CN1686110A - 鬼臼毒素及其衍生物乳剂组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含鬼臼毒素及其衍生物的稳定的水包油乳剂的组合物，其特征在于该组合物含：鬼臼毒素及其衍生物、油性载体、水和表面活性剂；其中鬼臼毒素及其衍生物是通过溶解在鬼臼毒素及其衍生物共溶剂中而被掺入油中的；制成的乳剂是用表面活性剂将该溶液分散在水中，形成稳定的水包油体系，其中分散相的平均粒径≤1um。
Description
技术领域
本发明涉及一种含鬼臼毒素及其衍生物乳剂的组合物，其特征在于该组合物含：鬼臼毒素及其衍生物、油性载体、水和表面活性剂。包含纳米微乳剂型和亚纳米乳剂型，其中分散相的平均粒径≤1um。
背景技术
鬼臼毒素是曼德拉草提取物中的一种抗微管药物，表鬼臼毒(epipodophyllotoxin)是为了提高鬼臼毒素(podophyllotoxin)的活性开发的。
鬼臼毒素或表鬼臼毒及其衍生物，其中包含下列结构；
其中R1、R2、R3分别为：R1： CH3 OHR2： H CH3R3：CH3
其中表鬼臼毒类药物依托泊苷(etoposide，-16)(4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-乙叉吡喃葡萄糖甙)和替尼泊苷(teniposide，VM-26)(4-O-去甲基-1-O(4.6-0.2-噻吩甲叉-β-D-吡喃葡萄糖甙)已经用于临床了。4-脱氧-4-表鬼臼毒素衍生物、鬼臼亚乙苷、4-β-碳取代-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物和4′-脱甲基-4′-O-取代的-1-脱氧鬼臼毒的药效正在研究中，在公开的专利文献中，可以查到有关它们在合成方面的专利。而乳剂方面的文献和专利却未见报道。
目前市售的鬼臼毒类药物有依托泊苷和替尼泊苷的的注射剂和冻干粉针，由于其临床使用时强烈的刺激性，一直没有得到很好的应用。制成本发明的乳剂，由于乳剂为稳定的O/W体系，与皮肤细胞特有的亲和性，基本解决了鬼臼毒类药物的刺激性，基于该类制剂特有的靶向作用，有望在临床上得到很好的应用。
发明内容
本发明的鬼臼毒素及其衍生物乳剂，包含纳米微乳剂型和亚纳米乳剂型。本发明乳剂由药物鬼臼毒素及其衍生物、油性载体、水和表面活性剂组成，其中油性载体是指甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或几种；表面活性剂是指磷脂、吐温、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物中的一种或几种；其中甘油三酯，包含大豆油、茶油、玉米油、红花油、月见草油、橄榄油、C5-C14的甘油三酯中的一种或几种；磷脂，包含动物磷脂如蛋黄卵磷脂、植物磷脂比如大豆磷脂、合成磷脂如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)以及改性磷脂如羟化磷脂中的一种或几种；脂肪酸/醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯，其中脂肪酸的碳链为C5-C24，比如油酸、亚油酸、硬脂酸单甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种；聚乙二醇及其衍生物系列，如聚乙二醇200、400、600、1000、1500、2000、4000、6000、solutolHS15以及聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种；甾醇及其衍生物，其中包含胆固醇、胆固醇油酸酯、胆固醇硬脂酸酯、胆固醇壬酸酯、胆固醇苯甲酸酯中的一种或几种。
本发明的鬼臼毒素及其衍生物是通过溶解在鬼臼毒素及其衍生物共溶剂中而被惨入油中的，鬼臼毒素及其衍生物和油性载体在水中形成稳定的分散相；其中分散相的平均粒径≤1um；在药剂学上称为钠米乳和亚钠米乳。其中共溶剂选自苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种。
本发明的鬼臼毒素及其衍生物亚纳米乳制剂，其制备方法如下：
