砂滤棒过滤，分装，流通蒸汽100℃灭菌60分钟即可。
实施例7 制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷1.2克，加N，N-二甲基乙酰胺8毫升，60℃下搅拌溶解作为溶液1；取无水乙醇5毫升、丙二醇5毫升混合均匀，加吐温-80 60克、注射用大豆磷脂15克、波洛沙姆188(F68)2克，60℃下搅拌溶解作为溶液2；将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇至100毫升，用盐酸调节pH至5.0，然后加入0.4克的针用活性炭，在40℃下吸附30分钟，用0.45μm的微孔滤膜过滤后再用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装即可。
实施例8 制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷0.8克，加无水乙醇20毫升，55℃下搅拌溶解作为溶液1；取无水乙醇20毫升，加吐温-80 45克、注射用大豆磷脂12克，55℃下搅拌溶解作为溶液2；将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇至100毫升，用氢氧化钠调节pH至8，然后加入0.2克的针用活性炭，在50℃下吸附25分钟，用0.45μm的微孔滤膜过滤后再用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装即可。
实施例9 制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷1克，加苯甲醇3毫升、N，N-二甲基乙酰胺6毫升，70℃下搅拌溶解作为溶液1；取无水乙醇10毫升，加吐温-80 50克、注射用大豆磷脂25克，70℃下搅拌溶解作为溶液2；将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇至100毫升，用碳酸氢钠调节pH至7.2，然后加入0.3克的针用活性炭，在30℃下吸附40分钟，用0.45μm的微孔滤膜过滤后再用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装即可。
实施例10 制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷1克，加N，N-二甲基乙酰胺5毫升，70℃下搅拌溶解作为溶液1；取无水乙醇15毫升，加吐温-80 55克、注射用蛋黄磷脂15克、胆固醇0.5克，70℃下搅拌溶解作为溶液2；将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇至100毫升，用盐酸和氢氧化钠调节pH至7.0，然后加入0.3克的针用活性炭，在35℃下吸附30分钟，用0.45μm的微孔滤膜过滤后再用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装即可。
Claims (4)
1.一种替尼泊苷注射剂，其特征在于组分和配比如下：
组分 含量％(g/ml)
替尼泊苷 0.01—3
吐温80 1—85
磷脂 0.1—25
稳定剂 0—5
pH调节剂 调节pH至4.0～8.0
注射用溶剂 余量
其中，磷脂选自注射用大豆磷脂或蛋黄磷脂；稳定剂选自胆固醇、胆酸、胆酸钠、波洛沙姆188(F68)、甘油单油酸酯，可同时选用其中的一种或几种；pH调节剂选自富马酸、柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠，可同时选用其中的一种或几种；注射用溶剂选自无水乙醇、苯甲醇、N，N-二甲基乙酰胺、甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600，可同时选用其中的一种或几种。
2.按权利要求1所述的替尼泊苷注射剂，其特征在于组分的配比如下：
组分 含量％(g/ml)
替尼泊苷 0.5—1.5
吐温80 10—70
磷脂 1—15
稳定剂 0—5
pH调节剂 调节pH至4.0～8.0
注射用溶剂 余量。
3.权利要求1或2所述替尼泊苷注射剂的制备方法，其特征在于步骤如下：按配比将药物用适量的注射用溶剂在室温或40—90℃搅拌或超声使溶解作为溶液1；另取吐温80、磷脂、稳定剂加入适量注射用溶剂中，在室温或40—90℃搅拌或超声使溶解作为溶液2；将溶液1与溶液2混合均匀，加注射用溶剂至全量后，调节pH至4.0—8.0，活性碳脱色、去热原，最后按常规过滤、分装、消毒、包装即可。
4.按权利要求3所述的替尼泊苷注射剂的制备方法，其特征在于所说的活性碳脱色、去热原是指加入0.01％—5％(g/ml)的针用活性炭，在25—80℃下吸附15—120分钟。
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