CN102228427A

CN102228427A - 一种牡荆素葡萄糖苷注射液及其制备方法

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Publication number: CN102228427A
Application number: CN2011101670986A
Authority: CN
Inventors: 张纲; 姜海
Original assignee: HEBEI SHINEWAY PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HEBEI SHINEWAY PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-06-21
Filing date: 2011-06-21
Publication date: 2011-11-02

Abstract

本发明公开了一种牡荆素葡萄糖苷注射液及其制备方法，该注射液是以牡荆素葡萄糖苷为活性成分、注射用水为溶剂，其活性成分的有效量为每毫升注射液中含有牡荆素葡萄糖苷1～10毫克。制备方法是称取处方量的牡荆素葡萄糖苷和抗氧剂，加处方量80％的注射用水中使溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH至5.5～7.5，加0.1％的活性炭，搅拌均匀，脱碳过滤，滤液过0.22微米的滤膜，加注射用水至全量，灌封，100℃水浴灭菌30分钟。本发明解决了现有山楂叶制剂起效慢、生物利用度低、产品质量不易控制的问题，为临床提供一种新的用于治疗缺血性心脏病的药物。

Description

一种牡荆素葡萄糖苷注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药配制品及其制备方法，具体地说是一种用于治疗缺血性心脏病的药物制剂及其制备方法。

背景技术

心血管疾病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病而跃居世界第一，世界卫生组织2004年全球疾病负担报告指出，2004年全球有1700万人死于心血管疾病，到2030年之前，死亡人数预计超过2300万。近年来，随着我国人民生活水平的逐步提高，人口老龄化的加速，生活节奏加快，饮食习惯也向高热、高脂化发展，冠心病、高血压、高血酯、心力衰竭等心血管疾病已经成为威胁国人健康及生命的最严重的疾病之一，而且其发病率和死亡率也呈逐年上升的趋势，与肿瘤、脑血管疾病一起成为中国人口死亡的三大原因。鉴于此，心血管系统药物的开发备受重视。近年来，心血管病植物药研究取得了很多可喜的成果。继银杏叶之后，山楂叶制剂成为植物药研究领域的又一热点。目前上市的山楂叶制剂通常是以山楂叶提取的山楂叶总黄酮为原料药制备成各种口服制剂，如益心酮片、益心酮滴丸、益心酮分散片等。然而，山楂叶口服制剂不仅起效慢，且成分复杂、口服吸收的生物利用度低、质量可控性差。因此其临床应用范围受到局限。

发明内容

本发明的目的就要解决现有山楂叶制剂起效慢、生物利用度低、产品质量不易控制的问题，由此为临床提供一种牡荆素葡萄糖苷注射液，并同时提供一种该制剂的制备方法。

本发明目的是通过以下方式实现的：

本发明所提供的牡荆素葡萄糖苷注射液，是以牡荆素葡萄糖苷为活性成分、注射用水为溶剂，其活性成分的含量为每毫升注射液中含有牡荆素葡萄糖苷1～10毫克。

本发明中的牡荆素葡萄糖苷为淡黄色粒状晶体，易溶于水、甲醇和乙醇，不溶于氯仿，其分子式为C₂₇H₃₀O₁₅，分子量为594.5。其可从市场中购得。

本发明选择山楂叶内的单体牡荆素葡萄糖苷作为药物制剂的活性成分，加入注射用水制成注射液，其具有成分明确、质量稳定、起效迅速、生物利用度高、安全可靠等优点。

为了进一步提供本发明注射剂的质量稳定性，在注射液中可添加适量的抗氧剂，即注射液中含有重量体积比为0.01～0.1％的抗氧剂。

所述的抗氧剂可选择亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠中的一种，注射液的pH值为5.5～7.5。

本发明所提供的注射液可单独或联合其他药物用于缺血性心脏病的治疗，其起效快，疗效好，具有广阔的市场前景。

本发明所提供的牡荆素葡萄糖苷注射液的制备方法是称取处方量的牡荆素葡萄糖苷和抗氧剂，加处方量80％的注射用水使其溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH至5.5～7.5，加0.1％(按质量体积比计)的活性炭，搅拌均匀，脱碳过滤，滤液过0.22微米的滤膜，加注射用水至全量，灌封，100℃水浴灭菌30分钟，即得。