a)将鬼臼毒素及其衍生物溶于苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种共溶剂中，加入油相载体，于50～90℃高速搅拌制成油相，除去挥发性溶剂，其余组分溶于适量水中，于50～90℃高速搅拌制成水相，油水两相混合于50～90℃高速搅拌制成初乳剂，调节PH值4.0～6.0。
b)取上述(a)中初乳剂，注射用水定容至处方量，转移至高压乳匀机中，反复乳化。至乳滴平均粒径≤1微米。
C)取上述(b)的乳剂过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。
本发明的鬼臼毒素及其衍生物注射用纳米乳制剂，其制备方法如下：
a)将鬼臼毒素及其衍生物用适量苯甲酸卞酯或DMSO溶解，加入适量吐温80、丙二醇、solutolHS15、聚氧乙烯蓖麻油、甘油三酯的一种或几种的组合物中，于20～60℃充分搅拌，再加入处方量的水，充分搅拌，调节PH值4.0～6.0。
b)取上述(a)的微乳制剂用活性炭处理除去热原，再除菌过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。
口服乳剂中还可以含芳香剂和防腐剂，其中芳香剂包括橘子香精、香蕉香精、草莓香精、奶油香精中的一种或几种，防腐剂包括尼泊金酯类、苯甲酸类中的一种或几种。
具体实施例
实施例一(亚纳米乳剂型)
组方1：鬼臼毒素及其衍生物0.01％～1.0％、甾醇及其衍生物0.01％～2.0％、生育酚0.01％～1.0％、磷脂1.0％～6.0％、油酸乙酯2％-6％、植物油5％～20％、甘油1.0％～6.0％、油酸1.0％～6.0％，注射用水添至100ml。
称取鬼臼毒素及其衍生物100-500mg溶于0-5ml苯甲酸卞酯和0-2mlDMSO中，加入生育酚0.01-0.1g、胆固醇0.1-1.0g，充分溶解，加入2-6g油酸乙酯、15g精制植物油或中链油或两者的混合物和0.1-0.3g油酸，于50℃～90℃高速搅拌使混合均匀，制成油相；称取蛋黄卵磷脂2.0g、甘油3g，加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米，除菌过滤，充氮气灌装，灭菌既得。
组方2：鬼臼毒素及其衍生物0.01％～1.0％、甾醇及其衍生物0.01％～2.0％、抗坏血酸棕榈酸酯0.01％～1.0％、磷脂1.0％～6.0％、植物油5％～20％、甘油1.0％～6.0％、油酸0.1％～5.0％，泊洛沙姆0.05％～1.0％、注射用水添至100ml。
称取鬼臼毒素及其衍生物100-500mg溶于0-5ml苯甲酸卞酯和0-2mlDMSO中，加入抗坏血酸棕榈酸酯0.01-0.1g、胆固醇油酸酯0.01-0.1g，泊洛沙姆1880.5g-1.0g充分溶解，加入20g精制植物油或中链油或两者的混合物和0.1-0.3g油酸，于50℃～90℃高速搅拌使混合均匀，制成油相；称取蛋黄卵磷脂1.8g、甘油3g，加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米，除菌过滤，充氮气灌装，灭菌既得。
组方3：鬼臼毒素及其衍生物0.01％～1.0％、磷脂0.5％～4.0％、胆固醇油酸酯0.01％～1.0％、solutolHS15 0.1％～3.0％、甘油1.0％～6.0％、油酸乙酯1-6g、甘油三酯5％～20％、油酸0.2％～3.0％、生育酚0.01％～1.0％、注射用水添至100ml。
称取鬼臼毒素及其衍生物100-500mg溶于0-2mlDMSO、0-5ml苯甲酸卞酯和生育酚0.1-0.5g、0.1-1.0g胆固醇油酸酯中，充分溶解，加入1-6g油酸乙酯、15-20g精制植物油或中链油或两者的混合物和油酸1.0g，于50℃～90℃高速搅拌使混合均匀制成油相；称取大豆磷脂1.5g、solutolHS15 1.0g、甘油3g，加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。
组方4：组方1：鬼臼毒素及其衍生物0.01％～1.0％、奶油香精0.01％～1.0％、甾醇及其衍生物0.01％～1.0％、生育酚0.01％～1.0％、磷脂1.0％～6.0％、油酸乙酯2％-6％、植物油5％～20％、甘油1.0％～6.0％、油酸1.0％～6.0％，注射用水添至100ml。