本发明所提供的方法工艺稳定、操作简单，易于工业生产应用。

具体实施方式

实施例1

取牡荆素葡萄糖苷10克，亚硫酸氢钠0.5克，加注射用水8升使溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH至6.5，加8克活性炭，搅拌均匀，脱碳过滤，滤液过0.22微米的滤膜，加注射用水至10升，灌封，100℃水浴灭菌30分钟，即得规格为10ml：10mg的牡荆素葡萄糖苷注射液1000支。

实施例2

取牡荆素葡萄糖苷50克，亚硫酸氢钠2.5克，加注射用水8升使溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH至6.5，加8克活性炭，搅拌均匀，脱碳过滤，滤液过0.22微米的滤膜，加注射用水至10升，灌封，100℃水浴灭菌30分钟，即得规格为10ml：50mg的牡荆素葡萄糖苷注射液1000支。

实施例3

取牡荆素葡萄糖苷50克，焦亚硫酸钠2.5克，加注射用水8升使溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH至6.5，加8克活性炭，搅拌均匀，脱碳过滤，滤液过0.22微米的滤膜，加注射用水至10升，灌封，100℃水浴灭菌30分钟，即得规格为10ml：50mg的牡荆素葡萄糖苷注射液1000支。

实施例4

取牡荆素葡萄糖苷100克，加注射用水8升使溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH至6.5，加1克活性炭，搅拌均匀，脱碳过滤，滤液过0.22微米的滤膜，加注射用水至10升，灌封，100℃水浴灭菌30分钟，即得规格为10ml：0.1g的牡荆素葡萄糖苷注射液1000支。

实施例5

有关本发明的质量稳定性、安全性试验：

一、稳定性试验

(1)6个月的加速试验(温度40℃，相对湿度75％的条件下放置)结果见表1。

表1加速试验结果

结果表明，本品在加速试验条件下放置6个月，产品质量稳定。

(2)12个月的长期试验(温度25℃，相对湿度60％的条件下放置)结果见表2。

表2长期试验结果

结果表明，本品在长期试验条件下放置12个月，产品质量稳定。

二、安全性试验

按照新药申报要求，注射剂需进行溶血性、血管刺激性和过敏性试验研究。

(1)溶血性试验

试验方法：取兔血，去纤维以生理盐水洗涤并制成2％的红细胞悬液。

受试品：实施例3所制备的样品，规格10ml：50mg，临用时用生理盐水配制成浓度为0.5mg/ml进行试验。

取洁净试管7支，其中5支为供试品管，剩余2支分别为阴性对照和阳性对照。各试管中一次加入2％红细胞悬液及各试剂和受试品，混匀后立即置于37℃±0.5℃的恒温箱进行温育，开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次，观察3小时。

试验结果：溶血性试验结果表明牡荆素葡萄糖苷注射液对红细胞生理状态没有影响，无溶血性。

(2)血管刺激性试验

试验动物：日本大耳白兔，体重2.0-3.0kg，12只，雌、雄各半，随机分成2组，每组6只，第一组为对照组，耳缘静脉注射生理盐水，第二组为试验药物组，耳缘静脉注射牡荆素葡萄糖苷注射液(0.5ml/kg)。

给药方式：连续给药3天，每天一次，末次注射后24小时，先肉眼观察注射部位的血管及周围组织有无充血、水肿、变性、硬结及坏死等的变化，然后每组取3只家兔，以注射部位靠近心端，剪下兔耳(含血管)1.5-3cm，用10％甲醛溶液固定，常规组织切片，进行病理组织学检查。观察注射部位兔耳缘静脉血管有无血管扩张充血，瘀血、血管壁弥散性炎症、血管壁炎症、坏死，血管壁内皮细胞松散、脱落、血管周围组织炎症细胞浸润等改变。另3只家兔于末次静脉注射给药后7天，同法肉眼观察注射部位的血管及周围组织的变化，并进行病理组织学检查。

试验结果：肉眼观察法和耳缘静脉血管病理组织学检查结果均表明牡荆素葡萄糖苷注射液对家兔耳缘静脉血管无刺激性。

(3)过敏性试验

受试品：实施例3制备的样品，规格10ml：50mg，临用时用生理盐水配制成浓度为0.5mg/ml进行试验。

受试动物：豚鼠，体重200g～250g，18只，雌雄兼用。

药物分组：随机分为3组，每组6只。(1)空白对照组(生理盐水)；(2)阳性对照组(0.5％鸡蛋清)；(3)试验药物组(牡荆素葡萄糖苷注射液0.5mg/ml)。

给药方法：各组分别隔日腹腔注射0.9％氯化钠注射液、0.5％卵白蛋白和试验药物0.5ml/只，共3次进行致敏。致敏后将每组动物分为2批，每批各3只，一批于首次致敏后第14天静脉注射对应药液1ml/只进行攻击；另一批于首次致敏后第21天同法攻击。分别于攻击给药后30分钟内观察动物有无咳嗽、抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克及死亡等情况。