称取鬼臼毒素及其衍生物100-500mg溶于0-5ml苯甲酸卞酯和0-2mlDMSO中，加入生育酚0.01-1.0g、胆固醇0.1-1.0g、奶油香精0.01-0.2g，充分溶解，加入2-6g油酸乙酯、15g精制植物油或中链油或两者的混合物和0.1-3g油酸，于50℃～90℃高速搅拌使混合均匀，制成油相；称取蛋黄卵磷脂2.0g、甘油3g，加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米，除菌过滤，充氮气灌装，灭菌既得。
实施例二(纳米微乳剂型)
组方1：鬼臼毒素及其衍生物0.01％～2.0％、甘油三酯0.01％～2.0％、solutolHS15 0.2％～5.0％、吐温80 0.01％～2.0％、DMSO 0.01％～8％、注射用水添至100ml。
称取鬼臼毒素及其衍生物100-500mg溶于0-2mlDMSO和0-5ml苯甲酸卞酯中，加入吐温800.1g、solutolHS15 1.0g充分溶解，加注射用水定容至100ml，于20℃-80℃搅拌制成微乳。调节PH值为5.0～7.0，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。
组方2：鬼臼毒素及其衍生物0.01％～2.0％、磷脂0.2％～5.0％、丙二醇0.01％～2％、油酸乙酯0.01％～8％、注射用水添至100ml。
称取鬼臼毒素及其衍生物100-500mg溶于0-2mlDMSO和0-5ml苯甲酸卞酯中，加入油酸乙酯0.5g、丙二醇0.1g、蛋黄磷脂0.2g-1.0g及适量水中，于20℃-80℃搅拌使混合均匀，加入适量注射用水容至100ml，调节PH值为5.0～7.0，于20℃-80℃搅拌制成微乳。转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。
组方3：鬼臼毒素及其衍生物0.01％～2.0％、泊洛沙姆188 0.2％～2.0％、聚氧乙烯蓖麻油0.01％～5％、聚乙二醇400/600 0.1％～5.0％、注射用水添至100ml。
称取鬼臼毒素及其衍生物100-500mg溶于0-2mlDMSO和0-5ml苯甲酸卞酯中，加入泊洛沙姆188 1.0g、聚氧乙烯蓖麻油0.5g及适量水中，于20℃-80℃搅拌使混合均匀；聚乙二醇400/600 1g溶于适量水中，两者混合定容至100ml，调节PH值为5.0～7.0，于20℃-80℃搅拌制成微乳。转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米。除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。
组方4：鬼臼毒素及其衍生物0.01％～2.0％、泊洛沙姆1880.2％～2.0％、吐温80 0.01％～2.0％、中链甘油三酯0.01％～5％、羟丙基β～环糊精0.1％～5.0％、注射用水添至100ml
称取鬼臼毒素及其衍生物100-500mg溶于0-2mlDMSO和0-5ml苯甲酸卞酯，加入吐温800.2g、泊洛沙姆1881.2g及适量水中，于20℃-80℃搅拌使混合均匀；羟丙基β～环糊精2g溶于适量水中，两者混合定容至100ml，调节PH值为5.0～7.0，于20℃-80℃高速搅拌制成微乳。除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。
实施例三(血管刺激性试验)
试验药物：依托泊苷和替尼泊苷乳剂，北京金方华医药科技有限公司提供。依托泊苷和替尼泊苷注射液组，自制，试验时用0.9％氯化钠注射液配制成5％溶液。
试验动物：健康家兔，体重2.3～2.5kg。
试验方法：取健康家兔14只，雌雄各半。按体重及性别分为0.9％氯化钠注射液对照组和依托泊苷和替尼泊苷乳剂组以及依托泊苷、替尼泊苷注射液对照药组，每组2只。依托泊苷、替尼泊苷乳剂组和依托泊苷、替尼泊苷注射液组于家兔左耳耳缘按临床给药浓度静脉滴注10ml/kg，滴注速度1ml/分，每日1次，连续7日。对照组同法静脉滴注0.9％氯化钠注射液。除每次给药时及给药后观察给药局部表现外，于末次静脉滴注后剪下药侧耳廓，常规固定后，在距静脉滴注入针近心端1cm处，每隔1cm切取0.5cm宽标本，共取3块标本。切片染色，进行镜下病理观察，结果见下表：
血管刺激性试验
。
| 项目 | 兔耳廓血管扩张 | 红肿 | 有无炎细胞浸润 |
| 0.9％氯化钠注射液对照组 | - | - | - |
| 依托泊苷注射液 | ++ | ++ | + |
| 替尼泊苷注射液 | ++ | + | + |
| 依托泊苷亚纳米乳剂(组方1) | - | - | - |
| 替尼泊苷亚纳米乳剂(组方1) | - | - | - |
| 依托泊苷亚纳米乳剂(组方2) | - | - | - |
| 替尼泊苷亚纳米乳剂(组方2) | - | - | - |
备注：“++”严重、“+”少许、“-”无
Claims (10)
1、一种含鬼臼毒素及其衍生物的稳定的水包油乳剂的组合物，其包含：
鬼臼毒素及其衍生物、油性载体、水和表面活性剂；
其中鬼臼毒素及其衍生物包含下面的结构：
2、根据权利要求1中的鬼臼毒素及其衍生物主体结构，其中的R1是指亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷或噻吩亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷；R2是指-H、-CH3或-C6H5。
3、根据权利要求2中的鬼臼毒素及其衍生物，是指依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、4-脱氧-4-表鬼臼毒素衍生物、鬼臼亚乙苷、4-β-碳取代-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物、4′-脱甲基-4′-O-取代的-1-脱氧鬼臼毒中的一种。
4、根据权利要求1中的组合物，其中油性载体是指甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或几种；所述油性载体的用量以重量计为0.1％-30％。
5、根据权利要求1中的组合物，其中表面活性剂是指磷脂、吐温、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物中的一种或几种；所述表面活性剂的用量以重量计为0.1％-10％。
6、根据权利要求1中的组合物，所述鬼臼毒素及其衍生物的用量以重量计为0.1％-1.0％。
7、根据权利要求1中的表面活性剂，其特征在于进一步包含抗氧化剂α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种。
8、根据权利要求1中的表面活性剂，其特征在于进一步包含甘油、丙二醇、乙醇、羟丙基β～环糊精中的一种或几种。
9、根据权利要求1中的乳剂，是指钠米乳和亚钠米乳剂，其中鬼臼毒素及其衍生物是通过溶解在鬼臼毒素及其衍生物共溶剂中而被惨入油中的，鬼臼毒素及其衍生物和油性载体在水中形成稳定的分散相；其中分散相的平均粒径≤1um。
10、根据权利要求9中的鬼臼毒素及其衍生物的共溶剂，其特征在于选自苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种。
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| CN 200510069551 CN1686110A (zh) | 2005-05-16 | 2005-05-16 | 鬼臼毒素及其衍生物乳剂组合物 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101912362A (zh) * | 2010-09-01 | 2010-12-15 | 北京大学 | 一种替尼泊苷静脉注射用脂肪乳预乳化浓缩液及其制备方法 |
| CN102462691A (zh) * | 2010-11-11 | 2012-05-23 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种治疗肿瘤的药物组合物及其制备方法 |
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2005
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| CN102462691B (zh) * | 2010-11-11 | 2014-04-02 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种治疗肿瘤的药物组合物及其制备方法 |
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