试验结果：过敏试验结果表明，牡荆素葡萄糖苷注射液对豚鼠无过敏反应作用。

(4)急性毒性试验

受试品：实施例3制备的样品，规格10ml：50mg。

受试动物：昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重18～22g，随机分为6组，最大剂量设为210mg/kg，组间距1：0.85，其他5组剂量分别为178.5mg/kg、151.7mg/kg、132mg/kg、129mg/kg和109.6mg/kg，尾静脉注射给药，药后30分钟内，小鼠活动减少，趴伏、较为安静。死亡动物均在给药后0.5h内死亡，存活动物药后2h开始恢复，1天后基本如常，连续观察7天，记录动物死亡数，未死亡动物行为、活动、大小便、皮毛未见明显异常。对死亡动物肉眼尸解心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠等重要脏器未见充血、水肿、出血、渗出、溃疡、穿孔，胸腔、腹腔、心包腔无积液。死亡小鼠及实验结束后处死存活小鼠，肉眼尸解心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠等重要脏器未见出血、充血、水肿、渗出、溃疡、穿孔，胸腔、腹腔、心包腔无积液。

试验结果：牡荆素葡萄糖苷注射液对小鼠静脉注射的LD₅₀为134.6mg/kg，95％的可信限区间为149.0～121.7mg/kg，为临床日剂量(1mg/kg)的134.6倍。

实施例6药效学试验

受试品：实施例4制备的样品，规格10ml：0.1g。

受试动物：非纯种短毛豚鼠36只，体重250～350g，随机分为3组，分别注射乌拉坦溶液1g/kg，麻醉，剥离一侧颈静脉。插入连有慢速变速注射器的塑料管，以0.02ml/min的速度静脉注入生理盐水，在豚鼠四肢及V₃位置安插电极，标定电压为1mv＝1cm。记录V₃正常性心电图。用注射器向塑料管前段注入脑垂体后叶素0.5U/kg，立即调节慢速变速注射器速度为0.6ml/min，1min后改为原速度。注入脑垂体后叶素，立即开始记录V₃心电图。1min内每15s记录1次，1～15min内，每30s记录1次。以后每5～10min记录1次。心电图恢复正常后，实验组向塑料管前端按各剂量组药量(临用前稀释10倍)注入药量注入，调节慢速变速注射器，速度为0.6ml/min，之后改为原速度。给药5min后按上述方法用等剂量重复给予脑垂体后叶素，并按上述方法记录心电图。空白对照组注入等量的生理盐水，方法同实验组。剪下心电图，测量并比较给药前后各实验组间给药前后心电图ST段上移及T波升高的变化，并以药物对抗ST段和T波升高为指标，观察牡荆素葡萄糖苷注射液的抗心肌缺血作用。试验结果见表3。

表3对脑垂体后叶素引起的ST段上移及T波升高的影响(n＝12，x±s)

上述结果表明，牡荆素葡萄糖苷注射液能够对抗脑垂体后叶素引起的ST及T波的升高，提示具有抗心肌缺血作用。

Claims

1.一种牡荆素葡萄糖苷注射液，其特征在于它以牡荆素葡萄糖苷为活性成分、注射用水为溶剂，其活性成分的含量为每毫升注射液中含有牡荆素葡萄糖苷1～10毫克。

2.根据权利要求1所述的牡荆素葡萄糖苷注射液，其特征在于其含有重量体积比为0.01～0.1％的抗氧剂。

3.根据权利要求2所述的牡荆素葡萄糖苷注射液，其特征在于所述的抗氧剂为亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠中的至少一种，注射液的pH值为5.5～7.5。

4.一种牡荆素葡萄糖苷注射液的制备方法，其特征在于称取处方量的牡荆素葡萄糖苷和抗氧剂，加处方量80％的注射用水使其溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH至5.5～7.5，加0.1％的活性炭，搅拌均匀，脱碳过滤，滤液过0.22微米的滤膜，加注射用水至全量，灌封，100℃水浴灭菌30分钟，即得。